Autores:
Daniel Jacquiminouth Rodrigues1
Jacqueline Pinheiro da Silva1
Lidiane Costa Bandeira1
Orientador:
Alexander Leonardo Silva Junior2
1Discentes do Centro Universitário do Norte – UNINORTE
2Docente do Centro Universitário do Norte – UNINORTE
RESUMO
A leucemia linfoide aguda (LLA) é uma neoplasia do sistema hematopoiético, tem como principal característica a produção e o acúmulo dos blastos na medula óssea. Essa doença tem causa multifatorial que é capaz de modificar as células progenitoras e quando alteradas afetam o desenvolvimento das células normais. Este estudo teve por objetivo realizar uma revisão narrativa da literatura a fim de descrever as ferramentas de diagnóstico da LLA. A metodologia baseia-se no método qualitativo e para realizar as pesquisas foram utilizados os descritores “leucemia linfoide aguda”, “leucemias” e “diagnóstico” os quais foram usados nas línguas portuguesa e inglesa, utilizando as bases de dados: Google Acadêmico, Scientific Electronic Library Online (Scielo) e Pubmed e foram utilizados artigos publicados no período de 2005 a 2021, manuais, dissertações e teses. Os resultados desse estudo indicam a necessidade de conhecer os tipos de diagnóstico da LLA, foram descritos nesse estudo três tipos de ferramentas, o hemograma que é considerado o primeiro passo para a investigação da leucemia, porem é um exame muito inespecífico e precisa de auxilio para fechar laudo, a imunofenotipagem cuja função é identificar qual tipo exato de célula que compõem alguns tecidos, determinar, especificar e diferenciar os tipos de leucemias e a citogenética que estuda as alterações cromossômicas das células enfermas. Portanto, a LLA é uma doença grave que apresenta uma rápida evolução e através deste estudo observou-se a importância de uma correta abordagem diagnóstica, esclarecendo também a utilização e finalidade de cada exame, já que as estratégias terapêuticas são baseadas através do diagnóstico e também contribui para um melhor prognóstico no tratamento da LLA.
Palavras-chave:leucemias. leucemia linfoide aguda. diagnóstico. importância.
ABSTRACT
Acute lymphoid leukemia (ALL) is a neoplasm of the hematopoietic system, whose main characteristic is the production and accumulation of blasts in the bone marrow. This disease has a multifactorial cause that is capable of modifying the progenitor cells and, when altered, affect the development of normal cells. This study aimed to carry out a narrative review of the literature in order to describe ALL diagnostic tools. The methodology is based on the qualitative method and to carry out the research the descriptors \”acute lymphoid leukemia\”, \”leukemias\” and \”diagnosis\” were used, which were used in Portuguese and English, using the following databases: Google Academic, Scientific Electronic Library Online (Scielo) and Pubmed and articles published from 2005 to 2021, manuals, dissertations and theses were used. The results of this study indicate the need to know the types of diagnosis of ALL, three types of tools were described in this study, the blood count, which is considered the first step in the investigation of leukemia, but it is a very nonspecific test and needs help to close report, immunophenotyping whose function is to identify the exact type of cell that makes up some tissues, determine, specify and differentiate the types of leukemia and cytogenetics that studies the chromosomal alterations of diseased cells. Therefore, ALL is a serious disease that has a fast evolution and through this study the importance of a correct diagnostic approach was observed, also clarifying the use and purpose of each exam, since the therapeutic strategies are based on the diagnosis and also contributes to a better prognosis in the treatment of ALL.
Keyword: leucemias. acute lymphoid leucemia. diagnosis. Importance.
1 INTRODUÇÃO
A leucemia linfoide aguda (LLA) é uma neoplasia do sistema hematopoiético. Este câncer tem como principal característica a produção e o acúmulo de blastos na medula óssea, sendo derivado de fatores multifatoriais que podem modificar as células sanguíneas progenitoras. Desta forma, quando as células estão anormais, há limitação no auto renovação e assim comprometendo o desenvolvimento das células normais (CAVALCANTE; SANTANA; TORRES, 2017; HAMERSCHLAK, 2008; ZANICHELLI; COLTURATO; SOBRINHO, 2010).
A LLA é uma patologia multifatorial, com causa ainda não totalmente elucidada, porém há estudos que apontam como prováveis causas: irradiação, drogas, fumo, álcool, fatores genéticos, imunológicos, ambientais e pode estar associada à exposição de agentes químicos, radiação ionizante, radioterapia e quimioterapia (BELSON; KINGSLEY; HOLMES, 2007; DANTAS et al., 2015).
De acordo com o Instituto Nacional do Câncer (2017) aproximadamente 12 mil crianças e adolescentes são diagnosticadas com essa patologia no Brasil anualmente, representando uma média de 32 casos por dia. A LLA apresenta cerca de 80% dos casos em crianças, enquanto nos adultos apresenta cerca de 20%, sendo levemente predominante no sexo masculino. Nesse contexto, nos anos de 2012 e 2013 no Brasil foram registrados cerca de 4.570 novos casos de leucemias nos homens e 3.940 nas mulheres, enquanto que para o ano de 2020, a estimativa de novos casos foram 10.810, sendo 5.920 nos homens e 4.890 nas mulheres (MOREIRA; BATISTA; BEIRA, 2018). Além disso, no ano de 2019, o número de mortes causado por leucemias é de 7.370, sendo 4.014 nos homens e 3.356 nas mulheres (INCA, 2019).
Neste contexto epidemiológico, a LLA é uma doença que afeta muitas crianças em todo o Brasil, porém a proporção de casos de leucemias entre regiões é variada. A região Norte apresenta alta incidência de casos de leucemias em decorrência do baixo índice de desenvolvimento humano municipal (IDHM) e altas taxas de mortalidade infantil. Em Manaus, capital do Amazonas, foi registrado no ano de 2011 a maior taxa de incidência do país, com 76,8 casos de leucemia por milhão de habitantes, sendo a segunda capital com altas taxas de incidência de leucemia em crianças e adolescentes (SILVA et al., 2019).
Para a Organização Mundial da Saúde (OMS) o diagnóstico dessa patologia se baseia no teste morfológico de estendido sanguíneo, todavia é necessário que tenha complementações de outros exames. A dificuldade de reproduzir e classificar a leucemia aguda de alguns pacientes têm despertado a pesquisa de outros parâmetros, assim tendo uma série de diagnósticos que se apoiam para obter os resultados corretos (SANTOS et al., 2018; AMARAL; JUVENALE, 2020).
Sobre a evolução clínica, a LLA apresenta uma rápida e fatal evolução, e o tempo de diagnóstico é um fator importante, pois vai analisar e informar qual o subtipo de leucemia, além de determinar fatores de risco associados ao prognóstico, e contribuir com a decisão médica do melhor tratamento a ser realizado. Para esta finalidade, vários critérios são empregados: morfológicos, citoquímicos, imonofenotípicos, citogenéticos e moleculares. (MELLO, 2007; ALMEIDA, 2009).
Portanto, o objetivo desse trabalho é descrever os principais exames utilizados no diagnóstico da leucemia linfoide aguda, identificar as vantagens, desvantagens e comparar parâmetros de acurácia, sensibilidade, especificidade e eficácia das principais ferramentas.
2 MEDOTOLOGIA
O estudo tratava de uma pesquisa qualitativa, que foi realizada através de revisão narrativa da literatura. Foram utilizados as bases de dados: Google acadêmico, Scientific Electronic Library Online (Scielo) e Pubmed. O período de avaliação dessas consultas bibliográficas, foi realizado entre os meses de fevereiro a junho de 2021. A pesquisa foi realizada utilizando os seguintes descritores: “leucemia linfoide aguda”, “leucemias”, diagnóstico” e ‘importância”, os quais foram utilizados isoladamente ou agrupados, nas línguas portuguesa e inglesa.
Foram incluídos artigos publicados, manuais, dissertações e teses, do ano de 2005 a 2021. Foram excluídas publicações que não enquadraram-se nos parâmetros temporais e temáticos proposto no trabalho. Após a seleção dos artigos, foi realizada uma leitura exploratória, onde foram triados os conteúdos mais importantes sobre as ferramentas de diagnósticos da LLA e para distinguimos e compararmos as principais características dos exames.
3 RESULTADOS
3.1 HEMOGRAMA:
A leucemia linfoide aguda é uma doença que apresenta uma rápida evolução clínica e esse é um dos motivos para se realizar a identificação dessa patologia o mais rápido possível. Os exames de primeira linha que são utilizados para identificação é o hemograma e o mielograma, que são exames voltados para análise morfológica das células do sangue periférico e da medula óssea, porém o mais utilizado é o hemograma por ser mais acessível e menos invasivo (DUTRA et al., 2020).
O hemograma é o primeiro passo para suspeita da doença, pois permite evidenciar algumas características anormais, como a presença de blastos, neutrófilos não segmentados, dacriócitos, eritroblastos e trombocitopenia. Além disso, também pode-se analisar qual o tipo de blasto, classificando em relação à morfologia dessas células (MOREIRA et al., 2021).
A classificação mais utilizada é a chamada classificação FAB (Franco-Americano-Britânico), conforme descrita no tópico anterior, desenvolvida em 1976 por um grupo de hematologistas franceses, americanos e britânicos, que define os aspectos morfológicos presentes nos diferentes perfis leucêmicos. Conforme essa classificação, a LLA é subdividida em L1, L2 e L3 com base na quantidade de citoplasma e basofilia, divididos em 3 grupos (FADEL, 2010):
Tabela 1: Classificação morfológica das células da leucemia linfoide aguda.
| Subtipo de LLA | Características morfológicas | Outras características | Referência |
| L1 | Células pequenas, com núcleo regular e com pouco citoplasma. | Homogênea, com cromatina nuclear fina ou aglomerada, sem presença de nucléolos. | (ALMEIDA, 2009; MOREIRA; BATISTA; BEIRA, 2018) |
| L2 | Células que apresentam tamanho variados, com grande e visíveis núcleos. | Heterogêneas, com cromatina fina, presença de nucléolos e citoplasma moderada. | (ALMEIDA, 2009; MOREIRA; BATISTA; BEIRA, 2018) |
| L3 | Células grandes, com núcleo regular de forma redonda ou oval e com presença de basofilia citoplasmática. | Homogêneas, com cromatina nuclear fina e com presença de nucléolos. | (ALMEIDA, 2009; MOREIRA; BATISTA; BEIRA, 2018) |
A classificação FAB também é empregada para o diagnóstico da leucemia mieloide aguda (LMA), considerando aspectos morfológicos e imunofenotípicos e caracterizando-a em sete subtipos diferentes M0-M7 de acordo com o grau de maturação dos precursores mieloides envolvidos (BARBOSA, 2017).
Ademais, o hemograma é um método que pode ser realizado de duas formas: manualmente, que depende totalmente da ação humana; ou automaticamente que se utiliza equipamentos tecnológicos, responsáveis pela contagem e a identificação das células sanguíneas, sem envolvimento dos humanos. Independente, é necessário que haja a leitura de lâminas para confirmar os valores alterados e o aspecto morfológico que o equipamento identifica (NAOUM, 2001).
Portanto, a identificação das alterações presentes nas células é capaz de avaliar e caracterizar a presença de blastos no sangue, mas ainda não é suficiente para fechar o diagnóstico, pois precisa de técnicas mais específicas para confirmar, e classificar com maior precisão o subtipo da leucemia, visto que é um critério importante para o tratamento (FARIAS; BIERMANN, 2007).
3.2 IMUNOFENOTIPAGEM
A técnica da imunofenotipagem serve para identificar qual tipo exato de célula que compõem alguns tecidos. Esse exame é utilizado para determinar, especificar e diferenciar os tipos de leucemias. O diagnóstico e a classificação respaldam-se, em sua maioria, nos estudos imunofenotípicos por citometria de fluxo, permitindo avançar na identificação de determinados subgrupos que não são classificáveis apenas pela morfologia (OLIVEIRA, 2005; BARBOSA, 2017).
A imunofenotipagem por citometria de fluxo é uma das principais ferramentas de diagnóstico e diferenças relativo as frequências dos subtipos de leucemias. Através deste método se obtêm informações relevantes quanto ao diagnóstico, como o estágio de maturação das populações celulares analisadas, a presença de células com fenótipo significativamente anormal, além de avaliar a presença de marcadores associados ao prognóstico, assim como os que são alvos terapêuticos (OLIVEIRA, 2005; REGO, 2009).
A classificação das leucemias é extremamente relevante na prática clínica para que se possa definir a terapêutica a ser utilizada, uma vez a definição da origem linfoide ou mieloide e os seus subtipos, o tratamento será distinto, além de auxiliar no prognóstico (SILVA, 2020).
A citometria de fluxo é o método que inicia pela imunofenotipagem, utilizada para o estudo fenotípico e funcional de células suspensas em um fluido liquido. As células coletadas da amostra biológica são marcadas com anticorpos, ligados a fluorocromos, com alta especificidade para proteínas presentes na membrana de células circulantes no sangue periférico, ou residentes na medula óssea. Esses anticorpos interagem com a proteína de interesse, e o fluorocromo conjugado evidenciará essa reação, de forma a contribuir com a identificação e caracterização de células imaturas. É um método eficaz e bastante utilizado devido à sua capacidade ímpar de analisar a expressão de várias proteínas simultaneamente em uma única célula (BORGES, 2020).
Conforme descreve Barbosa (2017), a citometria de fluxo mede as propriedades de células em suspensão, orientadas num fluxo laminar e interceptadas uma por uma através de um feixe de laser. As modificações ou alterações ocasionadas nesse feixe de luz, devido à presença de células, serão detectadas e mensuradas por sensores. Três sistemas estão envolvidos neste processo: 1) Sistema fluídico, onde as células irão ser organizadas e alinhadas para que, por pressão, possam ser transferidas para o compartimento de leitura. 2) Sistema óptico, composto por vários lasers responsáveis por classificar as células quanto às características de tamanho, complexidade e intensidade de fluorescência advinda dos anticorpos marcados; 3) Sistema eletrônico, cujas informações obtidas no sistema óptico serão convertidas e transmitidas para um componente eletrônico, capaz de projetar as informações em gráficos e tabelas.
A imunofenotipagem por citometria de fluxo abrange um dos mecanismos mais eficientes para a definição de frequência das subpopulações celulares dentro de um conjunto amostral heterogêneo, e possibilita a análise do perfil de expressão molecular nas células, estabelecendo seu fenótipo individual. Para a identificação e quantificação dos blastos, é necessária a combinação de mais de um marcador de células imaturas. O painel de anticorpos e fluorocromos varia conforme a disponibilidade do equipamento para leitura e recurso para obtenção dos marcadores imunofenotípicos. Para células mieloides imaturas, marcadores como CD13, CD33, CD34, CD117, HLA-DR, CD45 e MPO são muito empregados. Já para células linfoides, CD34, CD45 e nTdT são os mais recomendados. Na LLA de linhagem B, alguns blastos expressam CD19 na membrana, em associação a um ou mais marcadores de linhagem B. Já a linhagem T é confirmada pela expressão de CD3 na superfície ou citoplasma dos blastos (BARBOSA, 2017; BORGES, 2020; MOREIRA 2021).
Tabela 2: Principais marcadores imonofenotopicos da LLA e LMA.
| LINHAGEM | MARCADOS IMUNOFENOTÍPICOS | |||
| Linfoide B | CD19 | CD22 | CD20 | tdt |
| Linfoide T | CD3 | CD4/CD8 | CD5 | CD7 |
| LMA | Anti-MPO | CD13 | CD33 | CD117 |
| Não especifico | CD34 | CD45 |
A imunofenotipagem contribui vigorosamente na execução de diagnósticos clínicos, determinação de progressão da doença, monitoramento da resposta e/ou eficácia de tratamento, estabelecendo a separação de células com determinado fenótipo para ensaios celulares funcionas in vitro, auxilia na transferência celular autóloga ou adotiva para análises de expressão gênica, proteica e metabólica de uma população celular específica (MOREIRA, 2021).
3.3 CITOGENÉTICA:
A citogenética é um método que estuda as alterações cromossômicas das células neoplásicas, e as informações extraídas desse estudo é de grande utilidade para o diagnóstico, classificação, orientação terapêutica e prognóstico. As células do sangue periférico ou da medula óssea são utilizadas e preparadas para crescer no laboratório, são tingidas para serem observadas formações no microscópio e fotografadas para identificar o cariótipo e suas alterações (ALMEIDA, 2009).
Dentro do diagnóstico citogenético, a metodologia convencional é realizada através da análise do cariótipo, e apresenta uma grande importância na identificação das alterações cromossômicas. É uma técnica que detecta e analisa anormalidades microscopicamente visíveis. Já a citogenética molecular é capaz de facilitar rearranjos complexos e detectar alterações submicroscópicas com o método de hibridização “in situ” por fluorescência (FISH) (PINHEIRO, 2018).
As alterações cariotipicas estão relacionadas aos clones malignos. Esses clones desaparecem durante a remissão hematológica (estágio onde não se nota mais atividade ou avanço da doença) e reaparecem com a recidiva, que podem apresentar evidências de novas alterações. É através do cariótipo que são observadas anomalias qualitativas e quantitativas nos cromossomos (GIL, 2011).
Principais alterações cromossômicas utilizadas no diagnóstico e prognóstico da leucemia linfoide aguda são as hiperdiploidias. Pacientes com cerca de 47-50 cromossomos possuem um bom fator de prognóstico, enquanto àqueles com hipodiploidia de aproximadamente 45 cromossomos, são atribuídos um pior prognóstico. O envolvimento de translocações cromossômicas também é um importante fator que contribui para o desenvolvimento de doenças onco-hematológicas. A principal translocação observada ocorre nos cromossomos 12 e 21, que apresentam um prognóstico mais favorável, enquanto a presença do cromossomo Filadélfia é atribuída a um pior prognóstico devido à translocação nos cromossomos 9 e 22. Outras anormalidades presentes nos cromossomos, em regiões oncogênicas também podem acabar influenciando no desenvolvimento e no prognóstico (BARBOSA et al., 2018; FOPPA, 2009).
4 DISCUSSÃO
A leucemia é uma das principais neoplasias que acomete crianças, e vários fatores estão associados ao prognóstico. Características ambientais, comportamentais e genéticas estão intimamente relacionadas ao desfecho clínico que os pacientes podem apresentar. Assim, a devida identificação dos marcadores de diagnóstico da leucemia vem como uma ferramenta fundamental na prevenção de formas mais graves, assim como o devido acompanhamento médico. O diagnóstico leucêmico quando realizado de forma rápida e precisa, permite melhor prognóstico e maior chance de cura da doença (NEHMY et al., 2011).
Diversos fatores estão atrelados ao diagnóstico, principalmente dificuldades financeiras, tanto pelos serviços de saúde, quanto pelos pacientes. Em locais com alto desenvolvimento econômico, a disponibilidade de equipamentos, reagentes, e profissionais treinados permitem um diagnóstico rápido e preciso, enquanto que locais com poucos recursos ficam à mercê de questões como transporte, além de acompanhamento médico especializado. Muitos pacientes que residem em cidades sem os devidos materiais para caracterização da leucemia e atendimento acabam tendo o contraposto de movimentação, o que dificulta o diagnóstico precoce e consequentemente o desfecho (SILVA; LATORRE, 2020).
Embora o hemograma apresente diversas vantagens frente às outras ferramentas, e possa ser aplicado em locais com poucos recursos, não é específico. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), a citometria de fluxo é o exame recomendado para o devido diagnóstico, principalmente pela sua especificidade frente à identificação fenotípica das células imaturas. É uma ferramenta que apresenta uma ampla flexibilidade e benefícios, mas também várias limitações (MOREIRA; BATISTA; BEIRA, 2018).
Além do estabelecimento de um quadro de leucemia, também é importante identificar casos de doença que permanece mesmo após o tratamento em uma condição chamada de doença residual mínima (DRM), presente em alguns pacientes com LLA. A DRM se prolifera com a recaída da doença e pode estar presente em níveis indetectáveis pelos métodos de análise morfológica, mas há métodos que fazem a detecção, como a citometria de fluxo que é um exame de alta sensibilidade (GANAZZA, 2009).
A ferramenta mais recomendada para determinar o grau de malignidade da doença é a citogenética, que também é capaz de detectar alterações clonais, estruturais e numéricas de forma qualitativa, mesmo presente em poucas células. Essa técnica é essencial para o monitoramento da doença mesmo após o início do tratamento (DANTAS et al., 2015).
Segundo Naithani (2016) a citogenética não é muito adequada para realizar a detecção da doença residual mínima (DRM), pois apresenta uma sensibilidade muito baixa. Portanto, é necessária uma preparação na amostra para que a qualidade das metáfases seja suficiente para uma análise certa e segura, embora não seja fácil de obter. Além disso, é preciso que um grande número de metáfases seja analisado para poder haver a confirmação que não há células residuais.
A citogenética convencional pode apresentar uma gama de limitações, seja devido à ausência de metáfases suficientes em células neoplásicas para que haja a detecção, seja alterações submicroscópicas não detectáveis por essa técnica. De forma a sanar esta problemática, houve o advento de outras técnicas, mais sensíveis, como a hibridação in situ por fluorescência (FISH), que é capaz de analisar grandes números de células em metáfase e interfase com rapidez e identificar alterações estruturais que não são visíveis na citogenética convencional. Mesmo sendo uma técnica que apresenta alta sensibilidade e rapidez, apresenta alto custo de equipamentos e materiais e profissionais treinados (BELOTO, 2010). A técnica FISH não é capaz de verificar evoluções clonais, na maioria dos casos, e esses requisitos são de extrema importância para detectar a doença residual mínima (BRATZ et al., 2018).
4 CONCLUSÃO
A Leucemia Linfoide Aguda (LLA) é uma neoplasia grave, multifatorial, que afeta as células hematopoiéticas precursoras da linhagem linfoide, responsáveis pela defesa do organismo. Através deste estudo observou-se a importância de uma correta abordagem diagnóstica, esclarecendo também a importância de um diagnóstico precoce, além das limitações presentes nas ferramentas empregadas para o diagnóstico das leucemias.
As estratégias terapêuticas são baseadas no diagnóstico e correlacionam com a evolução da doença, obtidos por meio das técnicas altamente sensíveis e específicas. Reconhecemos as limitações de cada ferramenta, bem como todos os cuidados que devem ser tomados frente ao diagnóstico dos casos de leucemia ao redor do mundo. Deste modo, compreender o objetivo e o benefício do diagnóstico da LLA é uma forma de contribuir com um melhor prognóstico no tratamento médico e assim, aumentar as chances de sobrevida dos pacientes.
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