REGISTRO DOI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7876850
Ana Carolina Ribeiro Cardoso¹; Thiago Melanias Araujo de Oliveira²; Igor Parada Marangoni³; Tamires Rodrigues Toqueton⁴; Tainá Rodrigues Toqueton⁵; Karilla Lany Scaranello De Oliveira⁶; Lucas Henrique de Souza Lopes⁷; Carolline Damas de Andrade Oliveira⁸; Ítalo Dantas Rodrigues⁹; Daniel Aparecido dos Santos¹⁰; Rafael de Pinho Oliveira¹¹; Ana Carolina Campos Moraes Guimarães¹²; Joana Angélica Rodrigues Rocha¹³; Marcelo Jorge Machado Nazareth¹⁴; Luciano Martins Ribeiro¹⁵; Weldes Francisco da Silva Junior¹⁶; Jéssica de Vasconcelos Oliveira Viégas¹⁷; Arthur Leite de Araújo¹⁸; Adelcio Machado dos Santos¹⁹; Felipe Guedes da Silva²⁰; Taís Fernanda da Silva²¹; Itallo Romero Marques Sobreira²²; Stephanie de Sousa²³; João Ricardo Fornazari Bini²⁴; Giovana Lima de Assis²⁵; Flávio Jean do Rosário²⁶; Laís Moreira de Galiza²⁷
RESUMO
O envolvimento dos rins por nefrite lúpica (NL) é uma das manifestações clínicas mais graves observadas em indivíduos com lúpus eritematoso sistêmico (LES). A NL é mais frequente e grave em pacientes pediátricos, sendo associada a maiores taxas de morbidade e mortalidade. O presente estudo teve como objetivo caracterizar a nefrite lúpica e suas especificidades ao acometer neonatos, crianças e adolescentes, com enfoque na etiopatogênese da doença, manifestações clínicas, alterações do tecido renal e possibilidades de tratamento.
Palavras-chave: Nefrite Lúpica, Pediatria.
SUMMARY
Kidney involvement by lupus nephritis (LN) is one of the most severe clinical manifestations observed in individuals with systemic lupus erythematosus (SLE). LN is more frequent and severe in pediatric patients, being associated with higher morbidity and mortality rates. The present study aimed to characterize lupus nephritis and its specificities when affecting neonates, children and adolescents, focusing on the etiopathogenesis of the disease, clinical manifestations, alterations in the renal tissue and possibilities of treatment.
Keywords: Lupus Nephritis, Pediatrics.
RESUMEN
La afectación renal por nefritis lúpica (NL) es una de las manifestaciones clínicas más graves observadas en individuos con lupus eritematoso sistémico (LES). La NL es más frecuente y grave en pacientes pediátricos, asociándose a una mayor morbimortalidad. El presente estudio tuvo como objetivo caracterizar la nefritis lúpica y sus especificidades cuando afecta a neonatos, niños y adolescentes, centrándose en la etiopatogenia de la enfermedad, manifestaciones clínicas, alteraciones en el tejido renal y posibilidades de tratamiento.
Palabras clave: Nefritis Lúpica, Pediatría.
INTRODUÇÃO
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma condição inflamatória crônica que afeta vários órgãos, como pele, articulações, pulmões, coração, rins e sistema nervoso. Sua etiologia é multifatorial e inclui fatores genéticos e ambientais. Os mecanismos fisiopatológicos envolvidos incluem diminuição da tolerância imunológica, produção de anticorpos, deposição de complexos imunológicos nos tecidos-alvo e ativação do sistema do complemento.
O envolvimento dos rins pela nefrite lúpica (NL) é uma das manifestações clínicas mais graves observadas em indivíduos com lúpus eritematoso sistêmico (LES). A NL é mais frequente e grave em pacientes pediátricos e tem sido associada a maiores taxas de morbidade e mortalidade. Esta revisão teve como objetivo descrever as características gerais e particulares da NL em crianças e adolescentes e lançar luz sobre a etiopatogênese, manifestações clínicas, histopatologia e tratamento da doença.
METODOLOGIA
Trata-se de uma revisão integrativa, com trabalhos angariados através dos descritores retirados do Descritores em Ciências da Saúde (DeCS/MeSH): “Nefrite lúpica” e “Pediatria”, que foram associados através do operador booleano “AND”, em março de 2023, através de artigos de bases de dados Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) e Sistema Online de Busca e Análise de Literatura Médica (MEDLINE). O filtro de intervalo de publicação nos últimos 10 anos foi adicionado. Como resultado, 14 publicações foram obtidas. Perante o exposto, foi feita uma seleção minuciosa pelos autores, em busca dos estudos pertinentes ao estudo. Ao fim da leitura completa de todos os textos, 11 estudos se correlacionavam com a temática em pesquisa.
EPIDEMIOLOGIA
O LES afeta preferencialmente mulheres jovens não caucasinas. Pacientes com 18 anos ou menos são responsáveis por até 20% dos casos. A prevalência de LES em crianças e adolescentes (LES juvenil) varia em função da etnia e faixa etária dos indivíduos inscritos em diferentes estudos. O LES juvenil é uma doença rara, com uma incidência de 0,3-0,99/100.000 crianças por ano e uma prevalência de 33-8,8/100.000 crianças (BONEPARTH et al., 2016).
O LES neonatal é uma condição rara que afeta igualmente indivíduos de ambos os sexos. Geralmente está associado ao LES materno e outras doenças autoimunes. Estudos multicêntricos realizados no Brasil e nos EUA sugeriram que o LES em bebês geralmente está associado a deficiências de complemento. Crianças e adolescentes do sexo feminino desenvolvem LES com mais frequência, possivelmente devido às alterações hormonais da puberdade. A predominância de LES em pacientes pediátricas do sexo feminino aumenta gradualmente com a idade para os valores observados em adultos (YOUSSEF et al., 2015).
Embora semelhantes às manifestações observadas em adultos com LES, os eventos clínicos presentes no LES juvenil são geralmente mais graves e envolvem vários órgãos. O envolvimento renal ocorre em 50-75% dos pacientes pediátricos com LES e mais de 90% desenvolvem NL dentro de dois anos após o diagnóstico. Indivíduos com idade entre 10-13 anos estão preferencialmente envolvidos e apresentam uma incidência de 0,72/100.000 por ano. O risco de pacientes com NL juvenil desenvolver NL é maior entre asiáticos, afro-americanos e hispânicos (WAKIGUCHI et al., 2017).
A sobrevida renal de 5 anos de crianças com NL melhorou acentuadamente nas últimas décadas e atualmente varia de 77% a 93%. No entanto, quando comparada a crianças saudáveis, a taxa de mortalidade observada em indivíduos pediátricos com NL é 19 vezes maior. O prognóstico de crianças com NL e doença renal em estágio final é particularmente sombrio. As taxas de mortalidade nos primeiros cinco anos da terapia de reposição renal podem chegar a 22%, principalmente por causa de complicações cardiopulmonares (HASHKES, 2015).
ETIOPATOGÊNESE
A patogênese do LES envolve uma interação complexa entre suscetibilidade genética e fatores ambientais, que resultam principalmente em perda de tolerância imunológica e início de autoimunidade crônica. A suscetibilidade genética decorre de mutações genéticas que podem predispor os pacientes ao desenvolvimento de LES. Fatores ambientais induzem alterações epigenéticas – variações na expressão gênica causadas pela metilação do DNA e modificação de histonas e/ou RNA não codificante – que podem desencadear o aparecimento de LES em indivíduos geneticamente predispostos. Alterações epigenéticas podem ser causadas por fatores como infecção viral, exposição ao sol, alterações hormonais, nutrição, estresse físico e mental e medicação (WENDERFER; RUTH; BRUNNER, 2017).
A perda de tolerância imunológica é o gatilho inicial para o LES. A tolerância imunológica não é perdida em condições normais, uma vez que os autoantígenos nucleares – posteriormente à apoptose de neutrófilos (NETose) – raramente persistem por tempo suficiente para serem processados por células apresentadoras de antígenos. A depuração de células mortas e material genético é prejudicada no LES por causa de defeitos de apoptose e NETose, que expõem autoantígenos ao sistema imunológico. Alguns defeitos genéticos do sistema de complemento podem introduzir falhas na opsonização e, assim, prejudicar a depuração de autoantígenos. A internalização e o reconhecimento de autoantígenos nucleares por receptores toll-like (TLR 2 e 9 em particular) promovem a conversão de células dendríticas em células apresentadoras de antígenos e, consequentemente, a ativação de células T autorreativas. Por sua vez, as células T autorreativas amplificam a resposta imune aumentando a produção de células T e B na medula óssea e nos órgãos linfoides. As células B ativas podem se diferenciar em células B plasmáticas ou células B de memória. As células B ativas continuamente expostas a autoantígenos nucleares produzem grandes quantidades de autoanticorpos, que então reagem com autoantígenos nucleares para formar complexos imunológicos circulantes (CIC). CIC não são adequadamente limpos e depositados em vários tecidos. Alguns fenômenos fisiológicos protegem o autoDNA contra a identificação pelo sistema imunológico. A depuração prejudicada de células mortas e material genético tem sido associada à perda de discriminação entre material autogenético e viral pelo sistema imunológico (BONEPARTH et al., 2016).
O envolvimento renal no LES deriva da deposição de CIC no tecido renal ou da formação de IC in situ. A deposição de IC no tecido renal ativa as vias clássicas do complemento, macrófago e neutrófilos da ligação de receptores Fc de superfície de fagócitos e complexos de imunoglobulina. A proteína do sistema de complemento C1q se liga à região Fc de IgG (IgG1 e IgG3 em particular) ou IgM presente em depósitos de IC para promover a ativação de neutrófilos. A ativação da via clássica do complemento leva à formação de proteínas do sistema do complemento quimioatraente (C3a e C5a), que também induzem o recrutamento de neutrófilos. A ativação e o recrutamento de neutrófilos locais desencadeiam a liberação de espécies reativas de oxigênio (ROS), a produção de citocinas pró-inflamatórias e a amplificação da resposta imune e inflamatória nos tecidos renais. As citocinas pró-inflamatórias e profibrosmáticas – principalmente interleucina-4 (IL-4), fator de crescimento transformador beta (TGF-beta), fator de necrose tumoral (TNF) e interferon gama (IFN-gama) – induzem diferentes graus de lesão podócito, proliferação de células epiteliais mesangial, endotelial (HASHKES, 2015).
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
O glomérulo é a estrutura mais severamente afetada nos néfrons de indivíduos com NL. A permeabilidade alterada da membrana de ultrafiltração é um achado comum – muitas vezes associado a proteinúria de graus variados e inflamação local – ligado à hematúria glomerular e diminuição da filtração glomerular. Lesões glomerulares podem ser focais ou difusas. Portanto, a apresentação e o desenvolvimento clínico da NL em pacientes pediátricos variam consideravelmente – de casos benignos e de progresso lento a doenças em rápido progresso. Os pacientes podem apresentar hematúria assintomática, proteinúria leve, síndrome nefrótica, síndrome nefrótica aguda, glomerulonefrite rapidamente progressiva, lesão renal aguda ou crônica. Em alguns casos, o interstício e os túbulos renais podem estar comprometidos, prejudicando assim os mecanismos de concentração de urina e reabsorção de eletrólitos. Apesar do grande número de manifestações clínicas, os sinais e sintomas de NL nem sempre refletem a gravidade da doença. Além disso, os achados clínicos não preveem o desenvolvimento clínico ou o prognóstico de pacientes com a doença. Portanto, a biópsia renal se torna uma medida essencial na avaliação do envolvimento tecidual, categorizando o NL e escolhendo o curso da terapia (PINHEIRO et al., 2019).
DIAGNÓSTICO
A detecção precoce de NL é essencial, já que o envolvimento renal pode diminuir a sobrevida em 10 anos em 88%. De acordo com as diretrizes estabelecidas pelas Clínicas Colaboradoras Internacionais de Lúpus Sistêmico (SLICC) em 2012, a NL pode ocorrer em pacientes diagnosticados com LES ou NL sozinho. O diagnóstico de LES exige que os pacientes apresentem pelo menos quatro dos critérios definidos pelo SLICC, incluindo um clínico e um imunológico que não necessariamente ocorrem simultaneamente. O envolvimento renal em pacientes com LES é definido pelo seguinte: proteína urinária de 24 horas ≥ 500 mg (ou proporção de proteína para creatinina da urina ≥ 0,5) OU glóbulos vermelhos na urina. Um critério adicional possivelmente ideal é a biópsia renal mostrando nefrite mediada por complexos imunológicos com deposição do complemento associada a diferentes graus de lesão celular. A biópsia renal deve ser solicitada sempre que houver suspeita de NL. Para serem diagnosticados com NL isoladamente, os pacientes devem ter achados de biópsia renal consistentes com NL, juntamente com altos níveis de anticorpos antinucleares (ANA) e/ou aumento dos níveis circulantes de anticorpos anti-dupla hélice DNA e anti-dsDNA (WAKIGUCHI et al., 2017)
Pacientes com LES podem apresentar inúmeros distúrbios renais não ligados à NL, como microangiopatia trombótica, amiloidose, nefrite tubulointersticial mediada por complexo imunológico, infecção tubulointersticial ascendente, infecção renal oportunista e nefrotoxicidade induzida por drogas (YOUSSEF et al., 2015).
BIOMARCADORES SÉRICOS
AUTOANTICORPOS
Os principais anticorpos antinucleares relacionados ao LES são anticorpos anti-dsDNA, anticorpos de proteína ribonucleica (anti-Smith ou anti-Sm e anti-RNP) e anticorpos de RNA polimerase. Níveis elevados de anticorpos ANA e anti-dsDNA foram incorporados nos critérios de diagnóstico estabelecidos pelo SLICC. Outros critérios imunológicos incluem: aumento dos níveis de anticorpos anti-Sm; altos níveis de anticorpos antifosfolípidos (teste anticoagulante lúpus positivo, teste rápido de reagin plasma falso-positivo, níveis moderados a altos de anticorpos anticardiolipina e teste positivo de anticorpos anti-β2 glicoproteína I); diminuição dos níveis de complemento. Embora os autoanticorpos sejam necessários no diagnóstico de LES, seu papel no monitoramento da NL não está claro. Estudos recentes mostraram que o NL pode se repetir sem aumentos prévios nos níveis de anticorpos anti-dsDNA (SILVA, 2016).
PROTEÍNAS DO SISTEMA COMPLEMENTAR
Os níveis de proteína do sistema de complemento diminuem em resposta à ativação da via clássica do complemento pelo CI depositado localmente. Diminuição dos níveis plasmáticos de C3 e C4 têm sido tradicionalmente associados à atividade da doença, particularmente em NL proliferativo. No entanto, essas proteínas geralmente não são muito sensíveis ou específicas para prever a recorrência de NL. Menos de 25% das crianças com baixos níveis de C3 e C4 têm NL recorrente, e apenas 50% dos casos com NL recorrente são precedidos por quedas nos níveis de C3 e C4 (WENDERFER; RUTH; BRUNNER, 2017).
Níveis circulatórios aumentados de C4d ligado a eritrócitos (EC4d), C4d ligado a reticócitos (RC4d) ou C4d ligado a células T são comumente vistos em pacientes com NL ativo. Por outro lado, os produtos de ativação de complemento, como C3a, C3d e C5a, não foram tão relevantes quanto os níveis plasmáticos de C3 e C4 para a prática clínica. A diminuição dos níveis séricos de C1q observados em indivíduos com NL ativo pode estar associada à presença de anticorpos anti- C1q. Os pacientes não podem ser diagnosticados com NL com base apenas em anticorpos anti-C1q. No entanto, quando os anticorpos anti-C1q estão associados a altos níveis de anticorpos anti- dsDNA e baixos níveis de C3 e C4 em adultos com LES, as chances ou envolvimento renal aumentam 15 vezes (SILVA, 2016).
CREATININA
A creatinina sérica não é particularmente relevante no diagnóstico ou avaliação de NL. No entanto, aumentos progressivos na creatinina sérica foram associados a pior sobrevida renal e devem, portanto, ser monitorados em indivíduos com NL (WENDERFER; RUTH; BRUNNER, 2017).
OUTROS MARCADORES DE SORO
A interleucina (IL)-2, IL-6, IL-17 e IL-37 foram consideradas como potenciais biomarcadores de NL. No entanto, são necessários mais estudos para determinar o papel desses marcadores na previsão da atividade de NL ou declínio da função renal (CÁRDENAS SILVA; DEL PILAR GÓMEZ MORA, 2020).
BIOMARCADORES URINÁRIOS
SEDIMENTO URINÁRIO (CÉLULAS BRANCAS E VERMELHAS)
Hematúria, moldes de glóbulos vermelhos e leucocitúria são geralmente sugestivos de glomerulonefrite ativa em indivíduos livres de infecção. A combinação de hematúria e moldes de glóbulos vermelhos é um dos critérios de diagnóstico para NL. Estudos recentes indicaram que a hematúria glomerular pode estar associada à progressão da doença renal (HASHKES, 2015).
PROTEINÚERIA
A proteinúria é um dos critérios diagnósticos para NL, embora sua ausência não exclua NL ativo. Embora sem especificidade, os valores de proteína urinária acima de 1g/dia podem indicar envolvimento renal grave. Por outro lado, alguns estudos sugeriram que que quedas significativas na proteína urinária após três ou seis meses de terapia foram associadas ao aumento da sobrevida renal a longo prazo. A proteinúria tem sido relacionada à inflamação, lesão tubulo-intersticial e declínio da função renal (WENDERFER; RUTH; BRUNNER, 2017).
OUTROS MARCADORES URINÁRIOS
Novos biomarcadores urinários, como molécula de adesão de células vasculares solúveis (sVCAM), angiostatina, ceruloplasmina e osteopontina N-metade (OPN N-metade) foram recentemente associados à atividade NL. Quando comparado ao uso de um único marcador, combinações de alguns desses biomarcadores urinários se mostraram melhores na determinação da atividade de NL. No entanto, esses biomarcadores devem ser validados em estudos longitudinais com maior número de pacientes, incluindo crianças e adolescentes (WAKIGUCHI et al., 2017).
BIÓPSIA RENAL
A histopatologia renal é uma contribuição valiosa para orientar o tratamento. De acordo com as recomendações publicadas pelo American College of Rheumatology (ACR) em 2012, a biópsia renal deve ser solicitada para pacientes com LES ativo e/ou suspeita de envolvimento renal apresentando proteinúria e/ou hematúria ou insuficiência renal sem causa aparente. Além dessas indicações, a biópsia renal também pode ser solicitada para casos em que um diagnóstico de NL não foi estabelecido devido a testes sorológicos inconclusivos ou duvidosos. A histopatologia renal de indivíduos com NL mostra glomerulonefrite associada a testes positivos de imunoglobulina para IgA, IgM e IgG e proteínas do sistema de complemento C1q, C3 e C4. Em alguns casos, particularmente para pacientes pediátricos com lesão renal ativa, biópsias renais seriadas podem ser clinicamente relevantes. A biópsia renal ajuda a monitorar alterações teciduais que podem indicar alterações na classificação do NL, atividade da doença, extensão de alterações crônicas irreversíveis e progressão da lesão renal em resposta à terapia imunossupressora. A histopatologia deve incluir testes para depósitos imunológicos de IgA, IgM e IgG, frações de complemento C3, C1q, C4d, C5b9 e fibrinogênio, além do exame em microscópio eletrônico (WENDERFER; RUTH; BRUNNER, 2017).
PATOLOGIA
A NL é caracterizado pelas seguintes características: produção sistêmica de autoanticorpos, distúrbios do complemento, deposição de CI circulante, lesão celular e podócito, célula mesangial, célula endotelial e respostas adaptativas do componente tubulo-intersticial (YOUSSEF et al., 2015).
CLASSIFICAÇÃO MORFOLÓGICA
As recomendações da Sociedade Internacional de Nefrologia (ISN) e da Sociedade de Patologia Renal (RPS) projetadas em 2003 e revisadas em 2018 é usada atualmente como base para a classificação de NL. A classificação recentemente revisada para NL introduziu alterações nos indicadores de atividade da doença e cronicidade. Alguns estudos defenderam a inclusão de outras classes e a incorporação de descritores relacionados ao prognóstico da resposta terapêutica, como microangiopatia trombótica, podocitose lúpica, doença crescente com ou sem anticorpos citoplasmicos antineutrofílicos (ANCA), detalhes sobre deposição de fatores do complemento, presença de complexo de ataque de membrana e grau de lesão tubular (YOUSSEF et al., 2015)
Classe I (NL mesangial mínimo) e Classe II (NL proliferativo mesangial)
As classes NL I e II partem da formação de complexos imunológicos, como autoanticorpos circulantes e/ou autoantígenos em células mesangiais. A formação de IC mesangial pode ativar a via clássica do complemento com a deposição de frações de IC, levando a graus variáveis de célula mesangial e proliferação da matriz mesangial. Dada a alta capacidade regenerativa das células mesangiais, a expansão mesangial não progride e geralmente não causa lesão glomerular proliferativa ou esclerosante. De acordo com a classificação ISN/RPS (2018), a classe de doença I inclui envolvimento glomerular precoce com lesão mínima do tecido mesangial mediada por IC. Na classe NL II, a lesão mediada por IC é acompanhada por hipercelularidade e expansão mesangial. Essas aulas estão associadas a um bom prognóstico. O tratamento com imunossupressores é geralmente recomendado para controlar manifestações extra-renais. No entanto, eles podem indicar o início de lesão progressiva em estágio inicial, o que justifica biópsias renais adicionais à medida que a proteinúria aumenta ou à medida que a taxa de filtração glomerular (TFG) diminui (DEPARTAMENTO DE PATOLOGIA GENÉTICA E EVOLUÇÃO SANTOS et al., 2020).
Classe III (NL proliferativo focal) e Classe IV (NL proliferativo difuso)
O NL proliferativo (classes III e IV) é causado pela deposição de CI no espaço subendotelial dos capilares glomerulares, isoladamente ou em combinação com a deposição de IC na região mesangial. A deposição subendotelial desencadeia a produção de IFN-gama por células endoteliais e, consequentemente, inflamação local e hipercelularidade endocapilar. Agregados reticulares – achados ultraestruturais caracteristicamente vistos em cenários de secreção elevada de IFN-gama – também podem se formar. Modos graves da doença foram associados a formações crescentes decorrentes da ruptura de alças capilares glomerulares e vazamento de proteínas mitogênicas (principalmente fibrinogênio) para o espaço urinário, com subsequente envolvimento do epitélio parietal. O NL proliferativo apresenta lesões que caracterizam a atividade e a cronicidade. De acordo com a classificação ISN/RPS (2018), os critérios para atividade são: hipercelularidade endocapilar; neutrófilos glomerulares/cariorréxis; necrose fibrinóide; lesões do laço de arame e/ou trombos hialinas nos glomérulos; crescentes celulares e/ou fibrocelulares) Os critérios para cronicidade incluem: escore total de glomeruloesclerose segmentar ou global; crescentes fibrosos; atrofia tubular e fibrose intersticial. O envolvimento com lesões ativas (A) e/ou crônicas (C) em menos de 50% dos glomérulos é visto na classe NL III. Envolvimento de mais de 50% dos glomérulos indica NL classe IV, que é subdividida em “S” – lesão glomerular segmentar, ou seja, lesões que afetam menos da metade dos tufos glomerulares – e “G” – lesão glomerular global, ou seja, lesões que afetam mais da metade dos tufos. Embora outras lesões possam ocorrer com NL, elas não são usadas para fins de classificação. No entanto, eles podem afetar a escolha do tratamento (DEPARTAMENTO DE PATOLOGIA GENÉTICA E EVOLUÇÃO SANTOS et al., 2020).
- Lesão tubulo-intersticial: a expansão clonal de células B e plasmaócitos pode desencadear a produção local de anticorpos e consequentes aumentos na resposta inflamatória e formação de tecido linfoide terciário. A deposição de CI ao longo da membrana basal tubular também ocorre. Essas lesões podem ajudar a identificar pacientes que respondem a terapias direcionadas a células B, como o tratamento com rituximabe.
- Lesões vasculares são comuns e podem afetar o prognóstico do paciente. Eles se originam da deposição de CI em células musculares lisas vasculares e células endoteliais ou por ativação local do complemento. Cinco tipos de lesões vasculares são frequentemente observados: depósitos vasculares de CI, arteriofroesclerose, microangiopatia trombótica, vasculopatia necrosante não inflamatória e vasculite. Outros eventos possíveis incluem edema endotelial, vasculite transmural com necrose fibrinóide, mesangiólise ou trombos de fibrina e, aumento da lâmina rara interna da membrana basal glomerular vista com o auxílio de microscopia eletrônica. Algumas dessas lesões podem estar relacionadas a manifestações de NL, incluindo hipertensão sistêmica, dislipidemia e tromboembolismo. Lesões vasculares podem ajudar a identificar pacientes potencialmente responsivos ao eculizumab e à trombomodulina.
- Lesões de podócitos são comuns e decorrem da perda de expressão das proteínas presentes no diafragma da fenda (néfrina e podocina) e da desorganização do citoesqueleto podócito, culminando com o achatamento, a transformação do apagamento e microvilosidade dos processos do pé. Essas mudanças só podem ser vistas através de um microscópio eletrônico. Os pacientes afetados desenvolvem proteinúria acentuada. Lesões de podócitos podem ser usadas para identificar pacientes potencialmente responsivos a inibidores da calcineurina.
- Lesões crescentes surgem de depósitos imunológicos ou ataque direto por células inflamatórias. Entre 30-100% dos pacientes com lesão crescente difusa são positivos para ANCA e/ou anticorpos anti-mieloperoxidase, mostrando sobreposição de LES e vasculite ANCA-positiva. Este grupo de lesões pode ajudar a identificar pacientes potencialmente responsivos à plasmaferese e ao anticorpo monoclonal anti-C5aR.
Classe V (NL de membrana)
A classe NL V se origina da deposição de IC subepitelial de complexos imunológicos que transitam pela membrana basal glomerular ou de complexos imunológicos formados localmente para lidar com antígenos de podócitos. O sistema do complemento é então ativado localmente, geralmente com a formação do complexo de ataque de membrana (C5b-9), espessamento da membrana basal glomerular e desestabilização do citoesqueleto podócito. NL classe V é frequentemente associada à proteinúria de faixa nefrótica com ou sem hematúria. Esta classe da doença pode ocorrer em associação com NL proliferativa- Classe III ou IV (DEPARTAMENTO DE PATOLOGIA GENÉTICA E EVOLUÇÃO SANTOS et al., 2020).
Classe VI (NL esclerosante avançado)
NL classe VI resulta da progressão da nefrite lúpica. Nesta classe de doenças, lesões glomerulares, vasculares e tubulointersticiais por glomeruloesclerose são vistas em mais de 90% dos glomérulos analisados(DEPARTAMENTO DE PATOLOGIA GENÉTICA E EVOLUÇÃO SANTOS et al., 2020).
TRATAMENTO
Os regimes terapêuticos testados para adultos com LES, embora amplamente recomendados para LES juvenil, podem não ser suficientes para controlar a doença em pacientes pediátricos. No entanto, as diretrizes recentes para o tratamento da NL em crianças e adolescentes são amplamente baseadas em documentos de consenso desenvolvidos para a população adulta. Os objetivos da terapia NL são: produzir remissão completa da doença; produzir reduções máximas na atividade da doença; minimizar a toxicidade medicamentosa; prevenir recorrências; prevenir o comprometimento renal crônico; melhorar a qualidade de vida do paciente; e fornecer conselhos aos pacientes e familiares sobre a doença. A remissão completa é caracterizada por quedas significativas na proteinúria e melhora da TFG após seis a doze meses de tratamento. A remissão parcial é caracterizada por uma redução de 50% ou mais na proteinúria e pela recuperação parcial da TFG após seis a doze meses de tratamento. Pacientes pediátricos com LES devem receber medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs), como hidroxicloroquina (HCQ), metotrexato (MTX) ou azatioprina (AZA). HCQ é o medicamento mais comumente prescrito para pacientes com LES juvenil. A dosagem para crianças é ≤ 5 mg/kg/dia. Crianças em HCQ devem ser examinadas regularmente por um oftalmologista. A biópsia renal é necessária no desenvolvimento da terapia NL. No entanto, indivíduos extremamente doentes nem sempre podem se submeter a biópsias renais. Hipertensão difícil de tratar, proteinúria maciça e/ou função prejudicada são indicações das classes NL III e IV e, como tal, devem ser tratadas mesmo nos casos em que o paciente não pode ser submetido a uma biópsia renal (HASHKES, 2015)..
TRATAMENTO DA NEFRITE LÚPICA CLASSES I E II
O tratamento das classes NL pediátricas I e II consiste em corticosteróides orais de baixa dose (prednisona/prednisolona < 0,5 mg/kg/dia, não mais do que 30 mg/dia) por 3-6 meses, seguido de retirada gradual da medicação. O HCQ também é recomendado para pacientes com NL classe II, enquanto outros DMARDs (MTX ou AZA) devem ser considerados em casos de manifestações extrarrenais graves. Se a proteinúria persistir após três meses de tratamento, uma nova biópsia renal deve ser considerada. Se o NL progredir, alguns autores sugeriram o uso de micofenolato de mofetil (MMF), tacrolimus (TAC) e ciclofosfamida (HASHKES, 2015).
TRATAMENTO DA NEFRITE LÚPICA III E IV, ASSOCIADA OU NÃO À CLASSE V
As classes NL III e IV são as formas mais comuns e graves de NL em crianças e adolescentes. A combinação de NL proliferativo e NL classe V é altamente prevalente na população pediátrica. Como a NL proliferativa geralmente está ligada a prognósticos menos favoráveis, as estratégias de tratamento não dependem da presença de uma associação com a classe de doença V. O tratamento da NL proliferativa é dividido em dois estágios. O primeiro estágio inclui terapia de indução, com o objetivo de alcançar a remissão das manifestações agudas de NL. O segundo estágio é chamado de terapia de manutenção, cujo objetivo é prevenir a recorrência e gerenciar a doença a longo prazo (YOUSSEF et al., 2015).
As principais opções para a terapia de indução são MMF e PC administradas juntamente com corticosteróides. MMF e CP são equivalentes em termos de eficácia e eventos adversos, embora a PC intravenosa seja mais eficaz a longo prazo para crianças com LES grave. A segurança a longo prazo da PC intravenosa em crianças não está totalmente estabelecida. A toxicidade gonadal pela terapia oral de PC é maior em homens sexualmente maduros e menor em crianças pré-púberes. MMF é particularmente útil quando há risco significativo de toxicidade gonadal. A PC intravenosa pode ser a primeira escolha quando há risco de baixa conformidade com a medicação administrada por via oral (HASHKES, 2015).
Existem dois regimes para PC intravenoso: a dose baixa (pulsos intravenosos de 500 mg a cada 15 dias, em um total de seis pulsos durante um período de três meses); e o protocolo de alta dose (pulsos intravenosos de 500-750 mg/m2/pulso; se 750 mg/m2/pulso forem tolerados, uma dose máxima de 1000. Os resultados a longo prazo desses regimes são comparáveis em termos de segurança e eficácia. O protocolo de baixa dose pode ser preferido para pacientes caucasianos. O grupo SHARE recomendou que crianças e adolescentes com NL proliferativa fossem tratados com MMF oral por seis meses. Emprega-se dose inicial de 1200 mg/m2/dia, não superior a 2000 mg/dia, aumentada para 1800 mg/m2/dia, não superior a 3000 mg/dia, se a resposta não for boa (YOUSSEF et al., 2015)
Independentemente da escolha de CP ou MMF, o esquema de indução deve ser administrado em conjunto com corticosteróides. Os protocolos de corticosteróides mais usados são: pulso intravenoso de metilprednisolona (30 mg/kg/dose por três dias consecutivos, não mais do que de 1000 mg/dose), seguido de prednisolona/prednisona oral (0,5-1,0 mg/kg/dia); ou prednisona/ prednisolona oral de alta dose. Embora não haja diferença na eficácia entre a metilprednisolona intravenosa e a prednisona/prednisolona oral, a metilprednisolona deve ser preferida em casos mais graves. Os corticosteróides orais devem ser mantidos por 3-4 semanas; bons socorristas podem ser desmados da medicação em etapas de 10-20% da dose inicial a cada uma a duas semanas, atingindo doses de 5-10 mg/dia após seis meses (HASHKES, 2015).
Os medicamentos mais indicados para terapia de manutenção para NL proliferativa são AZA (2-3 mg/kg/dia por via oral, não superior a 150 mg/dia) ou MMF (dose inicial de 1200 mg/m2/dia por via oral, não superior a 2000 mg/dia, aumentada para 1800 mg/m2/dia, não superior a 3000 mg/ dia, se a resposta). Alguns autores indicaram que o MMF é superior ao AZA em adultos. O MMF tem efeitos teratogênicos, enquanto o AZA pode ser usado durante a gravidez. O comprimento ideal da terapia de manutenção é desconhecido. Documentos de consenso indicaram uma duração mínima de três anos (WENDERFER; RUTH; BRUNNER, 2017).
TRATAMENTO DA NEFRITE LÚPICA CLASSE V
O prognóstico do NL membranoso (classe V) é melhor do que o do NL proliferativo. Não há consenso sobre o tratamento da classe NL V em adultos. A terapia de imunossupressão com PC ou MMF tem sido defendida, particularmente para pacientes com proteinúria de faixa nefrótica. Alguns pacientes podem responder à monoterapia com corticosteróides. O SHARE recomenda MMF oral combinado com prednisona/prednisolona oral em baixa dose como terapia de indução para NL membranosa em indivíduos com LES juvenil, seguida de terapia de manutenção com MMF ou AZA. O prognóstico a longo prazo para pacientes com proteinúria de faixa subnenéfrótica e TFG normal é geralmente favorável, e o tratamento pode ser iniciado com medidas nefroprotetoras (WENDERFER; RUTH; BRUNNER, 2017).
NEFRITE LUPICA RECORRENTE E REFRATÁRIA
A falha da terapia ocorre principalmente devido à má adesão ao tratamento. Recomenda-se o monitoramento do nível de imunossupressor sérico do paciente. Mudanças na terapia podem ser introduzidas se o paciente não responder após três meses de tratamento e a falta de conformidade tiver sido descartada. Se o paciente responder parcialmente, aguarde mais 3-6 meses para a remissão completa antes de alterar o regime imunossupressor. A reintrodução ou aumento das doses de corticosteróides combinados com DMARDs deve ser considerada. Em casos de NL proliferativo persistente, ativo ou refratária – com ou sem NL membranoso – MMF pode ser substituído por rituximab ou CP intravenosa; ou CP intravenoso pode ser substituído por MMF. Embora a eficácia do rituximab não tenha sido confirmada em ensaios clínicos, estudos de coorte com adultos e crianças sugeriram que o medicamento deveria ser usado em casos de NL refratária (WENDERFER; RUTH; BRUNNER, 2017).
NEFROPROTEÇÃO
Apesar da falta de consenso sobre o assunto em relação aos pacientes pediátricos, a prescrição de inibidores da enzima conversora de angiotensina e/ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II ajuda a controlar a proteinúria em adultos com NL (HASHKES, 2015).
CONCLUSÃO
Embora o LES seja uma doença rara em populações pediátricas, suas consequências podem ser graves e até fatais. Embora a etiopatogênese do NL em crianças e adultos seja semelhante, a doença é mais grave em populações pediátricas. Estudos sobre NL que afetam crianças e adolescentes são necessários para detectar novos marcadores prognósticos e definir esquemas terapêuticos específicos para indivíduos nessa faixa etária.
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¹Formação acadêmica: Graduanda em Medicina Endereço: Rua Almirante Brasil, 243, apartamento 132C, Mooca, 03164-120, São Paulo-SP E-mail: anacrcardoso@gmail.com Telefone: 27999493703
²Formação acadêmica: Médico pela Medicina pela PUC GO Endereço completo: Praça Universitária, 1440 – Setor Leste Universitário, 74605-010, Goiânia-GO Email: thiagomelanias@hotmail.com Telefone: 62983187400
³Formação acadêmica: Médico pela Unoeste campus Presidente Prudente Endereço: Rua José Bongiovani, 700 – Cidade Universitária, 19050-920, Presidente Prudente-SP Email: igorparadamarangoni@hotmail.com Telefone: 18997942005
⁴Formação acadêmica: Graduanda em Medicina pela Universidade Anhembi Morumbi SP – UAM Email: tamirestoqueton@outlook.com Telefone: 18996960040 Endereço: Endereço completo: Rua Butantã 285, Pinheiros, 05424-140, São Paulo-SP
⁵Formação acadêmica: Graduanda em Medicina pela Universidade Cidade de São Paulo (UNICID) Instituição de ensino: Universidade Cidade de São Paulo (UNICID) Endereço completo: Rua Butantã 285, Pinheiros, 05424-140, São Paulo-SP Email: tainatoqueton@hotmail.com Telefone: 18996960040
⁶Formação acadêmica: Médica Nefrologista Endereço: Estrada de Mogi das Cruzes, 460, Sala 02, Vila Rio Branco, 03890-000, São Paulo-SP Email: lanykarilla@gmail.com Telefone: 11982016691
⁷Formação acadêmica: Graduando em Medicina Endereço: Hospital Santa Lúcia Gama. Area Especial N. 16, Lado Oeste, S/N, Setor Central, Setor Leste, Gama, 2460-000, Brasília-DF Email: lucas.hslopes@gmail.com Telefone: 61992998864
⁸Formação acadêmica: Médica Residente de Clínica Médica pelo Hospital Regional do Gama Endereço: Hospital Regional do Gama . St. Central Área Especial 01, Gama, 72405-901, Brasília- DF. Email: caroll2410@hotmail.com Telefone: 61998128778
⁹Formação acadêmica: Médico pelo Centro Universitário Tiradentes; Campus Amélia Maria Uchoa Endereço: Av. Gustavo Paiva, 5017, Bairro Cruz das Almas. 57038-000, Maceió-AL. Email: italo.idr@gmail.com Telefone: 18996960040
10Graduação em Medicina – Escuela Latinoamericana de Medicina – ELAM, Havana-Cuba. Revalidação pela Universidade de Brasília pela UNB em 2015. Especialização em Saúde Indígena pela Universidade Federal de São Paulo UNIFESP (2015-2017). Residência Médica em Medicina de Família e Comunidade pelo Hospital de Amor Barretos-SP (2017-2019)
Endereço da Instituição de Ensino: Rua Antenor Duarte Viléla, 1331, Dr. Paulo Prata, 14784-400, Barretos-SP.
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¹¹Formação acadêmica: Graduando em Medicina pelo Centro Universitário de Mineiros (UNIFIMES). Bacharel em Direito pela Universidade do Estado de Mato Grosso (UNEMAT). Bacharel em Agronomia pela Universidade de Cuiabá (UNIC). Endereço: Rua Setenta e Sete, s/n, Quadra: 01, Lote: 07, Setor Antonio Carrijo Machado, 75834-001, Mineiros-GO Email: rafael.pinho@unemat.br Telefone: 65992729073
¹²Formação acadêmica mais alta: Médica pela Universidade de Rio Verde, campus Rio Verde Instituição de ensino: Universidade de Rio Verde, campus Rio Verde Endereço: Fazenda Fontes do Saber s/n, 75901-970, Rio Verde-GO Email: anacmguimaraes@hotmail.com Telefone: 64993303838
¹³Formação acadêmica: Graduanda em Medicina pela Faculdade de Medicina Nova Esperança Endereço: Rua Banc. Clóvis Moreno Gondim, 264, Bancários, 58051-400, João Pessoa-PB Email: angelicarubens1428@gmail.com Telefone: 83988240932
¹⁴Formação acadêmica: Médico pela Fundação Técnico Educacional Souza Marques Endereço: Rua Marcos Cisoto, 186, Central Park I, 13253-616, Itatiba-SP Email: mjnazarethdocs@gmail.com Telefone: 19999530013 ¹⁵Formação acadêmica: Graduando em Medicina pela Universidade de Rio Verde, campus Goianésia Instituição de ensino: Universidade de Rio Verde, campus Goianésia Endereço: GO-438, km 01, Dona Fíica, 76380-000, Goianésia-GO Email: lucianomartins.ribeiro@hotmail.com Telefone: 34996644441
¹⁶Formação acadêmica: Graduando em Medicina pela Pontifícia Universidade Católica de Goiás, PUC Goiás Instituição de ensino: Pontifícia Universidade Católica de Goiás, PUC Goiás Endereço: Rua 235, 722 – Setor Leste Universitário, 74605-050, Goiânia-GO Email: junior.weldes@hotmail.com Telefone: 62993015519
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19Formação acadêmica: Doutor em Engenharia e Gestão do Conhecimento(UFSC).Pós-Doutor em Gestão do Conhecimento(UFSC).
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Email: taisfernandads@gmail.com Telefone: 18996260854
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Instituição de ensino: Centro Universitário Campo Real
Rua Coronel Emílio Gomes, número 46, Centro, 84500-054, Irati-PR Email: jr.bini@uol.com.br
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26Formação acadêmica: Graduando em Medicina da Faculdade Ciências Médicas de Minas Gerais (FCMMG)
Instituição de ensino: Faculdade Ciências Médicas de Minas Gerais (FCMMG) Endereço: Avenida Augusto de Lima, 233, Centro, 30130-110, Belo Horizonte-MG Email: flavio.jean.fj@gmail.com
Telefone: 31987239270
27Formação acadêmica: Médica especialista em Oftalmologia e Medicina do Tráfego, subespecialista em Catarata
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