REGISTRO DOI:10.5281/zenodo.7941967
Ana Clara Zagoto Figueiredo1
Cassiana de Moura e Costa2
Dalton Luiz de Moura e Costa3
Gabriela Justino Monteiro4
Gabriela Larssen1
Gabriela Zanette Thome1
Maria Eugenia Nogueira Horn1
Introdução:
A queda ou diminuição dos fios de cabelo é uma queixa muito comum em consultórios médicos dermatológicos. A perda de cabelo de padrão masculino, também conhecida como alopecia androgenética masculina (M-AGA), possui uma intima relação dependente de andrógenos. Já nas mulheres, a calvície de padrão feminino (FPHL), apresenta uma relação com andrógenos bem menos evidente que a M-AGA. Outras vias não androgênicas, incluindo influencias ambientais podem estar relacionadas de maneira significativa na queda de cabelo feminina. [1].
A FPHL é o distúrbio de queda mais comum no sexo feminino e apresenta predominância no couro cabeludo central. Clinicamente, mostra-se um afinamento difuso do cabelo, o qual mantém a linha frontal do couro cabeludo. A alteração clínica da densidade do cabelo, relacionada com alterações no ciclo e miniaturização do folículo piloso, geralmente é potencialmente reversível neste quadro. O inicio desta doença pode ocorrer em qualquer época da vida após a puberdade feminina, mas a frequência aumenta com a idade. [2, 3].
Estudos de associação em todo o genoma identificaram vários loci genéticos para M-AGA e forneceram uma melhor visão sobre a biologia subjacente. No entanto, o papel dos fatores hereditários na FPHL ainda é duvidoso na medicina. Vários estudos realizados nos últimos vinte anos não conseguiram identificar claramente algum gene de suscetibilidade para FPHL, porém sugerem que a etiologia difere substancialmente da M-AGA. As terapias atualmente disponíveis para FPHL não são tão satisfatórias na maioria das vezes e há uma demanda imensa por novas estratégias de tratamento. [1, 4].
Objetivo:
O objetivo geral da pesquisa foi estabelecer uma visão geral sobre os possíveis fatores implicados na etiologia e desenvolvimento da calvície de padrão feminino.
Método:
A metodologia empregada nesta pesquisa foi uma revisão de literatura narrativa com artigos indexados em bases eletrônicas de pesquisas cientificas nos últimos vinte anos.
Resultados:
A FPHL se apresenta tipicamente com uma redução difusa na densidade do cabelo que afeta principalmente as regiões média e frontal da anatomia craniana, com preservação da linha frontal do couro cabeludo. Algumas mulheres apresentam uma acentuação frontal mais pronunciada, conhecida como padrão de árvore de natal. Outras apresentam uma redução mais global na densidade do cabelo envolvendo os lados e a parte de trás do couro cabeludo. Recessão profunda da linha frontal do cabelo e calvície verdadeira do vértice, como visto com frequência no sexo masculino, ocasionalmente ocorre em mulheres, mas são menos comuns. [1,3].
As alterações patológicas no padrão de queda de cabelo em homens e mulheres parecem idênticas. À vista disso, há um encurtamento da fase anágena e prolongamento da telógena. O tempo para a exógena permanece inalterado, mas há um atraso crescente no inicio da próxima fase anágena, levando ao prolongamento da fase latente conhecida como quenógena, na qual o folículo não está produzindo um fio de cabelo e apresenta um aspecto vazio. Os folículos então passam por um processo chamado de miniaturização, possivelmente terminando em deleção folicular. A causa especifica desse processo de regressão folicular ainda não é totalmente esclarecida. [1, 4, 5, 6].
Estudos europeus e americanos relataram presença de inflamação em aproximadamente 40% das amostras de biopsias realizadas em pacientes com FPHL em comparação com 12% dos casos controle. Nestes estudos também foi observado maior índice de apoptose e microinflamação mononuclear entre os folículos miniaturizados. Além disso, foi atentado e relatado uma relação positiva entre apoptose e inflamação perifolicular. [7, 8, 9].
Outro estudo europeu relatou a predominância de células T em amostras de tecido de 28 pacientes com alopecia areata (AA), mas não em amostras de tecidos em casos padrões de perda de cabelo no público feminino. Pesquisadores americanos também analisaram o nível de produção de interleucina IL-1 alfa em cabelos humanos anágenos arrancados esporadicamente e sugeriram que esta interleucina apresenta efeitos negativos em pacientes que apresentam alopecia androgenética (AAG). Diante de tudo isto, vale ressaltar que mesmo já se conhecendo todas estas relações, ainda não está bem esclarecido se a inflamação abrupta desempenha um papel causal no padrão de queda de cabelo. [1,10,11].
Em 1977, um dermatologista germânico conhecido como Ludwig implicou um mecanismo andrógeno-dependente subjacente à FPHL. Poucos estudos realizados encontraram níveis elevados de andrógenos ou uma porção elevada de andrógenos/estrogênios em mulheres com FPHL, embora geralmente de menor grau quando comparados com o público masculino. A alopecia é frequentemente relacionada como uma característica da Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP), embora seja menos comum que o hirsutismo. Dois estudos avaliados na Turquia relataram a prevalência de FPHL em mulheres com SOP, no entanto, eles não concluíram singularmente a relação com o hiperandrogenismo. [12, 13].
Vale relembrar que os níveis de andrógenos nas mulheres diminuem progressivamente desde a quarta década de vida. Isto ocorre de maneira paralela à redução gradual na densidade do cabelo no couro cabeludo na população feminina com o passar dos anos. [14].
O possível papel do estrogênio na FPHL é igualmente incerto. O receptor de estrogênio beta se expressa em folículos capilares humanos, e os estrogênios apresentam efeitos estimulantes na geração da haste capilar e na proliferação dos queratinócitos da matriz capilar, com prolongamento da fase anágena, em folículos capilares masculinos cultivados. A evidência de um efeito protetor dos estrogênios no crescimento do cabelo humano vem do aumento da prevalência de FPHL após a menopausa, prolongamento do anágeno durante a gravidez e relatos de perda de cabelo em usuárias de tamoxifeno ou inibidores da aromatase para tratamento oncológico mamário. [15, 16, 17, 18].
As prostaglandinas têm sido implicadas na patogênese da calvície masculina. Estudos demonstraram níveis elevados de mRNA e proteína D2 sintase em couro cabeludo com ausência de cabelos em comparação com couro cabeludo com grande intensidade de fios. O produto de sua atividade, a prostaglandina D2 (PGD2), também demonstrou ser elevada no couro cabeludo calvo e inibiu o crescimento do cabelo em folículos humanos explantados quando aplicados topicamente em camundongos. Camundongos transgênicos K14-Ptgs2, que apresentaram PGD2 elevado na pele, desenvolveram alopecia e miniaturização dos folículos pilosos. Outros experimentos em camundongos transgênicos e folículos humanos cultivados indicaram que o efeito inibitório de PGD2 no crescimento do cabelo era via receptor GPR44. Ainda não se tem comprovação de que estes resultados sejam aplicáveis ao quadro de FPHL. [19].
Os baixos estoques de ferro na etiologia da FPHL ainda são controversos. Níveis de ferritina sérica e semelhantes menores em comparação ao grupo controle foram relatados em mulheres que apresentam FPHL. Não há estudos controlados que tenham testado de maneira eficaz a resposta do crescimento do cabelo à suplementação de ferro em mulheres com FPHL. Um único estudo relatou uma resposta à terapia antiandrogênica em mulheres com níveis séricos de ferritina acima de 40μg/L, mas não nas que apresentavam ferritina sérica abaixo deste nível. [20, 21, 22, 23].
Nos últimos dez anos, estudos significativos encontraram níveis baixos de vitamina D e relataram diminuição significativa dos níveis séricos de ferritina e vitamina D2 em 80 mulheres com eflúvio telógeno crônico ou FPHL em comparação a mulheres saudáveis da mesma idade. Porém, ainda não há estudos relevantes sobre a resposta do crescimento do cabelo à suplementação de vitamina D em mulheres que apresentam FPHL e deficiência desta vitamina. [24, 25].
Vários estudos relataram uma frequência aumentada de características da síndrome metabólica em mulheres com FPHL, incluindo obesidade, resistência à insulina, hipertensão arterial sistêmica, hiperprolactinemia e níveis elevados de aldosterona. Risco aumentado de doença carotídea e coronariana também foram relatados. Um estudo realizado na Turquia encontrou uma associação entre FPHL e resistência à insulina que parecia ser independente da hiperandrogenemia. Para melhor elucidar o perfil de comorbidades na FPHL e lançar com clareza uma possível influência de doenças metabólicas na gravidade das doenças relacionadas à queda de cabelo feminina, estudos sistemáticos em amostras populacionais maiores são um passo necessário para desvendar e facilitar os tratamentos do couro cabeludo. [26, 27, 28].
Dois outros estudos realizados com gêmeos da Austrália e Dinamarca mostraram que o M-AGA é amplamente determinado por fatores genéticos, com herdabilidade na região de 80% a 95%. No primeiro estudo familiar publicado concluiu-se que o padrão de calvície é devido a um único gene e é herdado como um traço autossômico dominante em homens e autossômico recessivo em mulheres. Essa ideia foi posteriormente questionada e atualmente a hipótese poligênica para M-AGA é aceita e apoiada por resultados de estudos de associação do genoma (GWAS). Por outro lado, um estudo com gêmeas do sexo feminino não encontrou evidencias de um componente genético para queda de cabelo, embora houvesse uma forte influencia hereditária na recessão frontotemporal. A observação clinica sugere que a FPHL de inicio precoce é hereditária, mas é notável que este estudo possa ter sido realizado em indivíduos com idades semelhantes e extraído da mesma população do estudo dinamarquês que demonstrou forte hereditariedade na calvície masculina. [29, 30, 31, 32, 33].
Nenhum estudo de ligação ou associação do genoma de FPHL foi relatado até o momento. Apenas alguns estudos de genes candidatos, focando principalmente em genes da via do hormônio esteroide sexual e loci de suscetibilidade M-AGA conhecidos foram realizados. [34].
Pesquisas de associação entre os genes da aromatase (CYP19A1) e receptor de estrogênio 2 (ESR2) com FPHL foram realizados em um grupo australiano de quase 500 mulheres afetadas e 500 controles. Uma associação significativa nominal foi obtida para três variantes de cada um dos dois genes. No entanto, estes resultados não resistiram à correção para testes múltiplos. Deste modo, foi concluído que não houve nenhuma associação entre FPHL e os genes estudados, inclusive em relação ao genótipo rs4646 CC, conhecido por estar associados a níveis elevados de estrogênio. Outro estudo realizado posteriormente descobriu que os genótipos rs6493497 e rs7176005foram significativamente associados com FPHL. Além disso, os pesquisadores não encontraram nenhuma associação com o rs4646 que era considerado um dos principais genótipos implicados no quadro clinico da queda de cabelo feminina. [35, 36, 37, 38].
Para testar a hipótese de que M-AGA e FPHL compartilham a mesma etiologia estudos examinaram inúmeros loci gênicos variantes da FPHL que haviam sido identificados na M-AGA. Estes incluíram AR I EDA2R e diversas outras regiões cromossômicas. Com isso, acredita-se que a variabilidade genética no lócus AR I EDA2R aumenta o efeito dos andrógenos, aumentando o numero de receptores no tecido do couro cabeludo afetado. Dessa forma, conclui-se que embora o papel do lócus AR I EDA2R no FPHL permaneça escuro, os resultados sugerem que ele pode representar um fator genético comum para FPHL de inicio precoce e M-AGA. [39, 40, 41].
O cromossomo 20p11 contém outros locus de susceptibilidade importante para M-AGA, porém nenhuma associação significativa foi obtida e os resultados não relacionaram o locus 20p11 na etiologia do FPHL. Diante de todo o exposto, fica evidente que é necessário que se realize uma abundância de estudos para que se chegue a uma conclusão concreta sobre a relação genética da FPHL. [39, 42].
Conclusão:
As calvícies de padrão feminino e masculino compartilham uma via final comum de regressão folicular, mas o conhecimento atual sugere que a etiologia não é necessariamente a mesma em ambos os sexos. Os andrógenos são um dos principais impulsionadores da calvície masculina, além de estarem possivelmente envolvidos na etiologia da queda de cabelo padrão em algumas mulheres. No entanto, é provável que outros fatores não androgênicos e genéticos, ainda não completamente identificados, desempenhem um papel importante na queda de cabelo feminina. A ideia de que as etiologias de M-AGA e FPHL não são necessariamente idênticas é apoiada pelos resultados de estudos genéticos. A predisposição para M-AGA é em grande parte devido a fatores hereditários. Embora apenas alguns dos loci identificados ao M-AGA tenham sido examinados para FPHL, nem mesmo os locus mais significativos mostraram clara susceptibilidade para a calvície de padrão feminino. Isso fornece suporte adicional à hipótese de que mecanismos inesperados causadores de doenças levam ao desenvolvimento de FPHL. Assim sendo, novos estudos são extremamente necessários para esclarecer as incertezas sobre a etiologia, fisiopatologia da FPHL, para assim desenvolver novas abordagens de tratamento para esta patologia.
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1Estudante de Medicina do Centro Universitário Ingá (UNINGÁ)
2Estudante de Medicina do Centro Universitário da Fundação Assis Gurgacz (FAG)
3Médico pela Universidade Federal do Paraná (UFPR)
4Médica pelo Centro Universitário Mauricio de Nassau (UNINASSAU)