IMPORTÂNCIA DA MICROBIOTA INTESTINAL NA SAÚDE E PREVENÇÃO DAS DOENÇAS

Ciências da Saúde, Volume 28 – Edição 135/JUN 2024 / 17/06/2024

REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.11525894

Amanda Medeiros Mendes Flávia Medeiros da Silva

RESUMO

A microbiota intestinal é composta por trilhões de microorganismos, tanto bons quanto ruins. Esse equílibrio, que chamamos de biose, é importante para mantermos a saúde e consequentemente a prevenção da doença. Por isso, é importante avanços no desenvolvimento de terapias e aplicações clínicas para que possamos corrigir a disbiose ou seja, o desequílibrio entre as bactérias boas e as ruins. 

A pesquisa foi feita em formato de revisão bibliográfica, sendo selecionados artigos relacionados à microbiota, disbiose intestinal e doenças que são afetadas por uma microbiota desregulada. 

A conclusão que observamos é que a microbiota nos afeta diretamente quando o assunto é doença. Existe um eixo cérebro-intestino onde o trato gastrointestinal, com disbiose afeta, podendo levar a doenças imuno-degenerativas do cérebro, assim como outras doenças como diabetes e até mesmo afeta o tratamento para os mais diferentes tipos de câncer. 

Palavras chave: microbiota, disbiose, tratogastrointestinal

ABSTRACT

The intestinal microbiota is made up of trillions of microorganisms, both good and bad. This balance, which we call biosis, is important for maintaining health and consequently preventing disease. Therefore, it is important to advance in the development of therapies and clinical applications so that we can correct dysbiosis, that is, the imbalance between good and bad bacteria.

The research was carried out in a bibliographic review format, selecting articles related to the microbiota, intestinal dysbiosis and diseases that are affected by a deregulated microbiota.

The conclusion we observed is that the microbiota directly affects us when it comes to disease. There is a brain-gut axis where the gastrointestinal tract, with dysbiosis, affects it, which can lead to immuno-degenerative diseases of the brain, as well as other diseases such as diabetes and even affects the treatment for the most different types of cancer.

Keywords: microbiome, dysbiosis, gastrointestinal tract

INTRODUÇÃO

Seres humanos são nascidos em um ambiente praticamente estéril. No entanto, rapidamente existe uma colonização bacteriana que vem, além da própria mãe, do ambiente em que nos encontramos, e se alojam em vários locais do corpo.(1)

A importância do microbioma intestinal foi descrito, após experimentos serem realizados em animais axênicos ou seja, livres de microorganismos e contaminação externa. Essa contaminação demonstrou ser importante para a maturação do sistema gastrointestinal, no metabolismo do hospedeiro, absorção de nutrientes e melhora nos sistemas de defesa(1).   

O microbioma do trato gastrointestinal é composto por trilhões de microorganismos que modulam a doença e a saúde. Isso nos mostra a importância da interação entre o hospedeiro desses microorganismos e os importantes avanços no desenvolvimento de aplicações clínicas.(2)

A composição da microbiota gastrointestinal pode ser afetada por uma série de parâmetros ambientais, tais como pH, níveis de oxigênio, disponibilidade de nutrientes, atividade de água e temperatura, permitindo que várias populações prosperem e exerçam diferentes atividades enquanto interagem com seu ambiente, incluindo o do hospedeiro humano.(3)

A diversidade dos membros da microbiota intestinal humana exercem papéis críticos na manutenção da saúde humana, auxiliando na degradação de substâncias alimentares, de modo a liberar nutrientes que de outra forma seriam inacessíveis ao hospedeiro, promovendo a diferenciação das células hospedeiras, protegendo o hospedeiro da colonização de patógenos e estimulando/modulando o sistema imunológico.(4) Vários estudos epidemiológicos estabeleceram uma correlação clara entre fatores que alteram a microbiota intestinal durante a infância, por um lado, e distúrbios imunológicos e metabólicos mais tarde na vida, por outro.(5) (6)

Isto abre um novo campo de investigação e pode mudar a nossa compreensão sobre o papel que as bactérias desempenham no início da vida. a seleção de diferentes cepas com propriedades probióticas e o tratamento de doenças relacionadas com infecções bacterianas. As diferenças nas populações bacterianas isoladas podem fornecer respostas para a prevenção de certas doenças (3).

Assim, há cada vez mais dados experimentais que apoiam os benefícios de saúde a longo prazo provocados pela microbiota intestinal infantil e que também implicam a microbiota intestinal humana inicial na modulação de factores de risco relacionados com condições específicas de saúde adulta(7). Esta constatação, por sua vez, alimentou o desenvolvimento de estratégias para influenciar o desenvolvimento, a composição e as atividades da microbiota infantil através do uso de produtos nutracêuticos (por exemplo, probióticos e/ou prebióticos)(8).

Entender o funcionamento desse microbioma, nos leva a prevenção e também ao desenvolvimento de diferentes tipos de tratamentos, e também como o estilo de vida pode influenciar até mesmo padrões de doenças (8). 

OBJETIVOS GERAIS

Verificar na literatura o conhecimento produzido acerca da microbiota intestinal e sua relação com as doenças de diferentes tipos como doenças auto imune, doenças cerebrais, câncer e a repercussão disso nos tratamento, além da importância dos pre e probióticos dentre outros assuntos que englobam a microbiota intestinal.

MATERIAIS E MÉTODOS

Trata-se de uma revisão integrativa de artigos publicados sobre Microbiota Intestinal, com o objetivo de analisar sua composição, mudanças no decorrer da história, as possíveis doenças desencadeadas devido a disbiose e possíveis tratamentos.

Para a revisão bibliográfica utilizou-se as seguintes bases dados: Google Acadêmico, Lilacs (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde) e PubMed. Os descritores utilizados foram: microbiota, disbiose, obesidade, prebioticos e probioticos. Os artigos e guidelines foram selecionados por meio da leitura dos resumos e, após isso, foram escolhidos os que se enquadraram nos seguintes critérios de inclusão: publicados nos últimos seis anos, em língua portuguesa, inglesa ou espanhola, que se reportassem sobre composição da MI, como são abordadas as doenças decorrentes a disbiose e os avanços que a ciência nos traz em relação a tratamento.

Foram incluídos artigos, sem critérios de exclusão, apenas para relacionarmos a questão da importância microbiota intestinal na saúde dos mais diferentes assuntos relacionados à saúde e a importância da microbiota intestinal no tratamento e na prevenção dessas doenças também. 

DISBIOSE

O microbioma intestinal humano emergiu como um importante fator na patogênese da doença gastrointestinal funcional. Seu papel na modulação de importantes processos fisiológicos, como motilidade e secreção do trato gastrointestinal, manutenção da integridade da barreira epitelial e seu papel na comunicação entre o intestino e o sistema nervoso central podem estar subjacentes à sua contribuição para os sintomas associados à doenças funcionais do trato gastro intestinal, como a síndrome do intestino irritável (SII) (9).

O acúmulo de maus-tratos com a função intestinal afeta o equilíbrio da microbiota intestinal, fazendo com que as bactérias nocivas aumentem, configurando uma situação de risco(11). Algumas destas bactérias podem colonizar o intestino delgado, com consequências bem sérias como nutrientes digeridos de forma errada e a combinação de toxinas com proteínas, formando peptídeos perigosos(12) . Este processo é chamado disbiose, um distúrbio cada vez mais considerado no diagnóstico de várias doenças e caracterizado por uma disfunção colônica devido à alteração da microbiota intestinal, na qual ocorre predomínio das bactérias patogênicas sobre as bactérias benéficas. Este termo foi popularizado no final do século XIX, na Europa(13).

Existem alguns fatores que podem ser atribuídos às causas desta alteração da microbiota intestinal, entre eles estão: o uso descontrolado de antibióticos, que podem matar as bactérias úteis e também as bactérias nocivas. O uso de antiinflamatórios hormonais e não-hormonais; o uso de laxantes; o consumo excessivo de alimentos processados e de poucos alimentos crus; exposição excessiva à toxinas ambientais; as doenças como câncer e síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS); as denças hepáticas e pancreáticas; o estresse e a diverticulose(14). 

Cabe dizer que existem outros fatores que causam o estado de disbiose, como a idade, o tempo de trânsito e pH intestinal, a disponibilidade de material fermentável e o estado imunológico do hospedeiro(15). A má digestão é um dos fatores que levam muito ao desequilíbrio da microbiota intestinal. O estômago com pH em estado ácido o suficiente irá destruir as bactérias patogênicas ingeridas com os alimentos, e assim as bactérias úteis ganham uma boa vantagem sobre as bactérias nocivas. A baixa acidez do estômago é comum acontecer com as pessoas mais idosas, e ainda com os diabéticos, que costumam ter deficiência de produção de ácido clorídrico(13).

A integridade intestinal está ligada a um equilíbrio das bactérias intestinais e à nutrição saudável de enterócitos e colonócitos, que são células da mucosa intestinal, que tem como principais funções, sua atividade de barreira, que impede as moléculas ou microrganismos antigênicos ou patógenos de entrar na circulação sistêmica. A mucosa gastrintestinal é composta de células epiteliais bem adaptadas, finas e semipermeáveis, com junções firmes entre as células. Quando se rompe a mucosa, ocorre permeabilidade intestinal e com isso as bactérias do intestino, alimento não digerido ou toxinas podem se translocar através desta barreira rompida(16). A translocação bacteriana é o termo usado para a passagem potencial de bactérias do lúmen intestinal ou de endotoxinas através da mucosa epitelial do trato gastrintestinal para a circulação sanguínea ou linfática e com isso se inicia uma resposta inflamatória sistêmica. Não se tem com clareza a exata etiologia da alteração da permeabilidade intestinal, porém, a ingestão dietética e o desequilíbrio bacteriano no intestino podem ser uma boa indicação para isso. 

A disbiose torna-se ainda mais perigosa quando se combina com ou causa outros distúrbios, como o aumento da permeabilidade intestinal. Quando a microbiotafica  anormal, ocorre uma quebra inadequada de peptídeos e indeqauada reabsorção de toxinas do lúmen intestinal. Estas toxinas caem na circulação sanguínea do intestino e podem produzir efeitos farmacológicos, conhecido como efeito exorfina, podendo causar quadros de letargia que são amplamente observados nos casos de múltipla sensibilidade a alimentos podendo produzir uma grande quantidade de doenças, que vão de depressão a doenças vasculares e cardíacas,  até artrite reumatóide. A constipação intestinal leva à presença no cólon de fezes putrefativas, gerando placas duras e aderentes na mucosa intestinal, que liberam toxinas para todo o organismo(13). Estas toxinas podem ser absorvidas pela pele, resultando em um quadro de hipersnsibilidade e acne, ou até mesmo para as articulações, gerando quadros de inflamação e até mesmo lesões articulares como a artrite reumatóide. Outras alterações que afetam a válvula ileocecal, que separa o intestino delgado do grosso, também podem fazer com que isso aconteça (14).

Pesquisadores descobriram que alguns agentes potencialmente carcinogênicos como corantes de alimentos, aflatoxinas, pesticidas, nitritos e agentes que causam câncer eram potencialmente ativados por sistemas de enzimas das bactérias intestinais. Estas bioativações, podem levar ao câncer, e são promovidas numa velocidade maior nos sistemas gastrointestinais com populações microbianas desequilibradas(12) o que nos mostra que são poucas as doenças que não estão de alguma forma relacionadas a este desequilibrio, o que a importância do intestino na prevenção de doenças no geral(14). O crescimento exagerado de bactérias patogênicas desequilibra a função gastrintestinal, e por consequência  acaba desequilibrando a produção das secreções pelos órgãos que a compõem resultando em insuficiência pancreática, diminuição da função biliar, deficiência de ácido clorídrico e, por fim, dano ao funcionamento intestinal e até diminuição na produção de serotonina gerando estresse facilitando a instalação de bactérias oportunistas que mandam para o cérebro toxinas que inibem sua síntese(13). A microbiota intestinal também é capaz de sintetizar vitaminas, principalmente as do complexo B(14). O desequilíbrio entre as bactérias úteis e as bactérias nocivas também é capaz de provocar a perda de peso, porém essa perda de peso não é saúdavel já que os alimentos tendem a não ser aborvidos de forma correta. A predominância de bactérias nocivas pode afetar a produção de enzimas importantes para a absorção de nutrientes, causando um déficit nutricional que, entre outros prejuízos, concorrerá para a perda de peso(13).

CONEXÃO CÉREBRO-INTESTINO

Um conjunto crescente de evidências indica que a microbiota intestinal desempenha um papel crucial na modulação da função cerebral e do comportamento humano. Na verdade, sendo a microbiota intestinal composta de trilhões de microorganismos, é considerada a mais diversa e abundante do corpo humano, o número de microorganismos no microbioma intestinal é várias vezes maior do que a abundância de células humanas; além disso, o número associado de genes é 100 vezes maior que o do genoma humano(17) (18).

Um estudo recente mostrou que a microbiota intestinal modula a função cerebral e o comportamento humano principalmente através de uma via de comunicação bidirecional conhecida como o eixo cérebro-intestino. Essas descobertas ajudam a compreender as doenças mentais, especialmente a depressão(19).

Evidências emergentes indicam que a perturbação da flora intestinal desempenha um papel importante na patogênese da depressão. Como uma das causas de tais distúrbios, o papel dos antibióticos no risco de depressão está gradualmente sendo revelado. Com base em descobertas recentes, também sugerem que vários mecanismos interativos cérebro-intestino (particularmente aqueles que envolvem células nervosas e gliais, neurotransmissores, fatores neurotróficos cerebrais, fatores inflamatórios, ácidos graxos de cadeia curta, metabólitos circulantes, barreira hematoencefálica e estresse oxidativo) pode ajudar a compreender os efeitos dos antibióticos na flora intestinal e sua relação com a depressão(20).

Na verdade, estes mecanismos reguladores bidirecionais no eixo cérebro-intestino sugerem que o cérebro e o intestino exercem efeitos significativos um sobre o outro. Por um lado, o sistema nervoso central (SNC) regula a flora intestinal direta e indiretamente (20). Por exemplo, o cérebro regula diretamente a fisiologia intestinal através do sistema nervoso autônomo e do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). Da mesma forma, o SNC regula indiretamente a composição e a função dos microorganismos intestinais, liberando moléculas sinalizadoras, como citocinas e peptídeos antimicrobianos. Por outro lado, o microbioma intestinal também exerce efeitos sobre a função do SNC, embora estes efeitos reguladores variem em estados normais e desordenados. Através das interações entre o sistema nervoso entérico e o nervo vago, os micróbios intestinais podem afetar o desenvolvimento e a regulação do SNC. Além disso, esta regulação ascendente depende frequentemente do eixo HPA, dos metabolitos microbianos, das moléculas de sinalização do hospedeiro e dos factores de imunidade(21).

Estudos recentes sobre a depressão e o eixo cérebro-intestino concentraram-se nos efeitos ascendentes que a flora intestinal exerce sobre o SNC. Sendo uma doença mental grave, a depressão também é reconhecida como uma doença associada à microbiota intestinal e ao eixo cérebro-intestino. Isto implica que as alterações na flora intestinal e no eixo cérebro-intestino constituem mecanismos importantes pelos quais a patogênese da depressão pode ser explicada e os potenciais regimes de tratamento da depressão podem ser previstos.

São várias as doenças relacionadas às funções cerebrais, que também estão relacionadas à alimentação e consequentemente à distúrbios da microbiota intestinal. 

No início da década de 1950, havia dados mostrando maior prevalência de doença celíaca entre esquizofrênicos(22). Após 20 anos, foi demonstrado, em um subgrupo de pacientes, que a retirada do glúten na dieta levou à melhora dos sintomas psiquiátricos da doença(23). Um dos primeiros estudos com o objetivo de associar a esquizofrenia a alterações da barreira intestinal foi aplicado a 32 pacientes psiquiátricos, incluindo 17 com diagnóstico de esquizofrenia e 15 classificados com doença psiquiátrica não esquizofrênica(24) . A  relação celobiose/manitol foi anormalmente elevada em 35% dos pacientes esquizofrênicos e em 33% do restante dos pacientes psiquiátricos. É importante ressaltar que nenhum grupo controle foi incluído neste estudo, o que significa que os autores compararam seus dados obtidos em pacientes com valores de controle relatados por outros.

A morfologia da mucosa do intestino delgado foi normal em todos os pacientes testados, sem sinais de doença celíaca(24). Alguns anos depois, um grupo de pesquisa diferente avaliou a permeabilidade gastrointestinal em 43 controles saudáveis e 24 pacientes com esquizofrenia (12 em remissão e 12 em recidiva) usando o teste 51 CrEDTA. Nenhuma diferença foi encontrada na excreção urinária de 51Cr-EDTA em pacientes versus controles, nem entre pacientes esquizofrênicos em remissão e aqueles em recaída.(25)

De acordo com resultados anteriores, foi proposto que o histórico de doença celíaca é um fator de risco para a esquizofrenia(26). Recentemente, estudos com mais pacientes, testaram pacientes com esquizofrenia para vários marcadores de inflamação da mucosa intestinal. Níveis significativos de anticorpos antigliadina e antitransglutaminase (tTGA), considerados marcadores de doença celíaca e sensibilidade ao glúten, foram detectados em pacientes com esquizofrenia: um estudo relatou que 23,1% dos pacientes apresentavam níveis médios a altos de anti- anticorpos contra gliadina versus 3,1% dos controles e 5,6% dos pacientes apresentaram níveis médios a altos de tTGA versus 0,8% dos controles (27).

Disfunções gastrointestinais, incluindo dor abdominal, diarreia, prisão de ventre e distensão abdominal, são frequentemente relatadas em pacientes com transtorno do espectro do autismo (TEA) (28) (38).  Além disso, os sintomas gastrointestinais parecem estar correlacionados com a gravidade do autismo,(29) embora parte da comunidade médica especializada considere que o a prevalência dessas condições ainda não é completamente compreendida(30). Foi proposto que os sintomas gastrointestinais em crianças com TEA podem ser originados por nutrição inadequada devido a padrões alimentares restritivos e repetitivos, que estão comumente presentes nesses pacientes(31) (38), Por outro lado, a hipótese do intestino permeável sugere que compostos alimentares capazes de atravessar uma mucosa intestinal hiperpermeável poderiam induzir a sintomatologia comportamental do autismo, embora a evidência de permeabilidade intestinal anormal em indivíduos com TEA ainda seja limitado, e muitos relatórios mostram advertências metodológicas, incluindo controles inadequados e pequenas populações de indivíduos.

Um estudo interessante forneceu dados de permeabilidade intestinal de 90 pacientes com TEA, bem como de 146 parentes. Além disso, também foram incluídos controles saudáveis de crianças e adultos (64 e 146 respectivamente). Dos pacientes com TEA, 36,7% apresentaram permeabilidade intestinal anormal (relação lactulose/manitol), em comparação com 21,2% de seus parentes de primeiro grau, 4,8% dos controles adultos e nenhum dos controles infantis saudáveis.(31) Em outro estudo, meninas e mulheres com síndrome de Rett (um distúrbio do neurodesenvolvimento que também se enquadra na classificação de TEA) apresentaram níveis mais elevados de anticorpos IgA no soro contra proteínas de glúten, gliadina e caseína em comparação com controles.(32) No entanto, um estudo realizado em crianças com diagnóstico de desenvolvimento generalizado – transtorno mental (que agora é considerado equivalente ao TEA), não encontrou proporções elevadas de lactulose/manitol indicando que a permeabilidade intestinal não estava alterada.

As evidências de alterações na permeabilidade intestinal em modelos animais de TEA ainda são muito limitadas. Um resultado recente (33) mostra que o modelo de camundongo de ativação imunológica materna (MIA) apresenta características comportamentais do TEA, como diminuição da sociabilidade e preferência social, deficiência de controle sensório-motor e aumento da ansiedade e comportamentos estereotipados(33). A prole com MIA também apresenta defeitos na barreira gastrointestinal e expressão anormal de proteínas de junção estreita no cólon. Além disso, a microbiota intestinal da prole MIA foi alterada (disbiose), sendo impulsionada principalmente por alterações em Clostridium e Bacteroides. Curiosamente, o tratamento com Bacteroides fragilis, a fim de reverter parcialmente a disbiose, não só melhorou a integridade da barreira intestinal na prole com MIA, mas também melhorou muitas das alterações comportamentais. No entanto, os défices na sociabilidade e na preferência social persistiram após este tratamento(33) Os níveis circulantes do metabolito microbianamente modulado 4-etilfenilsulfato (4EPS) foram elevados na descendência MIA e restaurados pelo tratamento com B. fragilis. Além disso, a administração de 4EPS por si só aumentou o comportamento semelhante à ansiedade em microfones ingênuos.

Acredita-se que algumas condições neurodegenerativas possam surgir como consequência tanto da suscetibilidade genética quanto de fatores ambientais tóxicos. De acordo com esta visão, o trato gastro intestinal seria uma importante fonte de toxinas que podem atingir o SNC através de vias anatômicas ou humorais. Por exemplo, foi levantada a hipótese de que a b-amilóide, que pode estar presente no suco pancreático, pode possivelmente atingir o cérebro devido ao aumento da permeabilidade intestinal, afectando assim a função neuronal.(34)(40) No entanto, são necessários mais estudos para demonstrar a causalidade entre a passagem alterada de conteúdo luminal e declínio da função do SNC.

Um estudo avaliou a permeabilidade intestinal em nove indivíduos recentemente diagnosticados com doença de Parkinson (DP) e 10 controles saudáveis da mesma idade. (35) A sucralose urinária (um marcador de permeabilidade intestinal total) foi significativamente maior em pacientes com DP do que nos controles. Houve também significativamente mais coloração de Escherichia coli nas zonas epitelial e da lâmina própria de amostras da mucosa sigmóide de pacientes com DP. Os níveis plasmáticos da proteína de ligação ao LPS foram significativamente mais baixos nos pacientes com DP, o que poderia representar um risco maior de exposição da mucosa intestinal a produtos bacterianos luminais. Os autores também propuseram que os tecidos neuronais de indivíduos suscetíveis à DP podem ser mais sensíveis aos efeitos das endotoxinas.(35)

Outra pesquisa aponta para o envolvimento de transportadores metálicos em doenças neurodegenerativas. O intestino expressa o transportador de metal divalente 1 (DMT1), que medeia o transporte de metais essenciais, mas também de metais tóxicos, incluindo cádmio e chumbo. Uma dieta pobre em metais essenciais induz a superexpressão duodenal de DMT1(36), o que pode possivelmente aumentar o transporte de cádmio ou chumbo. No SNC, as concentrações de ferro, cobre e zinco são estritamente reguladas para prevenir danos oxidativos. De acordo com esta teoria, o dano oxidativo encontrado nos cérebros de pacientes com doença de Alzheimer e DP poderia ser gerado pelo transporte intestinal inadequado de metais essenciais ou tóxicos.(37) Os autores destacam a importância de identificar transportadores que medeiam a absorção de metais tóxicos como fatores de risco preditivos para neurotoxicidade.

MICROBIOTA E SISTEMA IMUNE

Uma grande proporção do microbioma humano é encontrada no trato gastrointestinal, que é também onde está localizada grande parte do sistema imunológico do corpo humano. Portanto, não é difícil de entender que pareça haver fortes associações com uma disbiose intestinal ou seja, um desequilibro dessa microbiota e vários estados de doença que envolvem distúrbios do sistema imunológico, incluindo, esclerose múltipla (EM), espondiloartropatias, como perda de anquilosidade. espondilite (EA) e artrite reumatóide (AR) (41) (42)

O epitélio intestinal é um tecido mucoso, do qual as células epiteliais intestinais (IECs) e os linfócitos intraepiteliais são os principais componentes. Células de Paneth e células caliciformes estão incorporadas entre IECs, que secretam peptídeos antimicrobianos (AMPs) e muco, para formar a primeira linha de defesa contra patógenos invasores. A lâmina própria está localizada abaixo da camada mucosa, composta por placas de Peyer e células do sistema imunológico(41). Os receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) fazem parte da imunidade inata e são expressos principalmente em células do sistema imunológico(41). São consideradas a ponte entre a imunidade inata e a imunidade adaptativa. Os PRRs reconhecem padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e padrões moleculares relacionados a danos (DAMPs) que afetam a colonização da microbiota intestinal. Entre os PRRs mais típicos associados à homeostase microbiana estão os receptores Toll-like (TLRs) e os receptores NOD-like (NLRs) (42).

O desenvolvimento da microbiota inicial no corpo humano influencia o desenvolvimento do sistema imunológico e, na ausência de colonização normal do trato gastrointestinal em bebês, como ocorre no parto cesáreo em vez do parto vaginal, por exemplo, há uma predileção por doenças imunomediadas mais tarde na vida, de acordo com estudos.(43)

Numerosos estudos nos últimos 5 anos ilustraram padrões crescentes na microbiota intestinal associados a doenças extraintestinais imunomediadas, como Artrite Reumatóide(AR), Esclerose Anaquilosante e Esclerose Múltipla. Por exemplo, em pacientes com AR sem tratamento prévio, uma condição que pode estar associada à esclerite inflamatória, os investigadores demonstraram que existe grande quantidade de Prevotella copri estando esta, significativamente aumentada no trato intestinal (geralmente baixa em indivíduos saudáveis) (41) e que bactérias benéficas, como espécies de Bacteroides, são inversamente reduzidas (41)

O papel da disbiose intestinal no desenvolvimento do Diabetes Melittus tipo 2 (DM2) tem sido amplamente discutido e aceito na literatura (44) (45). Muitas observações sobre a composição da microbiota intestinal em pacientes com DM2 provaram uma associação entre espécies bacterianas específicas e DM2: os gêneros de Bifidobacterium, Bacteroides, Faecalibacterium, Akkermansia e Roseburia estão negativamente associados ao DM2, enquanto há uma associação positiva com o DM2. gêneros de Ruminococcus, Fusobacterium e Blautia (44).

Alguns destas espécies têm sido associados a alterações funcionais na barreira mucosa: Bifidobacterium spp. tem função protetora entre as junções estreitas do epitélio intestinal e possui propriedades antiinflamatórias; Bacteroides spp. tem sido associado negativamente aos níveis de glicose em jejum e pode afetar a permeabilidade da mucosa por meio de modificações no muco intestinal; Fusobacterium spp. contribui para a resposta inflamatória através do aumento da adesividade às células epiteliais hospedeiras (45).

RELAÇÃO MICROBIOTA E DOENÇAS METABÓLICAS

Nos últimos anos, o papel da microbiota intestinal no metabolismo tem sido cada vez mais reconhecido(46). Embora o desenvolvimento da obesidade e de condições metabólicas fosse anteriormente considerado o resultado da interação entre a genética predisponente e os maus hábitos, agora está claro que as mudanças na microbiota também são importantes (47) (48). A obesidade e o excesso de peso têm sido associados ao desenvolvimento de diabetes: embora alguns indivíduos possam desenvolver diabetes com um peso considerado saudável, ter uma percentagem de gordura corporal mais elevada é um importante factor de risco. A principal razão é que alguns tipos de gordura corporal apresentam uma atividade semelhante à endócrina (47).

O tecido adiposo humano pode ser classificado anatomicamente e funcionalmente em tecido adiposo subcutâneo (TAS) e tecido adiposo visceral (TAV) (48). A gordura subcutânea está localizada abaixo da derme e na região femoro-glútea; O TAV envolve os órgãos internos e é encontrado principalmente no omento, mesentério, gônadas epiploon, retroperitônio e ao redor do pericárdio (48).

A gordura subcutânea representa o armazenamento fisiológico da ingestão calórica excessiva associada à inatividade física, enquanto o TAV também desempenha um papel fundamental na termogênese e na inflamação sistêmica (47)

Do ponto de vista histológico, o TAS é composto por adipócitos pequenos e altamente sensíveis à insulina, enquanto os encontrados no TAV são geralmente maiores e não respondem à sinalização da insulina(47). O TAV também é mais vascularizado que o TAS e contém maior conteúdo de células inflamatórias. De acordo com o modelo atual de biogênese do TAV, os lipídios começam a se acumular no tecido adiposo visceral quando o excesso calórico leva à capacidade máxima de armazenamento do TAS (47)No entanto, há algumas evidências de que este paradigma não poderia ser exato (48).

O papel da microbiota intestinal na modulação do metabolismo e da resposta imunitária está agora claramente demonstrado. Assim, é provável que desempenhe um papel fundamental no aparecimento do diabetes e das doenças metabólicas. No entanto, vale ressaltar que a microbiota intestinal pode não apenas modular o controle da glicose e a resistência à insulina, mas também influenciar diretamente essas funções. Estudos realizados em modelos murinos apoiam fortemente esta hipótese, assim como dados preliminares em humanos.

Alguns estudos, por exemplo, já destacaram que alguns medicamentos comumente usados no tratamento do diabetes têm a capacidade de alterar a microbiota intestinal, ou seja, a metformina(51). As modificações se assemelham um pouco às de indivíduos suplementados com Canna edulis (52), destacando a possibilidade de que parte da eficácia da metformina pode depender da modulação da microbiota(53). Além disso, de forma anedótica, foi relatado que pacientes diabéticos que foram submetidos a um transplante fecal de uma pessoa não diabética não apresentavam mais a doença (54), destacando ainda mais a importância da interação entre a microbiota intestinal e a patogênese do diabetes. e seu valor do ponto de vista terapêutico.

INFLUÊNCIA DA MICROBIOTA NOS TRATAMENTOS DE CÂNCER

Os tratamentos atuais tem se mostrado incapazes de curar muitos tipos de câncer, principalmente devido à capacidade do câncer de escapar da barreira imunológica ou de distúrbios antitumorais causados por função imunológica prejudicada(55). Nos últimos anos, o estudo da regulação da resposta imunitária através de checkpoints imunológicos levou a um avanço nas estratégias terapêuticas no campo da oncologia, trazendo esperança a muitos pacientes com cancro.

A imunoterapia contra o câncer reativa a função imunológica das células imunológicas bloqueando pontos de controle imunológico (por exemplo, receptor de morte programada 1/ligante de morte programada 1 (PD-1/PD-L1), antígeno de linfócito T citotóxico 4 (CTLA-4) e restaura a atividade antitumoral das células imunológicas(56)

Estudos pré-clínicos recentes e poucos estudos clínicos centrados em vários tipos de câncer apoiam fortemente o papel fundamental das bactérias intestinais na modulação da resposta do hospedeiro a medicamentos antitumorais, especialmente quimioterapia e imunoterapia (57). Estudos sugeriram que os microorganismos intestinais desempenham um papel significativo na resposta à terapia anticâncer, modulando a eficácia do medicamento, abolindo o efeito anticancerígeno e mediando a toxicidade. Embora os mecanismos não sejam bem compreendidos, alguns deles foram descritos como o mecanismo de estrutura “TIMER” para Translocação, Imunomodulação, Metabolismo, Degradação enzimática e Diversidade reduzida (57) (58). Nesta seção, resumimos o papel dos micróbios comensais na modulação da eficácia, resistência e toxicidade das terapias contra o câncer.

A microbiota intestinal parece estar implicada na eficácia da quimioterapia através de vários mecanismos, incluindo xenometabolismo, interações imunológicas e estrutura comunitária alterada(58).

O microbioma intestinal é capaz de modificar ou metabolizar diretamente alguns xenobióticos, como medicamentos anticâncer. Este xenometabolismo mediado por micróbios pode estar ligado a um aumento da toxicidade do componente quimioterápico, levando a uma diminuição na eficácia do tratamento (60)(61). O caso potencial mais grave de toxicidade associado à morte foi relatado no Japão após terapia dupla com 5fluorouracil (5-FU)-sorivudina e envolveu Bacteroides spp. Na verdade, as espécies de Bacteroides, membros dominantes da microbiota intestinal, apresentam uma elevada atividade de conversão da sorivudina num intermediário (BVU), o que inibe a degradação do 5-FU e resulta na sua acumulação no sangue e depois numa maior toxicidade (Figura 1).(62) (64). Espécies de Bacteroides e outras bactérias produtoras de β-glucuronidase, como Faecalibacterium prausnitzii e Clostridum spp., foram associadas ao acúmulo do metabólito ativo do irinotecano (SN-38) no intestino, levando à diarreia (60) (63). Camundongos livres de germes (GF) apresentam menos danos intestinais do que camundongos convencionais após administração de irinotecano, mostrando o papel da microbiota nesses efeitos colaterais. Além disso, isto poderia ser amplificado pelo impacto dos medicamentos quimioterápicos na própria composição da microbiota intestinal e oral. Estudos em ratos demonstraram que a terapia com 5-FU induziu disbiose intestinal com aumento de Staphylococcus e Clostridium.

Todos estes dados sugerem que a microbiota intestinal parece ser um biomarcador essencial a considerar para melhorar os regimes de quimioterapia. Mais estudos clínicos serão realizados para avaliar estes marcadores inovadores.

IMUNOTERAPIA

O importante papel da microbiota intestinal na eficácia da imunoterapia foi demonstrado pela primeira vez em dois estudos que destacou o envolvimento do complexo crosstalk entre bactérias e resposta imunológica do hospedeiro na atividade antitumoral (64). Estudos mostraram que a eficácia do antitumoral de transferência de células T CD8 em um modelo murino de melanoma foi fortemente aumentada após a transferência total do corpo irradiação de camundongos através da translocação de bactérias intestinais para os gânglios linfáticos mesentéricos.

Este efeito da composição microbiana intestinal na transferência de células T antitumorais foi recentemente confirmado no linfoma de células B e em modelos de camundongos com tumor de colo do útero e pulmão. O segundo estudo, liderado por Iida et al. (64), descreveram, em modelos murinos de carcinoma de cólon MC38 e câncer subcutâneo de melanoma B16, que o tratamento com antibióticos prejudicou a eficácia da imunoterapia com oligodesoxinucleotídeos (ODN) anti-IL-10 / CpG. Esta falha na resposta imunoterápica induzida por antibióticos foi devida a uma diminuição da carga da microbiota intestinal, levando ao declínio de monócitos produtores de citocinas próinflamatórias no tumor.

Mais recentemente, o impacto da microbiota intestinal na terapia com inibidores do ponto de verificação imunológico (ICI) a eficácia e a toxicidade também foram amplamente exploradas (65). Embora os mecanismos sejam não bem compreendidos, esses estudos confirmam o papel central das células linfóides e mieloides ea  modulação pela microbiota intestinal. 

Estes resultados promissores apoiam fortemente a inclusão do direcionamento microbiano em medicamentos antitumorais e as estratégias de imunoterapia para aumentar sua eficácia, conforme relatado em ensaios clínicos. No entanto, as estratégias de imunoterapia para aumentar sua eficácia, conforme relatado em ensaios clínicos.

O entendimento dos efeitos do microbioma na imunoterapia é limitada pelo fato de que a maioria dos estudos pré-clínicos foram conduzidos em camundongos portadores de tumor singênico ectópico que já passaram por um processo de edição imunológica antes transferir para seu novo hospedeiro. Esses modelos não podem processar a edição imunológica antes da transferência para seu novo hospedeiro. Esses modelos não podem explicar as interações em constante mudança entre o sistema imunológico e os tumores durante as interações de eliminação do câncer. Para uma compreensão mais profunda dos mecanismos moleculares subjacentes, serão necessários modelos animais humanizados ou modelos de tumorigênese espontânea.

RADIOTERAPIA

A radioterapia é um dos tratamentos mais comuns para pacientes com câncer. A radiação ionizante induz diretamente danos ao DNA por uma transferência indireta de energia através da produção de espécie reativa de oxigênio ROS ou espécies reativas de nitrogênio (RNS) (67) (68) Além disso, a radioterapia pode induzir efeitos imunogênicos locais, como morte imunogênica de células tumorais, ativando inflamação local e sistêmica e modulando a imunidade (68).

O papel da microbiota intestinal na radiossensibilidade é um conceito novo que gera muito interesse, mas ainda com poucos estudos originais que mostremresultados convincentes(67). Estudos pré-clínicos realizados em modelos de camundongos tentaram compreender a ligação entre a microbiota intestinal e a radiorresistência. Os pesquisadores de um estudo  investigaram o efeito do ritmo circadiano na radioterapia (com exposição corporal total) e compararam-no com a composição da microbiota. Eles descobriram que camundongos com ciclos normais de 12 horas de escuridão/12 horas de luz tiveram uma sobrevivência significativamente melhor do que aqueles com ciclos diferentes (8 horas de escuridão/16 horas de luz ou 16 horas de luz/8 horas de escuridão)(69). Isto foi correlacionado com alterações nas comunidades bacterianas intestinais que poderiam fazer parte dos mecanismos de radiorresistência. A mesma equipe descreveu uma correlação entre comunidades bacterianas intestinais e radiossensibilidade com um modelo de camundongo tratado com antibióticos. A composição bacteriana entérica dos camundongos tratados foi significativamente diferente daquela do grupo controle e a taxa de sobrevivência dos camundongos tratados com antibióticos foi significativamente maior após a irradiação (70). Outra hipótese diz respeito à ligação entre a radiorresistência e a regulação da autofagia, que já foi sugerida há quase 20 anos. Pesquisadores também (71)(72) descobriram que o nível de expressão de algumas proteínas envolvidas na autofagia estava correlacionado com o prognóstico clínico de pacientes com carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço tratados com radioquimioterapia (73). A microbiota intestinal também está envolvida na regulação da autofagia. De fato, conforme descrito acima, foi demonstrado o papel do Fusobacterium nucleatum na quimiorresistência através da ativação da autofagia. Até o momento, nenhum estudo sobre o efeito potencial da composição da microbiota intestinal na radiossensibilidade através da modulação da autofagia foi publicado.

Em conclusão, admite-se que a microbiota intestinal pode ter um papel chave para a modulação da resposta imune sistêmica com radiossensibilidade e modulação da toxicidade induzida por rádioterapia. No entanto, o impacto direto da microbiota intestinal na eficácia da radioterapia ainda não foi realmente demonstrado. Mais estudos pré-clínicos e clínicos são necessários para identificar as populações microbianas envolvidas na radiorresistência. 

MICROBIOTA INTESTINAL E ALCOOL

O trato gastrointestinal (GI), é a primeira linha de contato com qualquer produto ingerido pelo corpo, e em particular tem maior risco de danos por toxinas. Algumas pesquisas  sugerem que problemas gastrointestinais desempenham um papel significativo na saúde geral do corpo. Conectando os pontos, qualquer coisa que possa causar danos no trato gastrointestinal, pode ter consequências muito além dos intestinos. Na verdade, os pesquisadores começaram a descobrir que o álcool, especialmente se consumido cronicamente e em quantidades maiores, induz uma processo iniciado no intestino que promove inflamação em todo o corpo(74). Este efeito induzido pelo álcool pode estar no raiz de disfunções de múltiplos órgãos e distúrbios crônicos associados consumo de álcool, incluindo doença hepática, doença neurológica, câncer no trato gastrointestinal e síndrome inflamatória intestinal. 

Estudos em animais e humanos confirmam que o álcool aumenta as bactérias intestinais(75). Este crescimento excessivo pode ser estimulado diretamente pelo álcool, mas alguns estudos sugerem que também poderia ser um subproduto indireto da má função digestiva e intestinal causada pelo consumo de álcool. Por exemplo, estudos em pacientes com cirrose hepática (causados por álcool ou não) encontraram uma associação entre pacientes com motilidade intestinal anormal e supercrescimento bacteriano (76).  Estudos usaram sequenciamento de DNA para avaliar interesses populações de microbiota e encontraram uma correlação entre álcool e mudanças na proporção entre bactérias “boas”, como cepas de Lactobacillus e Bifidobacterium, e bactérias patogênicas, como proteo-bactérias e bacilos (75). Por exemplo, ratos cronicamente alimentados com álcool apresentam uma diminuição na boa bactérias e um aumento de bactérias que aumentam a produção de endotoxinas (75). 

Através de múltiplas vias, o álcool induz inflamação intestinal, que por sua vez, promove patologias de amplo espectro dentro e fora do trato gastrointestinal. Na verdade, muitas doenças relacionadas ao álcool, incluindo câncer, doenças hepáticas, e patologias neurológicas, podem ser aumentadas por esta inflamação intestinal induzida por álcool. A própria inflamação resulta de vias oxidativas e não oxidativas do metabolismo do álcool que levam a um intestino permeável, supercrescimento bacteriano, disbiose e alterações na mucosa. Como nossa pesquisa revela os mecanismos pelos quais o álcool causa uma inflamação intestinal e como essa inflamação influencia doenças, traz uma ideia de como pesquisadores podem ser capazes de desenvolver melhores estratégias para prevenir ou tratar condições associadas com alcoolismo crônico. Já, estudos estão sugerindo maneiras de modificar dieta e flora intestinal que podem ajudar aliviar alguns dos riscos associados com consumo excessivo e crônico. Ensaios controlados são necessários para avaliar o uso de suplementação dietética com micronutrientes na prevenção ou reversão efeitos do álcool.

CONCLUSÃO

A microbiota intestinal apresenta uma ampla variação interindividual, mas a sua variação intra individual é relativamente estável ao longo do tempo. Um microbioma central funcional, fornecido por grupos bacterianos abundantes, o que parece ser comum a vários hospedeiros humanos, independentemente do seu sexo, localização geográfica e idade. Com o avanço da idade cronológica, a microbiota intestinal torna-se mais diversificada e variável.

No entanto, quando são utilizadas medidas de idade biológica com ajuste para a idade cronológica, o resultado global diminui enquanto um certo grupo de bactérias associadas à fragilidade aumenta. Por isso é importante destacar a importância de considerar medidas biológicas ou funcionais do envelhecimento. 

Estudos usando modelo de organismos humanos  indicam que a disbiose intestinal relacionada à idade pode contribuir para um envelhecimento pouco saudável e longevidade reduzida. O microbioma intestinal depende das vias de sinalização dos nutrientes do hospedeiro para seus efeitos benéficos na saúde e longevidade do hospedeiro, e a disbiose intestinal causando distúrbios a essa interdependência podem diminuir os efeitos benéficos ou mesmo ter efeitos inversos. A disbiose intestinal pode desencadear resposta imune inata e inflamação crônica de baixo grau, levando a muitas doenças relacionadas à idade como patologias degenerativas e envelhecimento pouco saudável. A microbiota intestinal se comunica com o hospedeiro através de várias biomoléculas através de vias independentes de sinalização de nutrientes e mecanismos. A perturbação destas comunicações pela disbiose intestinal relacionada com a idade pode afetar o hospedeiro diminuindo a saúde e longevidade. Isto pode explicar o impacto do microbioma intestinal na saúde e no envelhecimento.

Por isso são tão importantes os estudos que relacionam os mais diversos tipos de doenças, com a microbiota intestinal e principalmente com a disbiose que o indivíduo pode apresentar. 

Estudos sugerem que desde doenças degenerativas até mesmo melhoras no desempenho de atletas, estejam relacionados com essa disfunção no sistema gastrointestinal. 

E por isso, cada vez mais de faz importantes metodologias fiéis e cientificamente comprovadas de diagnósticos e medidas relacionadas à composição bacteriana do Trato gastrointestinal e consequentemente alternativas confiáveis para que o profissional consiga reequilibrar essa microbiota, a fim de fornecer longevidade e principalmente prevenção de certas doenças. 

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