REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.8409974
Juliana de Oliveira Braz1
Marina Cristina Silva e Silva1
Manuela Medina Bueno1
Dra. Andrea Nallin2
RESUMO
O presente trabalho tem como principal objetivo apresentar e abordar sobre a idade feminina avançada e reprodução assistida, com intuito de apresentar os principais riscos da gravidez tardia e diversas maneiras de realizar esse sonho. Os métodos utilizados e conhecidos pela sociedade para a preservação da fertilidade e que tem despertado o interesse em mulheres que desejam adiar a gestação são congelamento de óvulos (CO), a reprodução assistida (RA) e a fertilização in vitro (FIV). Nessas circunstâncias, a fertilidade feminina por ser limitada por conta da idade, as mulheres vem priorizando a profissão, uma boa estrutura familiar e utilizando o avanço dos métodos contraceptivos.
Palavras- chaves: Reprodução Assistida, Gravidez tardia, Métodos e Fertilidade.
ABSTRACT
The main objective of this work is to present and address controlled female age and assisted reproduction, with the intention of presenting the main risks of late pregnancy and several ways to realize this dream. The methods used and known by society for the preservation of fertility and that have aroused interest in women who wish to postpone pregnancy are egg freezing (OC), assisted reproduction (AR) and in vitro fertilization (IVF). In these circumstances, female fertility being limited due to age, women have been prioritizing the profession, a good family structure and using the advancement of contraceptive methods.
Keywords: Assisted Reproduction, Late Pregnancy, Methods and Fertility.
MÉTODOS
Para a elaboração deste presente trabalho, foi utilizado como revisão de leitura informações levantadas de artigos e revistas científicas coletadas no Google Acadêmico e na biblioteca digital Scielo.
JUSTIFICATIVA
O presente estudo tem o objetivo de informar as técnicas mais utilizadas na reprodução assistida para mulheres que desejam ser mães acima dos 35 anos e os principais problemas da gravidez tardia.
INTRODUÇÃO
Nas últimas décadas, mulheres vem desejando a maternidade em uma idade avançada devido a apropriação de mudanças profissionais e familiares para que seus filhos venham ao mundo com uma base de apoio financeiro e familiar estruturada.
A partir de 1960, o universo feminino teve uma grande evolução de modo que as mulheres tiveram participação mais ativa no mercado de trabalho e começaram a frequentar universidades, sendo esses alguns dos motivos que fizeram as mulheres desejarem engravidar em uma idade mais avançada (faixa dos 45 anos). Houve também o desenvolvimento na eficácia dos métodos contraceptivos de maneira em que as mulheres pudessem escolher o melhor momento e planejar uma gravidez. Algumas razões que também fazem parte dessa decisão são os relacionamentos, moradia, econômica e carência de apoio familiar (MILLS, 2011) (1). Em contrapartida, com avanço da idade ocorre a diminuição da fertilidade feminina, pois há uma redução na quantidade e qualidade dos gametas em mulheres acima de 30 anos e a baixa resposta dos hormônios hipofisários que são importantes na participação do sistema reprodutor.
Existem riscos associados à idade materna avançada, tanto para a mãe quanto para o bebê. Os riscos para a mãe incluem maior probabilidade de complicações durante a gravidez, como pressão alta, diabetes gestacional, pré-eclâmpsia e parto prematuro e abortos espontâneos. Também pode haver um aumento do risco de complicações durante o parto, como hemorragias ou necessidade de cesariana. Para o bebê, os riscos incluem maior probabilidade de defeitos congênitos, baixo peso ao nascer, parto prematuro e síndrome de Down. Com base na literatura, a melhor idade para engravidar é dos 20 aos 29 anos (CZEIZEL, 1988) (2).
No entanto, nem todas as gestações tardias apresentam complicações e os cuidados pré-natais adequados e o acompanhamento médico regular podem ajudar a minimizar esses riscos. Cada caso deve ser avaliado individualmente, levando em consideração fatores como histórico de saúde da mãe e do pai, condições pré-existentes e outros fatores de risco.
Nesses casos entram os especialistas com técnicas da medicina para cumprir-se a maternidade tardia desejada pelas mulheres, tais como a Reprodução Assistida (RA), Congelamento de óvulos para uma futura realização de Fertilização in Vitro (FIV).
REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
Histórico da Reprodução Assistida
A Reprodução Humana Assistida é uma área que possui várias técnicas médicas com a finalidade de auxiliar os pacientes na produção de suas proles. A reprodução assistida no início tinha o objetivo de ajudar os casais que não podiam ter filhos devido à infertilidade, mas com o passar dos anos e a evolução da tecnologia foi possível que o tratamento de reprodução assistida alcançasse os casais homoafetivos, mulheres com idade avançada e mulheres independentes que sempre sonharam em construir uma família.
Em 1779, o italiano Lázaro Spallanzani realizou a primeira inseminação artificial com saber científico, onde colheu o sêmen de um cachorro e o aplicou em uma cadela no cio, a qual pariu três filhotes. No final do século XVIII, um médico inglês chamado Hunter, obteve os primeiros resultados em seres humanos com inseminação de sêmen no útero. Esse foi o começo do desenvolvimento das técnicas de reprodução assistida, porém, nas décadas seguintes, a técnica não era muito precisa e tinha um baixo índice de sucesso. O marco da reprodução assistida ocorreu no dia 25 de julho de 1978, pois nasceu Louise Brown, o primeiro bebê gerado por fertilização in vitro. Após esse acontecimento, as taxas de sucesso das técnicas de reprodução assistida aumentaram significativamente em muitos países do mundo, incluindo o Brasil e os procedimentos são cada vez mais seguros e acessíveis.
A técnica de reprodução assistida (RA) consiste na manipulação de pelo menos um dos gametas (óvulos ou espermatozóides) e dos meios para fecundação, em um ambiente controlado em laboratório. Essa manipulação é realizada com o objetivo de preparar as condições ideais para que o processo de fertilização seja feito com sucesso. As principais técnicas de reprodução assistida são: a fertilização in vitro (FIV), a injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), inseminação artificial (IIU) e a transferência de embriões congelados (TEC). Cada técnica tem suas próprias particularidades, e a escolha da técnica mais adequada dependerá das causas da infertilidade do casal e de outros fatores específicos.
Figura 1 – Louise Joy Brown, o primeiro bebê
Histórico do Congelamento de óvulos
O congelamento de óvulos, também conhecido como criopreservação de óvulos, é uma técnica que permite que os óvulos femininos sejam coletados, congelados e armazenados em um banco de óvulos para uso futuro. Isso é especialmente útil para mulheres que estão enfrentando o risco de infertilidade devido a doenças, tratamentos médicos como quimioterapia, cirurgias que possam afetar a fertilidade, ou mesmo para aquelas que desejam postergar a maternidade por motivos pessoais ou profissionais. Ao congelar seus óvulos, elas podem ter a garantia de que têm a opção de ter filhos biológicos no futuro.
O processo de congelamento de óvulos geralmente envolve o uso de medicamentos para estimular os ovários a produzir vários óvulos maduros, que são então removidos do corpo da mulher através de um procedimento conhecido como aspiração folicular. Os óvulos são então congelados e armazenados em nitrogênio líquido a uma temperatura extremamente baixa (-196°C) até que sejam necessários. (CIL AP1 e SELI E, 2013) (3).
No entanto, é importante ressaltar que o sucesso da fertilização com óvulos congelados pode variar e depende de vários fatores, incluindo a idade da mulher no momento da coleta dos óvulos, o número e a qualidade dos óvulos coletados, e a técnica usada para fertilizar os óvulos. É fundamental que as mulheres discutam suas opções de preservação da fertilidade com um especialista em medicina reprodutiva para avaliar as melhores opções para suas necessidades individuais e é importante ressaltar que o processo de estimulação ovariana e coleta de óvulos pode ter efeitos colaterais, como inchaço, desconforto abdominal e alterações hormonais.
O congelamento tem maior chance de sucesso quando os óvulos estão maduros, pois são mais propensos a sobreviver ao processo de congelamento e descongelamento. Além disso, a técnica permite que as mulheres preservam sua fertilidade em situações que antes eram impossíveis, como no caso de tratamentos de câncer que podem afetar a fertilidade
É importante notar que o congelamento de óvulos não é garantia de gravidez futura. O sucesso da fertilização com óvulos congelados depende de vários fatores, incluindo a idade da mulher no momento que os óvulos foram congelados e a qualidade dos espermatozóides utilizados na fertilização in vitro.
Antes de se submeter ao congelamento de óvulos, as mulheres precisam realizar uma consulta com um especialista em medicina reprodutiva. Durante essa consulta, o médico fará uma avaliação da saúde reprodutiva da paciente e discutirá as opções de preservação da fertilidade. Antes do procedimento de coleta de óvulos para o congelamento, é necessário que a paciente passe por uma série de exames importantes para avaliar a saúde geral e reprodutiva, incluindo: Exames de sangue para avaliar os níveis hormonais, como hormônio folículo-estimulante (FSH), estradiol e progesterona e hormônio antimulleriano (AMH), Ultrassom Transvaginal para avaliar a saúde dos ovários e verificar se há quaisquer anormalidades, como cistos, exame de Papanicolau para avaliar a saúde do colo do útero e verificar anormalidades, Testes de DSTs, como HIV, sífilis, hepatite B e C e clamídia e exame de mamografia em mulheres com idade superior a 40 anos ou em casos de histórico de câncer de mama na família.
Depois que os óvulos são coletados, eles são levados para o laboratório, desidratados e congelados por vitrificação. Quando a mulher decidir tentar engravidar, os óvulos congelados serão descongelados e fertilizados por meio de fertilização in vitro (FIV) ou injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) para criar embriões que serão transferidos para o útero.
O processo de congelamento de óvulos, também conhecido como vitrificação, é um procedimento relativamente simples e rápido. Abaixo está o passo-a-passo do processo:
1. Estimulação ovariana: A paciente receberá injeções de hormônios para estimular o crescimento de múltiplos folículos ovarianos, onde estão os óvulos. Esse processo pode durar entre 10 a 14 dias e a paciente deverá ser monitorada por ultrassom e exames de sangue para garantir que os folículos estão crescendo corretamente.
2. Coleta de óvulos: Uma vez que os folículos atingem o tamanho ideal, é realizado um procedimento chamado aspiração folicular transvaginal. É um procedimento minimamente invasivo realizado sob anestesia, no qual um pequeno cateter é inserido através da parede vaginal para coletar os óvulos dos folículos ovarianos. Esse procedimento geralmente leva cerca de 20-30 minutos.
3. Preparação dos óvulos para vitrificação: Após a coleta dos óvulos, eles são desidratados e imersos em soluções especiais para protegê-los durante o congelamento.
4. Vitrificação: Os óvulos são então rapidamente congelados a uma temperatura muito baixa (-196 °C) usando nitrogênio líquido para preservar a qualidade e a integridade celular. A vitrificação é um processo de congelamento rápido que evita a formação de cristais de gelo que podem danificar as células.
5. Armazenamento: Os óvulos são armazenados em tanques de nitrogênio líquido em clínicas de fertilidade ou bancos de óvulos, onde podem permanecer por muitos anos até que a paciente decida usá-los.
6. Descongelamento e fertilização: Quando a paciente decidir usar os óvulos congelados, eles serão descongelados e fertilizados por meio de fertilização in vitro (FIV) ou injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) para criar embriões que serão transferidos para o útero. (COBO A et al. 2008) (4)
Os óvulos podem permanecer congelados indefinidamente, desde que sejam mantidos em um ambiente de nitrogênio líquido a uma temperatura abaixo de -150°C. Existem relatos na literatura médica de óvulos que foram congelados por até 20 anos e ainda resultaram em gravidez saudável após o descongelamento e fertilização. A qualidade dos óvulos pode diminuir com o tempo, mesmo que estejam congelados. Por isso, é recomendável que as mulheres considerem congelar seus óvulos quando estiverem mais jovens e antes de qualquer queda na fertilidade. Dessa forma, os óvulos terão uma melhor qualidade e maior probabilidade de sucesso no futuro.
Fertilização In Vitro – FIV
A técnica mais complexa da reprodução assistida é a fertilização in vitro (FIV) que consiste em fecundar o óvulo e espermatozoide em laboratório, formando embriões que serão transferidos após selecionados para o útero.
O primeiro passo para se realizar a FIV é através da estimulação ovariana que utiliza medicamentos hormonais (gonadotrofina) que serve para segurar a ovulação até que os óvulos tenham amadurecido. Após essa primeira fase é utilizado hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) para o crescimento e desenvolvimento dos óvulos. Nesse período a paciente deve realizar ultrassom para acompanhar o crescimento dos folículos e quando alcançar tamanho ideal e a taxa hormonal faz o uso de Gonadotrofina Coriônica Humana (hCG) que finaliza a maturação e depois de 34 a 36 horas os óvulos são retirados pelos médicos. A fertilização é feita em ambiente laboratorial em placas com meio de cultura e assim que ocorrer a fertilização dos espermatozóides junto ao óvulo, os embriões são transferidos via cateter. (CAETANO, 2000) (5).
Figura 3 – Passo a Passo do procedimento FIV
Durante o ciclo da Fertilização In Vitro é realizado análise genética do embrião ainda em fase embrionária para verificar se existem alterações cromossômicas ou hereditárias que podem ser transferidas para o útero materno. A coleta de células para análise dessas mutações e alterações é feita através de três métodos conhecidos, sendo retirada um ou dois blastômeros do embrião através de uma pequena dissecção na zona pelúcida que por essa abertura inserimos uma agulha que é acoplada a um aparelho aspirador para realizar aspiração desses blastômeros que serão analisados no mesmo dia. Como o procedimento é realizado no fase blastocisto que está no estágio de 6 a 8 células ocorre no terceiro dia após a fertilização (ADIGA et al. 2010) (6).
Teste de Diagnóstico genético pré – implantacional (PGT)
O teste de Diagnóstico Genético Pré-implantacional (PGT) é realizado junto com o processo da FIV e ICSI para reduzir os riscos de poliespermia dos espermatozoides aderidos à zona pelúcida durante o procedimento (BASILLE et al. 2009) (7). O PGT tem como objetivo reduzir as chances de aborto espontâneo,identificar possíveis anomalias cromossômicas e genéticas de maneira que permite apenas embriões saudáveis para serem transferidos ao útero. (ELER, 2019) (8).
O exame PGT serve para que tenha uma gravidez bem sucedida sem interrupções caso tenha resultados positivos pois há uma seleção de embriões saudáveis. Existem as seguintes variações: PGT-A é indicado para mulheres com idade avançada para diminuir taxas de aborto e possível diagnosticar aneuploidias uniformes, pequenas deleções, duplicações e mosaicismo.O PGT-M tem o objetivo de rastrear durante a FIV embriões que possuem patologias hereditárias que podem ser herdadas pelo feto e o PGT-SR serve para identificar alterações estruturais como translocação, que são anomalias provocadas por trocas de partes de cromossomos diferentes (PASCUAL et al. 2020) (9).
Fisiologia do envelhecimento reprodutivo feminino
Com o processo de envelhecimento ocorrem alterações nos órgãos reprodutores fazendo com que ocorra o declínio de folículos, falta de hormônios, incapacidade de ovular, diminuição da fertilidade, menstruação irregular até que finalmente ocorra o desaparecimento completo e irreversível, é conhecido como menopausa e atingem mulheres entre 45 a 55 anos, a mesma é definida como fim dos ciclos menstruais e da produção de estrogênio. À medida que se aproxima esse período, os níveis de FSH (hormônio folículo estimulante) servem para promover a maturação dos gametas femininos começa aumentar e os níveis de LH (hormônio luteinizante) segue inalterável (KLEIN et al. 2004) (10). Essa mudança corporal e hormonal faz com que haja diminuição da massa muscular e do tecido conjuntivo que servem de base para alguns órgãos, de maneira que percam sua sustentação e sofram prolapso, entre eles temos a bexiga, útero, reto e vagina. Também pós menopausa as trompas de Falópio, ovários e útero ficam menores, os seios diminuem de tamanho pois há uma produção menor de estrogênio que servem para estimular os ductos de leite, tecido conjuntivo faz com que ocorra diminuição da sustentação e formato das mamas. Outras modificações que ocorrem por conta do envelhecimento são secreção, acidez, perda da elasticidade, redução de tamanho e redução no relaxamento da vagina por conta da diminuição do tônus muscular pubococcígeo. Alterações das quais podem ocorrer dor e sangramento na hora de ter relações sexuais. (SMELTZER e BARE, 2002) (11).
Fatores de riscos da gravidez tardia
Com o passar do tempo, o corpo da mulher vai sofrendo algumas modificações físicas, hormonais e psicológicas. Devido a essas alterações, a gravidez tardia apresenta riscos para a mãe e para o bebê. Quando a mulher decide passar por uma gravidez tardia ou até mesmo a gravidez tardia não planejada é de suma importância um acompanhamento médico que dê atenção às questões psicossociais e o cuidado para tentar controlar ou minimizar os riscos.
As questões sociais e econômicas também são fatores que podem gerar complicações na gravidez tardia, pois com a desigualdade social o apoio para as mulheres de baixa renda é quase nulo e nem todas as mulheres possuem condições de ter um acompanhamento de qualidade. Os profissionais que atenderem essas mulheres com gravidez tardia de baixa renda, devem estar atentos para cada caso, dar espaço para que outros profissionais da saúde consigam dar a sua avaliação e proporcionar o melhor tratamento para a paciente.
Os riscos que a gravidez tardia pode trazer para a gestante e para o recém- nascido são: diabetes mellitus (intolerância à glicose identificada pela primeira vez na gestação que pode ou não persistir após a gestação), hemorragia pós- parto, hipertensão arterial na gestação (a faixa etária avançada está isoladamente associada à hipertensão arterial, podendo causar sofrimento fetal, hemorragia puerperal, eclâmpsia e outros) (LEAN et al. 2017)(12), pré-eclâmpsia (aparece geralmente após 20 semanas de gestação em mulheres com pressão arterial normal ou com hipertensão arterial já existente), o descolamento de placenta é quando a mesma se desprende da parede interna do útero antes do parto, deixando o bebê sem oxigênio e nutrientes, essa condição pode ser causada pela hipertensão arterial e pré eclâmpsia, anomalias cromossômicas como a Síndrome de Down (está associada ao envelhecimento dos ovócitos), óbito fetal e entre outros riscos.
O pré-natal é necessário para todas as mulheres grávidas, porém, na gravidez tardia ele é extremamente importante para identificar, evitar e até mesmo reduzir problemas que podem acometer a gestante e o bebê. No pré natal a gestante passa por diversos exames laboratoriais e ultrassons, com os exames solicitados é possível identificar através do líquido amniótico se existe sofrimento fetal, tanto recente como antigo, óbito fetal e entre outros transtornos, na ultrassonografia é identificado malformações, síndromes congênitas e outros. Portanto, a partir do início da gravidez a gestante e a família devem ser orientados pelos médicos que na gravidez tardia existem riscos, mas com o pré natal e os acompanhamentos médicos é possível minimizar qualquer desconforto para a mãe e para o recém nascido.
Em um artigo, Alves et al. (2017) (13) relatou que foram selecionadas 430 mulheres com idade de 35 anos ou mais e que 334 (77,7%) dessas apresentaram complicações em sua gestação. 95 mulheres apresentaram pré-eclâmpsia, 73 apresentaram diabetes mellitus gestacional, 54 apresentaram hipertensão gestacional, 50 apresentaram rotura prematura de membrana, 16 abortos e 14 óbitos fetais. (GOMES JCO e DOMINGUETI CP, 2021)(14).
Tabela 1 – Frequência de complicações maternas e fetais na gestação em idade avançada observada por diferentes estudos.
Legenda: PE: Pré-eclâmpsia, DMG: Diabetes Mellitus Gestacional, HG: Hipertensão Gestacional, A: Aborto, OF: Óbito Fetal, BBPN: Bebê com Baixo Peso ao Nascer, PC: Parto por cesárea, RPM: Ruptura Prematura de Membrana, PP: Parto Prematuro, RCF: Restrição de Crescimento Fetal.
Fonte: Brazilian Journal of Health and Pharmacy, 2021
CONCLUSÃO
Com este trabalho podemos concluir que a criopreservação proporciona às mulheres a oportunidade de planejar seu futuro reprodutivo com calma e tempo, portanto, é uma opção que tem se tornado cada vez mais popular entre mulheres que desejam ser mães no futuro, mas que, por diversos motivos, não estão prontas para engravidar agora. Essa tecnologia permite que as mulheres preservem seus óvulos em uma idade mais jovem e fértil, aumentando as chances de terem uma gravidez saudável no futuro. É um presente que as mulheres podem dar às mães que elas serão no futuro, permitindo que tenham a liberdade de escolher quando desejam ter filhos!
Para mulheres que sabem que desejam engravidar em uma idade mais avançada, o planejamento familiar com congelamento de óvulos é fundamental para que elas tenham melhores chances em tratamentos futuros.
Concluímos que a idade materna é um dos fatores que podem aumentar tanto a dificuldade para engravidar como o risco de complicações durante a gravidez, parto e pós-parto. Mulheres mais velhas, especialmente acima dos 35 anos, possuem uma reserva ovariana menor e óvulos de menor qualidade. No entanto, é importante ressaltar que a idade não deve ser vista como um obstáculo para a realização do sonho da maternidade. Com cuidados adequados, é possível ter uma gestação saudável em qualquer idade. E com os tratamentos de Reprodução Humana, podemos aumentar as chances do positivo.
REFERÊNCIAS
1. MILLS, M. et al. Why do people postpone parenthood? Reasons and social policy incentives. Human Reproduction Update, v. 17, n. 6, p. 848–860, 1 nov. 2011.
2. CZEIZEL A. Maternal mortality, fetal death, congenital anomalies and infant mortality at an advanced maternal age. Maturitas, v. 1, p. 73- 81, 1988.
3. CIL AP1, SELI E. Current trends and progress in clinical applications of oocyte cryopreservation. Curr Opin Obstet Gynecol. 2013 Jun;25(3):247-54.
4. COBO A, DOMINGO J, PEREZ S, CRESPOI, REMOHI I, PELLICER A. Vitrification: an effective new approach to oocyte banking and preserving fertility in cancer patients. Clin Transl Oncol 2008 May; 10(5):268-73.
5. CAETANO, J. P. J; MARINHO, R; MORAES, L. M. D; – Infertilidade E Concepção Assistida: Um Guia Para Casal. 1. ed. Belo Horizonte – MG: Medsi, 2000.
6. ADIGA S. K. et al. – Preimplantation Diagnosis Of Genetic Diseases. J. Postgrad. Med., Bombay, v. 56, n. 4, p. 317-320, 2010
7. BASILLE, C et al. Preimplantation genetic diagnosis: state of the art. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, Amnsterdã, v. 145, n. 1, p. 9-13, 2009.
8. ELER, K. C. G; RAMOS, K. P. M; OLIVEIRA, M. T. P. Diagnóstico genético pré implantação (DGPI): uma eugenia mascarada?. Revista Ibero Americana de Bioética, Comillas, n. 09, p. 01-15, 2019.
9. PASCUAL, C. M. G et al. Optimized NGS approach for detection of aneuploidies and mosaicism in PGT-A and imbalances in PGT-SR. Genes, Amsterdã, v. 724, n. 11, p. 1- 11, 2020.
10. KLEIN, N. A. et al. Age-Related Analysis of Inhibin A, Inhibin B, and Activin a Relative to the Intercycle Monotropic Follicle-Stimulating Hormone Rise in Normal Ovulatory Women. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, v. 89, n. 6, p. 2977–2981, jun. 2004.
11. SMELTZER,S.C;BARE,B.G. Tratado de Enfermagem Médico – Cirúrgica. 9 ed,v.1.Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,2002.p.146-148
12. LEAN, S.C.; DERRICOTT, H.; JONES, R.L.; HEAZELL, A.E.P.Advanced maternalage and adverse pregnancy outcomes: A systematic review and meta-analysis. Plos One, v.12, n. 10, p 1-15, 2017
13. ALVES, N.C.C.; FEITOSA, K.M.A; MENDES, M.A.S.; CAMINHA, M.F.C. Complicações na gestação em mulheres com idade maior ou igual a 35 anos. Revista Gaúcha de Enfermagem, v. 38, n. 4, p. 2017-2042, 2017.
14. GOMES JCO; Domingueti CP. Fatores de risco da gravidez tardia. Brazilian Journal of Health and Pharmacy, v.3, n.4, p. 1-9,2021.
Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas Unidas – FMU