IMPACTOS METABÓLICOS DAS BIGUANIDAS NA TERAPIA DO DIABETES

Biomedicina, Ciências da Saúde, Volume 28 – Edição 135/JUN 2024 / 17/06/2024

TIPO 2 METABOLIC IMPACTS OF BIGUANIDES IN TYPE 2 DIABETES THERAPY

REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.11829132

Ana Maria Santos Cardoso1
Plínio Rocha Oliveira2
Mateus Sousa Gonçalves2
Daniel Oliveira Mendes Ferraz2
Luiza Marina da Costa Lima2
Hailla Cristina Pereira Santos2
Sávio Nixon Passos Luz2
Pedro de Carvalho Figueredo2
Isabela Feitosa Andrade2
Lucas Arruda Macedo Coelho2
Stephanie Cassiano de Oliveira Alves2
Thyago Layron Sampaio de Abreu2
André Luiz silva2
Paulo Henrique de Oliveira Moreira2
Letícia Carvalho Tacão2

RESUMO

Introdução: As biguanidas, especialmente a metformina, são amplamente usadas no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2), sendo a primeira linha de tratamento para a maioria dos pacientes. Objetivo: Este trabalho tem como objetivo geral investigar os efeitos metabólicos e cardiovasculares das biguanidas, particularmente a metformina, no tratamento do diabetes mellitus tipo 2.  Métodos: Foi realizada uma revisão bibliográfica sistemática de estudos publicados entre 2004 e 2024 nas bases de dados PubMed, Web of Science, Scopus e Google Scholar. Foram incluídos estudos originais e revisões que abordam os efeitos metabólicos e cardiovasculares das biguanidas no tratamento do DM2. Excluíram-se relatórios de caso, editoriais, comentários e estudos focados em outras condições médicas. Resultados e Discussão: A metformina melhora a sensibilidade à insulina, reduz a produção hepática de glicose e estabiliza ou reduz o peso corporal. Além disso, diminui o risco de eventos cardiovasculares, melhora o perfil lipídico, reduz a inflamação sistêmica, melhora a função endotelial e pode prolongar a longevidade. Estudos indicam que a metformina também pode reduzir o risco de certos tipos de câncer e melhorar a saúde mental dos pacientes com DM2. O tratamento contínuo com metformina está associado à menor progressão da retinopatia diabética. Conclusão: A metformina desempenha um papel crucial no tratamento do DM2, oferecendo benefícios além do controle glicêmico. A revisão destaca a importância de continuar explorando novos agentes derivados das biguanidas, com perfis de segurança e eficácia otimizados, para aprimorar ainda mais o manejo do DM2 e suas complicações.

Palvras-chave: Biguanidas. Efeitos Metabólicos. Efeitos Cardiovasculares. Diabetes tipo 2. Tratamento.

ABSTRACT

Introduction: Biguanides, especially metformin, are widely used in the treatment of type 2 diabetes mellitus (DM2) and are the first line of treatment for most patients. Objective: This study aims to investigate the metabolic and cardiovascular effects of biguanides, particularly metformin, in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Methods: A systematic literature review was carried out of studies published between 2004 and 2024 in the PubMed, Web of Science, Scopus and Google Scholar databases. Original studies and reviews addressing the metabolic and cardiovascular effects of biguanides in the treatment of DM2 were included. Case reports, editorials, commentaries and studies focused on other medical conditions were excluded. Results and Discussion: Metformin improves insulin sensitivity, reduces hepatic glucose production and stabilizes or reduces body weight. In addition, it lowers the risk of cardiovascular events, improves the lipid profile, reduces systemic inflammation, improves endothelial function and may extend longevity. Studies indicate that metformin can also reduce the risk of certain types of cancer and improve the mental health of patients with DM2. Continuous treatment with metformin is associated with less progression of diabetic retinopathy. Conclusion: Metformin plays a crucial role in the treatment of DM2, offering benefits beyond glycemic control. The review highlights the importance of continuing to explore new agents derived from biguanides, with optimized safety and efficacy profiles, to further improve the management of DM2 and its complications.

Keywords: Biguanides. Metabolic effects. Cardiovascular effects. Type 2 diabetes. Treatment.

INTRODUCÃO

As biguanidas, representadas principalmente pela metformina, são amplamente utilizadas no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2), sendo consideradas a primeira linha de tratamento para a maioria dos pacientes. Esta classe de medicamentos possui um papel crucial não apenas no controle glicêmico, mas também em efeitos benéficos adicionais sobre o metabolismo e o sistema cardiovascular (Pernicova & Korbonits, 2014; Rena, Hardie & Pearson, 2017). Com um crescente corpo de evidências apoiando seu uso, torna-se fundamental revisar e sintetizar os conhecimentos sobre os efeitos metabólicos e cardiovasculares das biguanidas, visando otimizar o tratamento e manejo do DM2 (Pernicova & Korbonits, 2014)

Primeiramente, o mecanismo de ação da metformina envolve a redução da gliconeogênese hepática e a melhoria da sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos, o que contribui significativamente para a diminuição dos níveis de glicose no sangue (Inzucchi et al., 2015). Além disso, estudos recentes têm evidenciado que a metformina também exerce efeitos na microbiota intestinal e na redução da absorção de glicose no intestino, o que proporciona um controle glicêmico adicional (Wu et al., 2017).

Além dos efeitos metabólicos, as biguanidas têm demonstrado impactos positivos sobre o sistema cardiovascular. De acordo com a pesquisa de Griffin, Leaver e Irving (2017), a metformina reduz o risco de eventos cardiovasculares em pacientes com DM2, através da melhoria do perfil lipídico, redução da pressão arterial e efeitos anti-inflamatórios. Estudos longitudinais e meta-análises confirmam a associação entre o uso de metformina e a redução na mortalidade cardiovascular, bem como na incidência de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral (Crowley et al., 2017).

Ademais, a segurança cardiovascular da metformina também foi destacada no estudo de longo prazo UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), que mostrou que, em comparação com outras terapias anti-hiperglicemiantes, a metformina estava associada a um risco menor de eventos cardiovasculares adversos (Holman et al., 2008). Esse achado é especialmente relevante, considerando o aumento do risco cardiovascular associado ao DM2.

Por último, enquanto a metformina continua sendo o pilar do tratamento do DM2, emergem novas evidências sobre as biguanidas modificadas e novos compostos com mecanismos de ação semelhantes, mas com potenciais efeitos colaterais reduzidos e melhor perfil de tolerabilidade (Maruthur et al., 2016). A investigação contínua é necessária para explorar plenamente o potencial desses novos agentes. Este trabalho tem como objetivo geral investigar os efeitos metabólicos e cardiovasculares das biguanidas, particularmente a metformina, no tratamento do diabetes mellitus tipo 2.

MÉTODOS

Esta revisão bibliográfica foi conduzida por meio de uma busca sistemática na literatura científica publicada nos últimos 20 anos, cobrindo o período de 2004 a 2024. As bases de dados utilizadas foram PubMed, Web of Science, Scopus e Google Scholar. Os critérios de inclusão foram estabelecidos da seguinte forma: (1) estudos originais e revisões publicados em periódicos científicos revisados por pares; (2) artigos em inglês, português ou espanhol; (3) estudos que investigam os efeitos metabólicos e cardiovasculares das biguanidas no tratamento do diabetes tipo 2; e (4) trabalhos que contribuem para uma compreensão mais completa das implicações das biguanidas na gestão do diabetes tipo 2. Os critérios de exclusão serviram para descartar estudos que não se alinhavam aos objetivos específicos desta revisão, incluindo relatórios de caso, editoriais, comentários e estudos focados exclusivamente em outras condições médicas que não o diabetes tipo 2.

A estratégia de busca utilizou uma combinação de termos relacionados às biguanidas, efeitos metabólicos e cardiovasculares, e diabetes tipo 2, empregando o operador booleano “AND” para aumentar a sensibilidade da busca. As palavras-chave incluíram “biguanidas”, “efeitos metabólicos”, “efeitos cardiovasculares”, “diabetes tipo 2”, e “tratamento”. Após a busca inicial, os títulos e resumos foram avaliados conforme os critérios de inclusão e exclusão. A distribuição inicial dos estudos por bases de dados foi a seguinte: PubMed (295 artigos), Web of Science (180 artigos), Scopus (194 artigos) e Google Scholar (230 artigos). Após a triagem dos títulos e resumos, 899 estudos foram selecionados para a avaliação por resumos e, após a eliminação de duplicatas, 102 estudos foram escolhidos para análise de texto completo. Desses, 26 preencheram todos os critérios de inclusão e foram incluídos na amostra final para uma análise detalhada e síntese dos resultados.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Melhora na Sensibilidade à Insulina

Estudos recentes apontam que o uso de biguanidas, principalmente a metformina, está associado a uma melhora significativa na sensibilidade à insulina em pacientes com diabetes tipo 2. A metformina atua diminuindo a produção de glicose pelo fígado, o que contribui para a redução dos níveis de glicose no sangue. Esta ação é fundamental para o controle glicêmico e pode prevenir a progressão da doença (Tulipano, 2021). Além disso, a melhoria na sensibilidade à insulina também pode reduzir o risco de desenvolvimento de outras complicações metabólicas, como a síndrome metabólica e a obesidade (Hernandez-Baixauli et al., 2020).

Redução de Eventos Cardiovasculares

Um dos benefícios mais significativos das biguanidas é a sua capacidade de reduzir o risco de eventos cardiovasculares. Estudos como o de Gejl et al. (2015) demonstram que a metformina pode diminuir o risco de infarto do miocárdio e de acidente vascular cerebral. Isso é atribuído ao efeito anti-inflamatório e à melhoria do perfil lipídico proporcionados pelo medicamento. A relevância deste efeito é especialmente crítica, dado que doenças cardiovasculares são uma das principais causas de morte em pacientes com diabetes tipo 2 (Shahrajabian, Cheng e Sun, 2023).

Efeitos sobre o Peso Corporal

O tratamento com biguanidas tem mostrado resultados promissores na gestão do peso em pacientes com diabetes tipo 2. Diversos estudos relatam uma tendência à estabilização ou à redução modesta do peso durante o tratamento com metformina, o que é um diferencial importante em comparação a outras terapias antidiabéticas que podem induzir ganho de peso (Duan et al., 2022; Padhi, Nayak e Behera, 2020). Essa característica é particularmente benéfica, pois o controle de peso é um componente crucial no manejo do diabetes tipo 2 e na prevenção de suas complicações associadas (Apostolova et al., 2020).

Impacto na Longevidade

Pesquisas recentes têm explorado o potencial das biguanidas em aumentar a longevidade. Estudos como o de Monami et al. (2008) sugerem que a metformina pode prolongar a expectativa de vida de pacientes com diabetes tipo 2, possivelmente devido aos seus efeitos na melhoria da função metabólica e redução do estresse oxidativo. Este resultado sublinha a importância de explorar os efeitos pleiotrópicos das biguanidas, não apenas no controle do diabetes, mas também como agentes potenciais na modulação do envelhecimento.

Prevenção de Câncer

Há uma correlação positiva entre o uso de biguanidas e a redução do risco de certos tipos de câncer. A metformina, em particular, foi associada a uma diminuição na incidência de câncer de pâncreas e cólon em pacientes diabéticos, conforme evidenciado em estudos longitudinais (Berstein, 2010). Esses efeitos anticancerígenos são potencialmente devidos à capacidade da metformina de inibir a proliferação celular (Top, Kooy e Stehower, 2022).

Melhora na Função Endotelial

A função endotelial, crucial para a manutenção da saúde vascular, também é beneficiada pelo uso das biguanidas (Poledniczek et al., 2023). A metformina tem sido mostrada para melhorar a função endotelial em pacientes com diabetes tipo 2, possivelmente através de mecanismos que envolvem a melhoria da reatividade vascular e redução do estresse oxidativo (         Conroy et al, 2024).

Redução da Progressão da Retinopatia Diabética

O controle glicêmico proporcionado pelas biguanidas pode contribuir significativamente para a redução da progressão da retinopatia diabética, uma complicação comum e grave do diabetes (Saw et al., 2019). Estudos indicam que o tratamento contínuo com metformina está associado a uma menor incidência e progressão da retinopatia (Saw et al., 2019;  Mathu, Abarnadevika e Ariharasivakumar, 2021).

Efeitos na Saúde Mental

A relação entre diabetes tipo 2 e saúde mental é complexa, com muitos pacientes experienciando depressão e ansiedade devido ao manejo constante da doença. Interessantemente, estudos recentes indicam que as biguanidas podem ter um efeito positivo na saúde mental (Gierisch et al., 2014). A metformina, por exemplo, tem sido associada a uma redução nos sintomas de depressão em pacientes com diabetes tipo 2. Esse efeito pode estar relacionado à melhoria no controle glicêmico e na sensação geral de bem-estar (Anfossi et al., 2010).

Redução da Inflamação Sistêmica

Inflamação sistêmica é um fator conhecido que contribui para a progressão do diabetes tipo 2 e suas complicações. Estudos destacam que o tratamento com biguanidas pode reduzir marcadores inflamatórios, como a proteína C-reativa (Foretz et al., 2014; Triggle et al., 2022). A metformina, em particular, demonstra eficácia em diminuir esses marcadores, contribuindo para um perfil inflamatório mais favorável e prevenindo complicações a longo prazo (Leon-Gonzalez et al., 2021).

CONCLUSÃO

A metformina, representante das biguanidas, continua sendo a primeira linha de tratamento para o diabetes mellitus tipo 2 devido aos seus benefícios extensos além do controle glicêmico. Este artigo de revisão demonstrou que a metformina melhora a sensibilidade à insulina, reduz a produção hepática de glicose e estabiliza ou reduz o peso corporal, contribuindo significativamente para a gestão do diabetes. Além disso, a metformina apresenta efeitos cardioprotetores, melhora o perfil lipídico, reduz a inflamação sistêmica, e pode prolongar a longevidade dos pacientes. A metformina também tem sido associada à prevenção de certos tipos de câncer e à melhora da saúde mental.

A segurança cardiovascular da metformina, confirmada por estudos longitudinais e meta-análises, reforça seu papel crucial no tratamento do DM2. A pesquisa contínua sobre novas biguanidas e compostos semelhantes é essencial para aprimorar o manejo do DM2, oferecendo opções terapêuticas com perfis de segurança e eficácia melhorados. Esses achados sublinham a importância da metformina não apenas como uma ferramenta de controle glicêmico, mas também como um agente multifacetado com efeitos pleiotrópicos que beneficiam a saúde geral dos pacientes.

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