FATORES DE SENESCÊNCIA QUE DIFICULTAM A REGENERAÇÃO ÓSSEA: UMA REVISÃO DE LITERATURA

Ciências da Saúde, Volume 28 – Edição 132/MAR 2024 / 01/04/2024

REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.10884243

André Campos Urcino1

RESUMO

O percentual de idosos vem aumentando, de tal modo que, nas próximas décadas, será parte considerável da população geral no Brasil e no mundo. Com a senescência, há maior risco de fraturas e de complicações dessas, o que influencia a qualidade de vida do idoso acometido. Diante disso, buscou-se apresentar os principais fatores intrínsecos ao envelhecer não patológico que retardam o processo de consolidação óssea e como eles atuam. Trata-se de uma revisão de literatura realizada entre os meses de outubro e dezembro de 2020. Foi feita uma busca por artigos de revistas científicas e monografias nos idiomas português, inglês e espanhol nas seguintes bases de dados: PubMed, SciElo, Lilacs e Google acadêmico. Concluiu-se que alterações nos fatores inflamatórios, hormonais e genéticos afetam a consolidação observada em idosos. Ademais, constataram-se alguns mecanismos que ainda requerem esclarecimento de pesquisas futuras.

PALAVRAS-CHAVE: Fratura em idosos, densitometria óssea e envelhecimento ósseo.

ABSTRACT

The percentage of elderly people has been increasing to a point that, in a few decades, it will be a significant part of both the Brazilian and the global general population. With senescence, there is increased risk of fractures and correlated problems, which influence the old person’s quality of life. That said, there was an effort to present the major factors inherent to the non pathological aging which impair bone regeneration and how they act. This is a literature review performed between the months of october and december of 2020. There were researched scientific journals and postgraduate theses in Portuguese, English and Spanish languages in the following databases: PubMed, SciElo, Lilacs and Google Scholar. It was concluded that modifications at inflammatory, hormonal and genetic factors impair bone regeneration in the elderly. Moreover, there were verified mechanisms which still require explanations from future research.

KEYWORDS: Fracture in the elderly, bone densitometry and bone aging.

INTRODUÇÃO E OBJETIVO

É estimado que, em 2050, em todo o mundo, haverá mais pessoas idosas do que pessoas menores de 15 anos, em um contexto em que os octagenários são a parcela mais proporcionalmente crescente na população idosa: 12,8% da população idosa e 1,1% da população total1. No Brasil, estudos indicam que de 30% a 60% dos idosos sofrem quedas em casa ao menos uma vez ao ano e 5% dessas levam a fraturas. Idosos que sofreram lesões apresentaram redução da mobilidade, da independência e aumentaram o risco de morte precoce2.

A senescência é o processo natural de envelhecimento dos tecidos do organismo, em que o indivíduo é acometido por fatores que influenciam e definem, em certo grau, a qualidade e a velocidade do processo de envelhecimento por meio da modificação de aspectos biofuncionais reguladores dos sistemas corporais3, que frequentemente levam a prejuízos morfofuncionais e fisiológicos referentes a sua funcionalidade e sua capacidade de regeneração4,5. Esse termo se contrapõe com o conceito de senilidade, o qual não foi objeto de estudo desse artigo. Ele se refere ao desenvolvimento de quadros patológicos, gerados por agentes etiológicos, acidentes ou estresse emocional2 que levam à perda da qualidade de recuperação funcional, como na consolidação de fraturas.

Uma fratura se define como qualquer perda da continuidade óssea5,6. O reparo da fratura remete ao desenvolvimento embrionário normal, incluindo a atuação coordenada de vários tipos celulares. O osso tem capacidade para reparação e regeneração de forma que a consolidação de uma fratura consiste em uma sequência de eventos os quais são iniciados em resposta a uma lesão, resultando no reparo e na restauração da função do osso fraturado5,7.

Em uma classificação histológica, há dois tipos de consolidação: a primária, ou direta, consiste no reparo por meio da redução anatômica da mobilidade dos fragmentos ósseos; e a secundária, ou indireta7, mais comum, constitui-se na formação de um calo macroscópico, não exigindo a estabilização do foco da fratura8. Nesse sentido, a consolidação pode ser dividida em três fases: (1) inflamatória, (2) proliferativa e (3) remodelação7. Ainda é válido ressaltar que tais fases requerem o envolvimento bem orquestrado dos elementos que as compõem e sabe-se que a idade é um fator que afeta o resultado desse processo8.

Nesse contexto, destaca-se a influência de determinados fatores intrínsecos de origem genética9, inflamatória10 e hormonal11 que se interpõem no processo de senescência e influenciam nas atividades fisiológicas e funcionais do organismo idoso.

Diante do exposto, este artigo visou identificar tais aspectos cuja modificação é considerada natural – ou seja, não atrelada às patologias – e esperada. Para tal, foram expostas as diferenças do osso adulto em relação ao idoso, a fim de rastrear os fenômenos que concorrem para um tecido mais frágil devido ao processo de senescência e, portanto, mais suscetível a fraturas; além de se explicitarem as principais alterações intrínsecas ao envelhecimento envolvidas nos déficits apresentados no processo de regeneração óssea.

O objetivo deste trabalho foi compreender as características do processo de reparação de fratura óssea, bem como entender as dificuldades de consolidação de fraturas em idosos.

MATERIAIS E MÉTODOS

Entre os meses de outubro e dezembro de 2020, foi realizada uma busca em plataformas de pesquisa científica como o PubMed – incluso na US National Library of Medicine National Institutes of Health; o Scielo – Scientific Electronic Library Online; Lilacs – Literatura Latino-americana e do Caribe em Ciências da Saúde; e Google Acadêmico, com o objetivo de embasar a realização de uma revisão de literatura por meio da busca de dados oficiais, artigos e monografias que abordam o assunto tratado em profundidade relevante.

A busca se utilizou de restrições para os idiomas inglês, português e espanhol, e para que os resultados comportem menções à “Regeneração óssea em idosos”, “Senescência”, “Formação óssea”,”Osteopenia”, “Densitometria óssea”, “Crosslinking de colágeno”, assim como seus semelhantes e outras expressões em inglês: “Fracture healing in the elderly”; “Fracture healing in the older”; “Senescence”; “Osteopenia and bone repair”; “Bone formation” e “Aging and bone”. Além disso, foram utilizados critérios temporais para artigos publicados entre 2000 e 2020.

A revisão teve a intenção de restringir a pesquisa aos estudos que fazem referência exclusivamente aos fatores intrínsecos à idade.

RESULTADO E DISCUSSÃO

Sabe-se que o osso do idoso é mais frágil do que o do adulto em diversos aspectos. No que concerne à forma dos ossos, é necessário ressaltar que a geometria transversal desses se altera com a idade. A princípio, a parede externa é mais uniforme. Contudo, evolui, ao longo do tempo, para uma forma elipsóide. Isso se deve ao deslizamento cortical, que é o fenômeno de a reabsorção superar a formação na superfície endosteal enquanto ocorre deposição de osso na superfície periosteal. Como consequência, há um estreitamento do osso compacto, o que fragiliza os ossos. O osso esponjoso, por sua vez, também se altera com a idade. No sexo masculino, ocorre estreitamento da espessura das trabéculas, enquanto, no feminino, há decréscimo de conectividade entre as estruturas das trabéculas. De todo modo, ambos os casos acarretam uma diminuição da superfície sobre a qual cargas podem ser distribuídas, o que tem como consequência uma maior susceptibilidade a fraturas12.

Todas as células normais apresentam um limite de tempo de vida, o que é regulado por ciclos de replicação (já que elas têm uma quantidade limitada de ciclos de divisões) e por fatores externos. O número de divisões diminui com o passar do tempo, o que se presume ser consequência do encurtamento das porções finais dos genes, que são os telômeros. Esse fenômeno ocorre porque as células apresentam uma inabilidade de replicarem essas regiões de maneira adequada. Quando o tamanho dessas porções de genes atinge um nível crítico, os processos de senescência e apoptose da célula são iniciados. Tal também ocorre com as células que atuam no tecido ósseo. A telomerase, que é a enzima capaz de inibir esse quadro, tem sua atividade reduzida com a idade12.

Com o envelhecimento, a reabsorção óssea supera a formação, o que tem como causas as reduções, principalmente, da vida útil dos osteoblastos e da quantidade de células tronco precursoras desses. Isso ocorre, respectivamente, porque a diferenciação e a proliferação celular são afetadas pela senescência e a sinalização da diferenciação de precursores de osteoblastos cai ao longo da vida. Ademais, há aumento da apoptose de osteócitos, o que contribui para a perda de sinalização no processo de remodelação óssea12.

As proteínas da matriz orgânica também são afetadas pela senescência. Sua principal substância é o colágeno, o qual permite flexibilidade e resistência à estrutura óssea. Essa proteína apresenta ligações cruzadas12, ou seja, ligações covalentes intermoleculares, o que torna a estrutura colágena mais rígida13. Existem dois tipos diferentes de ligações cruzadas de colágeno. O primeiro é a ligação cruzada enzimática, a qual é formada enzimaticamente por lisil hidroxilase ou por lisil oxidase. Em sua forma trivalente – também chamada de madura –, ela conecta duas regiões terminais N- ou C- de uma molécula de colágeno à região helicoidal de outra, o que confere estabilidade à estrutura. Já o segundo tipo é a não enzimática, a qual é gerada por glicação ou oxidação induzidas não enzimaticamente. Evidencia-se que, com o envelhecimento, a taxa de ligações cruzadas enzimáticas maduras cai, enquanto a de não enzimáticas cresce. A consequência disso é a diminuição da força e da resistência do osso, o que contribui para a ocorrência de fraturas12.

Por fim, vale ressaltar que a mineralização também é prejudicada pela idade. Isso porque proteínas não colágenas, que se relacionam com esse processo, são menos submetidas a modificações após sua tradução, as quais são importantes para que elas desempenhem suas funções. Além disso, a quantidade de minerais dos ossos se altera com a idade. Com isso, eles se tornam mais quebradiços, o que também contribui para a maior incidência de fraturas em pessoas idosas12. A Organização Mundial da Saúde estabelece escores, em formato de T-score – um número de desvios-padrão entre a Densidade Mineral Óssea (DMO) média do paciente e a média da população em contraposição às populações de referência pareadas em gênero e raça – a partir dos critérios da Tabela 114:

MAIOR OU IGUAL A -1,0NORMAL
MENOR QUE -1,0 A MAIOR QUE -2,5OSTEOPENIA
MENOR OU IGUAL A -2,5OSTEOPOROSE
MENOR OU IGUAL A -2,5 MAIS FRATURA POR FRAGILIDADEOSTEOPOROSE GRAVE

Tabela elaborada a partir de Krugh & Langaker (2020).

Os riscos de fratura associam-se diretamente à DMO. A medida da DMO é realizada por um equipamento denominado densitômetro, o qual funciona por meio da Absortometria de Raio-X de Dupla Energia (em inglês, DEXA). A imagem DEXA é atualmente admitida como padrão ouro devido a sua sensibilidade, precisão e segurança14.

O processo de recuperação de fraturas, em qualquer idade, possui uma natureza de riscos não somente atrelados ao dano ósseo. A intervenção cirúrgica em uma fratura traz demandas como a imobilização local, repouso e exposição farmacológica por grandes períodos. Apesar de necessários para o processo de recuperação, essas demandas causam efeitos colaterais danosos até mesmo a indivíduos jovens, mas que ainda são aceitáveis frente à problemática da fratura. Contudo, o organismo senescente apresenta características que pesam na decisão de admitir um dano menor para a resolução de outro maior. Sendo mais fragilizado, padece sob danos colaterais mais intensos, ao passo que têm seus mecanismos, sistemas e reservas orgânicas menos capazes de neutralizá-los, de forma que um dano menor, aceitável para um jovem, pode se tornar um problema equiparável à própria fratura15,16.

Essas mudanças são oriundas do próprio envelhecimento. A redução do fluxo sanguíneo hepático, da quantidade de água no organismo e da menor depuração plasmática renal facilitam a ocorrência de iatrogenias pelo aumento da meia-vida dos fármacos. A queda na capacidade de ventilação e a deformação dos alvéolos pulmonares mitiga a oxigenação sanguínea. A angiogênese deficitária reduz a nutrição tecidual, limitando a regeneração dos tecidos, ao mesmo tempo em que a resposta imune deficitária propicia o desenvolvimento de infecções. Essas alterações não se apresentam sempre em conjunto, contudo, mesmo que individualmente, aumentam o tempo de repouso, afetando diretamente a capacidade cardíaca, ventilatória, e de retorno às atividades rotineiras pré-fratura, problemáticas pioradas por hábitos nutricionais deficitários originados antes ou depois da fratura15,16.

O sucesso do reparo depende da resposta inflamatória inicial, que pode ser afetada com a idade. Os fatores inflamatórios desempenham um papel importante até o fim da regeneração óssea, mas é durante a resposta inflamatória aguda que eles são protagonistas. Essa resposta atinge seu pico nas primeiras 24 horas e se completa após 7 dias. Durante esse período, a maior parte das citocinas pró inflamatórias são secretadas e recrutam células inflamatórias, aumenta a síntese de matriz extracelular e estimula a angiogênese17. Os fatores genéticos são essenciais para o processo de consolidação18. A fase de reparo demanda proliferação e diferenciação de células tronco mesenquimais em células osteogênicas, o que exige bom funcionamento da maquinaria genética. Um grande número de danos no DNA, por exemplo, pode afetar a disponibilidade dessas células18,19. A fase de reparo, mais especificamente o processo de calcificação, e a fase de remodelamento dependem de regulação hormonal específica. A testosterona, o estradiol e o hormônio de crescimento (GH) agem coordenadamente regulando o metabolismo ósseo. O déficit de um ou mais desses hormônios pode desregular o processo de deposição mineral e remodelamento, indispensáveis para a consolidação óssea11,20.

Fatores inflamatórios

A consolidação de fratura segue uma série de fases anabólicas e catabólicas sobrepostas que resultam na regeneração. Na primeira fase, há comunicação entre o sistema imune e as células envolvidas no local da fratura21. O sistema imune faz com que a linhagem monócitos-macrófagos-osteoclastos aja em eventos inflamatórios e na reabsorção óssea, enquanto a linhagem de células tronco mesenquimais-osteoblastos é uma fonte de células para a reparação óssea e a modulação imunológica10.

Os macrófagos (MΦ) são indispensáveis à iniciação e controle do processo inflamatório21. São recrutados do tecido circundante e da corrente sanguínea e podem ser polarizados em três fenótipos distintos: os macrófagos pró-inflamatórios (M1) – que secretam fatores inflamatórios como fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e interleucina 1 beta (IL-1β); os macrófagos anti-inflamatórios (M2); e o macrófago não comprometido (M0) – que pode ser polarizado para M1 ou M2. Portanto, o controle dessa polarização é importante para a fase inflamatória22. A secreção de TNF-α, pelos macrófagos M1, promove a resposta imune e inflamatória mediante o recrutamento de neutrófilos e monócitos para o local da lesão, por estimular a vasodilatação e a quimiotaxia, e por agir diretamente na diferenciação e maturação dos osteoclastos23. A interleucina 1beta (IL-1β) age impedindo a proliferação de patógenos no organismo, mas pode ser lesiva na ausência de fatores que a regulam. Ela é produzida por praticamente todos os tipos de células nucleadas, mas principalmente por macrófagos, monócitos e células dendríticas, que são os três tipos celulares mais importantes na indução da resposta inflamatória23,24. Um importante inibidor do TNF-α e da IL-1β é a citocina anti-inflamatória antagonista do receptor de interleucina 1 (IL-1Ra) secretada pelos macrófagos M2. Gibon et al. (2016) afirmaram que, com a idade, há maior polarização dos macrófagos no sentido M2 e, com isso, diminuição da secreção de citocinas inflamatórias que, somada ao aumento dos macrófagos M2, estende a fase inflamatória no idoso22. Isso ocorre porque há, de forma simultânea, ainda não bem esclarecida, uma diminuição na secreção de IL-1Ra pelos macrófagos M2, o que diminui o feedback negativo sobre os M1s, e faz com que a inflamação seja prolongada com a idade21. As células tronco mesenquimais – em inglês, MSC – são importantes para a regeneração óssea e modulação imune. Com o envelhecimento, a quantidade de MSC diminui, assim como sua capacidade de diferenciação osteogênica, prejudicando a ossificação. Assim, nota-se que tanto os macrófagos quanto os as MSC são críticos para a regeneração óssea e muscular, e são amplamente afetados pelo envelhecimento10.

Fatores genéticos

A interferência genética na modelação óssea atua envolvendo a variante da forma, do tamanho e da densidade óssea9. Variações alélicas no gene transcritor do receptor da vitamina D (VDR) são tidas como possíveis responsáveis pela alteração do equilíbrio de cálcio, afetando o tamanho e a densidade óssea25. É percebida maior incidência de perda de massa óssea em indivíduos que possuem sítios específicos mutantes para o gene VDR26. Há uma possível interação dos genes VDR com o receptor de estrógeno (ER) associado diretamente com a densidade óssea que foi relatada recentemente25,26. Além do mais, a variação genética no loco ER, isolado ou somado com o gene VDR, possuem influência na obtenção e manutenção do pico de massa óssea, fazendo com que uns sejam mais suscetíveis à perda de massa óssea que outros . Vale respaldar que existe uma potencial ligação fisiológica entre o gene ER e a vitamina D, pois ela regula a P450 aromatase, enzima moduladora da disponibilidade do estrógeno ao seu receptor que é expresso nos osteoblastos27.

A calcitonina é um hormônio com função de estimular a excreção do cálcio via urina e inibir a reabsorção óssea. Um estudo visando compreender o papel do gene codificante para o receptor da calcitonina (CTR) na DMO mostrou que o genótipo heterozigoto foi o mais representado nas mulheres com DMO normal. Enquanto as mulheres com genótipo recessivo mostraram menor DMO na região lombar em comparação ao genótipo heterozigoto. O gene CTR se torna, a partir desses resultados, mais um candidato dentre os genes que influenciam a determinação da DMO28.

Um outro gene que auxilia o processo da perda óssea é o da apolipoproteína E (APOE), que atua como ligante para os receptores de Low Density Lipoproteins (LDL) e facilita o transporte intravascular de lipídios e vitamina K, um cofator para a formação de resíduos de γ-carboxiglutamato de muitas proteínas da matriz óssea6. Uma possível explicação para a participação do gene APOE no aparecimento de fraturas parece residir no fato de que ele pode alterar a absorção de vitamina K29. A vitamina K medeia a gama carboxilação dos resíduos de glutamil em muitas proteínas ósseas, principalmente a osteocalcina. Assim, altas concentrações de osteocalcina descarboxilada e baixas concentrações de vitamina K estão associadas a menor DMO e consequente aumento do risco de fraturas. Relatos recentes indicam que mulheres portadoras de, ao menos, um alelo mutado do gene possuem risco aumentado de fraturas nos quadris e nos pulsos6. Pelo que foi dito, é possível afirmar que a participação da genética na densidade, forma, tamanho e modificação óssea é de extrema importância9.

Fatores hormonais

O hormônio de crescimento (GH) possui sua influência na remodelação óssea. Contudo, durante o envelhecimento, é notória a diminuição da sua secreção, principalmente depois dos 60 anos, sendo comparável a pacientes com deficiência de GH. Além dele, o IGF-1, hormônio produzido em resposta ao GH, tende a acompanhar sua diminuição durante os anos no indivíduo. Estudos apontam que um possível polimorfismo que sintetiza o IGF-1 pode influenciar na sua codificação conforme a idade, logo, atuando negativamente na densidade óssea pela desregulação do eixo GH/IGF-120.

O sistema de controle da atividade óssea sofre, também, influência dos esteróides sexuais. Hormônios sexuais agem tanto na formação como na manutenção do tecido. A Osteoprotegerina (OPG), o receptor ativador de fator de necrose tumoral (RANK), e a citocina RANK-ligante (RANK-L) são fatores importantes na formação e ativação dos osteoclastos. A RANK-L estimula, por meio da ligação ao RANK nos precursores dos osteoclastos, a osteoclastogênese. Já em osteoclastos maduros, essa ligação intensifica sua atividade. Como meio regulatório, a OPG, um receptor chamariz e antagonista, liga-se à RANK-L, contendo a osteoclastogênese e a reabsorção30–32.

As Interleucinas (IL) 1, 4, 6, 7, 13 e 18 e os Fatores de Crescimento Transformante (Alfa e Beta) no osso, possuem relevante participação na regulação do metabolismo ósseo. Dentre elas, o aumento da reabsorção e a redução da deposição são promovidos pelas IL1, IL7 e o TGF-α. Já a manutenção do tecido ósseo é estimulada pelas IL-4, IL-13 e IL-18, por meio da inibição dos osteoclastos atingidos, e pelo TGF-β, que desativa ou induz os osteoclastos à apoptose, enquanto recruta osteoblastos. Hormônios sexuais estrógenos e andrógenos induzem a liberação das interleucinas favoráveis à manutenção, e a redução das desfavoráveis; nos osteoblastos, causam a liberação da OPG, aumento da atividade e inibição da apoptose, com o efeito oposto sobre os osteoclastos, inibindo a atividade e promovendo a apoptose30,32. Além disso, realizam ligação com os receptores ER-α no núcleo e no citoplasma do osso subcondral e na cartilagem articular, regulando a diferenciação dos osteoclastos e induzindo a dos osteoblastos11.

A deficiência da produção e biodisponibilidade desses esteróides, comum ao envelhecer, principalmente e mais cedo nas mulheres com a menopausa, ou mais tardiamente com a andropausa, no caso dos homens, causa um desequilíbrio prejudicial ao metabolismo tecidual ósseo e, consequentemente, no reparo de fraturas ósseas. Não há um consenso sobre todos os mecanismos, mas sabe-se que os déficits causam um menor controle na diferenciação e atividade de osteoclastos, ou seja, na reabsorção óssea, que ocorre sem a compensação por parte dos osteoblastos, que estão mais inibidos11,30,32. Esses déficits fragilizam o tecido através da redução da DMO e limitam a capacidade de regeneração óssea30.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A pesquisa abordou os fatores que criam obstáculos na efetividade da consolidação óssea em idosos, a partir do progressivo processo de senescência. O estudo de fato constatou a existência de tais fatores e exaltou a predominância de três principais: hormonais, genéticos e inflamatórios. Além disso, permitiu inferir a interdependência entre eles.

De acordo com os achados na literatura, embora saiba-se da importância da atuação dos hormônios esteróides sobre o tecido ósseo, ainda não é possível esclarecer todos os mecanismos pelos quais eles atuariam no processo da consolidação óssea, não podendo, com isso, ser avaliada com precisão a importância relativa de cada um dos hormônios envolvidos no processo.

Diante da diversidade de fatores inflamatórios, pôde-se perceber um resultado inesperado: o aumento de macrófagos anti-inflamatórios (M2) com o envelhecimento, somado à consequente diminuição da secreção de citocinas inflamatórias, causaria, em teoria, a diminuição do quadro inflamatório no idoso. Porém, a secreção de uma citocina anti-inflamatória específica, a IL-1Ra, produzida por M2, contraditoriamente diminui – apesar do aumento de M2 –, fazendo com que a inflamação seja prolongada com a idade.

A metodologia inicialmente proposta mostrou-se deficitária, tendo sido necessário acrescentar, no desenvolvimento da pesquisa, o Google Acadêmico como base de dados bibliográficos, bem como a adição de descritores: “denstiometria óssea”, “crosslinking de colágeno” e “aging and bone”.

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1https://orcid.org/0000-0003-1511-2788