ENVIRONMENTAL FACTORS ASSOCIATED WITH RISK OF AUTISM SPECTRUM DISORDER: A SCOPE REVIEW
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ar10202506171950
Ana Clara Calixto Teixeira
Thaís Martins dos Anjos Ramos
Iane Brito Leal
RESUMO
Transtorno do Espectro Autista (TEA) é uma condição do neurodesenvolvimento caracterizada por déficits na comunicação social e padrões restritos e repetitivos de comportamento. Embora fatores genéticos sejam amplamente reconhecidos na etiologia do TEA, evidências crescentes apontam para a contribuição de fatores ambientais, sobretudo aqueles presentes no período gestacional e nos primeiros anos de vida. Este estudo teve como objetivo identificar os principais fatores ambientais associados ao risco de desenvolvimento do TEA, por meio de uma revisão de escopo baseada na metodologia PRISMA-ScR. A busca nas bases de dados da PubMed resultou na inclusão de quinze estudos que abordaram a exposição materna aos agentes ambientais associados, tais como: idade parental avançada; estresse; condições metabólicas, endócrinas e dietéticas; disfunção imunológica; e exposição aos agentes ambientais químicos. Conclui-se que estratégias de prevenção e políticas públicas voltadas ao cuidado pré-natal e à saúde materno-infantil são fundamentais para a redução dos riscos associados ao transtorno.
Palavras-chave: Transtorno do Espectro Autista; Riscos Ambientais; Transtornos do Neurodesenvolvimento; Gestação; Saúde materna.
ABSTRACT
Autism Spectrum Disorder (ASD) is a neurodevelopmental condition characterized by deficits in social communication and restricted and repetitive patterns of behavior. Although genetic factors are widely recognized in the etiology of ASD, increasing evidence points to the contribution of environmental factors, especially those present during pregnancy and the first years of life. This study aimed to identify the main environmental factors associated with the risk of developing ASD, through a scoping review based on the PRISMA-ScR methodology. The search in the PubMed databases resulted in the inclusion of fifteen studies that addressed maternal exposure to associated environmental agents, such as: advanced parental age; stress; metabolic, endocrine and dietary conditions; immune dysfunction; and exposure to chemical environmental agents. It is concluded that prevention strategies and public policies aimed at prenatal care and maternal and child health are essential to reduce the risks associated with the disorder.
Keywords: Autism Spectrum Disorder; Environmental Hazards; Neurodevelopmental Disorders
1 INTRODUÇÃO
O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é uma condição do neurodesenvolvimento caracterizada por prejuízos persistentes na comunicação social e por padrões restritos e repetitivos de comportamento, interesses ou atividades, manifestando-se desde a primeira infância, em diferentes graus e intensidades (Beversdorf et al., 2019).
Esses traços atípicos tornam-se aparentes logo nos primeiros meses de vida. O TEA apresenta-se clinicamente mediante ampla gama de comportamentos, incluindo desde casos de autismo com maior nível de suporte, caracterizados por ausência de comunicação verbal e deficiência intelectual grave, até indivíduos que apresentam habilidades verbais e inteligência dentro da média, porém enfrentam desafios significativos no domínio da sociabilidade (Sato et al., 2022). A consolidação do TEA como uma condição clínica unificada ocorreu em 2013, conforme o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 5ª Edição, conhecido como DSM-5 (Ijomone et al., 2020).
Ao longo das últimas décadas, tem-se observado um aumento significativo na prevalência de diagnósticos do transtorno em diversos países, inclusive no Brasil, o que tem despertado o interesse da comunidade científica e das políticas públicas em torno da compreensão de suas causas e fatores de risco, principalmente pelos elevados custos econômicos e impactos sociais (Shin et al., 2022).
A etiologia é complexa e multifatorial, envolvendo tanto fatores genéticos quanto ambientais, e ainda neurobiológicos como contribuintes significativos para a manifestação do TEA. Embora avanços na genética tenham permitido identificar genes associados ao risco aumentado de autismo, estudos têm apontado que fatores ambientais, especialmente aqueles que incidem durante a gestação e os primeiros anos de vida, também desempenham um papel relevante na modulação do risco (Xu et al., 2023). Evidências recentes apontam que 40-50% da variação na propensão para TEA pode ser determinada por fatores ambientais (MODABBERNIA; VELTHORST; REICHENBERG, 2017).
No entanto, a contribuição de fatores ambientais não genéticos para o TEA permanece amplamente incerta, não havendo consenso. Exposições ambientais como poluição atmosférica, uso de medicamentos na gravidez, infecções maternas, estresse perinatal, entre outros, têm sido investigadas em estudos epidemiológicos e toxicológicos como potenciais influências no desenvolvimento do transtorno (Lyall et al., 2017).
Além disso, a interação entre fatores ambientais e predisposição genética pode desencadear alterações no desenvolvimento neurológico por mecanismos epigenéticos, o que reforça a necessidade de uma abordagem integrativa para entender o surgimento do TEA. A identificação e compreensão desses fatores são fundamentais não apenas para ampliar o conhecimento científico sobre o transtorno, desvendar os mecanismos subjacentes a essa condição, e também para subsidiar estratégias preventivas e políticas públicas voltadas à saúde materno-infantil (Love et al., 2024).
Assim, o objetivo deste estudo foi identificar os principais fatores ambientais associados ao risco de desenvolvimento do TEA e as abordagens que podem ser adotadas para melhor compreensão dessas interações e prevenção, visando melhoria nos resultados de intervenção e qualidade de vida afetadas.
2 METODOLOGIA
Trata-se de uma revisão de escopo desenvolvida a partir das diretrizes Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses (PRISMA), extension for Scoping Reviews (ScR) e conforme as 5 etapas propostas pelo Joanna Briggs Institute (JBI): 1) identificação da questão da pesquisa, 2) identificação de estudos relevantes, 3) seleção dos estudos, 4) análise dos dados e 5) síntese dos resultados.
A estratégia População, Conceito e Contexto (PCC) foi aplicada, sendo “P” Indivíduos diagnosticados com TEA; “C” fatores ambientais associados ao risco de TEA; e o outro “C” exposição ambiental durante a gestação, perinatal ou na primeira infância. Esta estratégia deu corpo à seguinte pergunta norteadora: “Quais fatores ambientais estão associados ao risco de desenvolvimento do Transtorno do Espectro Autista?”
A identificação e seleção dos estudos ocorreu no mês de maio de 2025, na base de dados em saúde PubMed. A estratégia de busca foi realizada com os seguintes descritores em inglês: “Autism Spectrum Disorder” AND “Environmental Exposure” AND “Risk Factors”, utilizando critérios de inclusão, que definem características ou condições pertinentes para elegibilidade de participação no estudo, e critérios de exclusão, visando selecionar estudos de maior relevância e qualidade, para resultados consistentes e confiáveis.
Foram considerados elegíveis estudos publicados em inglês, português e espanhol, nos últimos dez anos, disponível gratuitamente em formato eletrônico, do tipo epidemiológicos (coorte, caso-controle, estudos de base populacional) e revisões sistemáticas relevantes.
Trabalhos duplicados na base de dados, estudos exclusivamente genéticos, sem análise de fatores ambientais, em animais, carta ao editor, editoriais, comentários e artigos de opinião foram excluídos.
O processo de revisão consistiu em dois níveis de triagem: a revisão de título e resumo e a revisão do texto na íntegra. Para o primeiro, os títulos e resumos foram lidos e analisados para identificar artigos potencialmente elegíveis. No segundo, os artigos foram lidos na íntegra para determinar se atendiam aos critérios de elegibilidade.
Para extração dos dados dos artigos selecionados foi elaborada uma ficha padrão com campos para coleta dos dados como: título, autores, ano de publicação, tipo de estudo, fatores ambientais investigados, principais resultados e associação (dos resultados) com o TEA.
Inicialmente, foram identificados 441 estudos que ao aplicar o filtro de trabalhos publicados nos últimos 10 anos, totalizou 354 e dentre estes, que tiveram o texto disponível na íntegra restou 245 artigos, sendo removidos 109. Após a leitura dos títulos e resumos, 168 foram removidos por não contemplarem os critérios de inclusão. Ao final, 77 artigos foram lidos na íntegra; desses, 15 foram considerados elegíveis (Figura 1).
Fonte: Próprios autores, 2025.
3 RESULTADOS
Entre os artigos selecionados, todos foram publicados entre os anos de 2015 e 2024. Entre 15 estudos, 14 foram conduzidos fora do Brasil e um no referido país.
No que se refere ao delineamento metodológico, todos os estudos foram de revisão. Dentre eles: 4 de revisão biográfica geral; 1 de revisão bibliográfica a partir de estudos de corte; 1 de revisão sistemática geral; 2 de revisão sistemática a partir de estudos epidemiológicos; 1 de revisão sistemática em estudos de meta-análises; 2 de revisão sistemática a partir de estudos de corte ou caso-controle; 1 de revisão integrativa geral; 1 de revisão integrativa a partir de estudos de meta-análises e; 2 de revisão integrativa a partir de estudos de revisões sistemáticas e meta-análises (Quadro 1).
Para um melhor entendimento sobre os fatores ambientais relacionados ao TEA, planejou-se um agrupamento de resultados a partir de três categorias principais: agentes infecciosos, agentes químicos e agentes associativos. Registra-se que nenhum dos estudos incluídos enquadraram-se em agentes infecciosos, sendo os resultados apresentados a partir de agentes ambientais associados e agentes ambientais químicos.
Dentre os resultados observados, a associação entre fatores ambientais e TEA foi classificada em 66,66% como indicativa e 33,34% como sugerida. Em todos os estudos tem-se o destaque sobre a relevância dos resultados como essenciais para elaboração promoção de políticas públicas e planejamento de estratégias preventivas.
Quadro 1. Resultados dos estudos incluídos na revisão
| Autor e ano de publicação | Título | Tipo de estudo | Fatores ambientais investigados | Principais resultados | Associação com TEA |
| Weisskopf, Kioumourtzoglou e Roberts, 2015 | Air Pollution and Autism Spectrum Disorders: Causal or Confounded? | Revisão Bibliográfica (em estudos de corte) | Exposição perinatal à poluição do ar ambiente | Associação convincente e específica com a exposição à poluição do ar durante o terceiro trimestre de gravidez. | Indicativa |
| Matelski e Van de Water, 2016 | Risk factors in autism: Thinking outside the brain | Revisão Sistemática (de estudos de corte ou caso-controle) | Produtos químicos e as toxinas ambientais | Os fatores de risco ambientais examinados incluíram poluentes atmosféricos, produtos químicos disruptores endócrinos, pesticidas e metais pesados e indicaram associação com desenvolvimento do TEA | Indicativa |
| Lyall et al., 2017 | The Changing Epidemiology of Autism Spectrum Disorders | Revisão Bibliográfica | Agentes associativos (idade materna, condições de parto, intervalos de gestação, elementos nutricionais, condições metabólicas) e agentes químicos (elementos tóxicos, exposição à poluição) | A idade parental avançada, parto prematuro, a exposição pré-natal à poluição do ar e o curto intervalo entre gravidezes são potenciais foram fatores de risco identificados para TEA. | Sugerida |
| Modabbernia, Velthorst e Reichenberg, 2017 | Environmental risk factors for autism: an evidence-based review of systematic reviews and meta-analyses | Revisão Integrativa (de revisões sistemáticas e meta-análises) | Agentes associativos (idade materna, complicações de parto, cesariana, tecnologias de reprodução assistida, obesidade materna, diabetes, elementos nutricionais) e agentes químicos (elementos tóxicos, vacinação, tabagismo) | Os agentes associativos de maior risco são complicações de parto, idade avançada dos pais e deficiência de vitamina D. Os agentes químicos são os elementos tóxicos, principalmente mercúrio e chumbo. | Indicativa |
| Montigny et al., 2017 | Environmental factors associated with autism spectrum disorder: a scoping review for the years 2003-2013 | Revisão Sistemática (de estudos de corte ou caso-controle) | Pesticidas utilizados na agricultura | Associação notável entre a exposição materna ao piretróide e ao organofosforado durante a gestação e desenvolvimento de TEA. | Indicativa |
| Posar e Visconti, 2017 | Autism in 2016: the need for answers | Revisão Bibliográfica | Poluentes atmosféricos, pesticidas e outros produtos químicos desreguladores endócrinos, poluição eletromagnética, vacinas e modificações na dieta | Negada a hipótese de uma relação causal real entre fatores ambientais analisados e o TEA. | Sugerida |
| Beversdorf, Stevens e Jones, 2018 | Prenatal Stress, Maternal Immune Dysregulation, and Their Association With Autism Spectrum Disorders | Revisão Sistemática | A exposição pré-natal ao estresse e desregulação imunológica materna, e como sexo e gênero se relacionam com esses fatores | Embora o estresse pré-natal e a desregulação imunológica materna estejam associados ao TEA, a maioria dos casos dessas exposições pré-natais não resulta em TEA, sugerindo interação com múltiplos outros riscos | Sugerida |
| Beversdorf et al., 2019 | Prenatal Stress and Maternal Immune Dysregulation in Autism Spectrum Disorders: Potential Points for Intervention | Revisão Bibliográfica | A exposição ao estresse pré-natal e a desregulação imunológica materna | A exposição materna ao estresse está inter-relacionada com a desregulação imunológica, afetando o neurodesenvolvimento pela carência da produção de proteínas cerebrais específicas para promoção de anticorpos na gestação, podendo estar associada ao TEA | Sugerida |
| Bölte, Girdler e Marschik, 2019 | Environmental risk factors for autism: an evidence-based review of systematic reviews and meta-analyses | Revisão Integrativa | Idade dos pais, dos riscos perinatais, dos medicamentos, do uso de tabaco e álcool, da nutrição, da vacinação e das exposições tóxicas. | As evidências indicam uma maior risco devido à idade materna e paterna avançada, exposição a produtos químicos e tóxicos, e tratamento com inibidores seletivos da recaptação de serotonina. Contudo, não indicam riscos TEA relacionados à vacinação. | Sugerida |
| Leo, Cho e Kim, 2019 | The Association between Autism Spectrum Disorder and Pre- and Postnatal Antibiotic Exposure in Childhood-A Systematic Review with Meta-Analysis | Revisão Integrativa (de estudos meta-análises) | Agentes químicos (ácido valpróico, paracetamol e ácido propiónico) | A exposição pré-natal ao ácido valpróico ou ao paracetamol, ou a ingestão de ácido propiónico, podem aumentar o risco de TEA | Indicativa |
| Ijomone et al., 2020 | Environmental influence on neurodevelopmental disorders: Potential association of heavy metal exposure and autism | Revisão Sistemática (em estudos epidemiológicos) | Relação entre a exposição a diversos metais tóxicos (por exemplo, alumínio, antimônio, arsênio, berílio, cádmio, cromo, chumbo, manganês e níquel) e TEA | Efeitos mutagênicos das exposições tóxicas indicam que as diferenças entre os sexos podem desempenhar um papel importante na relação causal de quaisquer potenciais associações observadas. Estudos sobre cádmio e chumbo produziram a maior proporção de estudos com resultados positivos. | Indicativa |
| Sato et al., 2022 | Influence of Prenatal Drug Exposure, Maternal Inflammation, and Parental Aging on the Development of Autism Spectrum Disorder | Revisão Sistemática (em estudos epidemiológicos) | Medicamentos (como ácido valpróico e inibidores seletivos de recaptação de serotonina) e complicações maternas durante a gravidez (incluindo infecção e distúrbios hipertensivos da gravidez) | Grande parte dos estudos epidemiológicos indicaram um papel patogênico da exposição pré-natal ao ácido valpróico e da inflamação materna no desenvolvimento do TEA | Indicativa |
| Shin et al., 2022 | Prenatal Exposure to Per-and Polyfluoroalkyl Substances, Maternal Thyroid Dysfunction, and Child Autism Spectrum Disorder | Revisão Integrativa (de revisões sistemáticas e meta-análises) | Função tireoidiana materna anormal | Há cada vez mais evidências epidemiológicas de que a função tireoidiana materna anormal durante a gravidez está associada a um risco aumentado do TEA. | Indicativa |
| Xu et al.,2023 | Maternal exposure to pesticides and autism or attention-deficit/hyperactivity disorders in offspring: A meta-analysis | Revisão Sistemática (em estudos de meta-análises) | Exposição materna a pesticidas | A revisão indicou que a exposição materna a pesticidas (principalmente organofosforados e piretroides) aumentou o risco de TEA, potencializada em gestações cuja idade materna era de mais de 30 anos. | Indicativa |
| Love et al., 2024 | Prenatal environmental risk factors for autism spectrum disorder and their potential mechanisms | Revisão Bibliográfica | A infecção durante a gravidez, a diabetes gestacional e a obesidade materna | As infecções, a obesidade, a Diabetes Mellitus Gestacional, o uso de inibidores seletivos da recaptação de serotonina, antibióticos e a exposição a substâncias tóxicas durante a gravidez podem influenciar a inflamação, o equilíbrio hormonal, a função mitocondrial e o microbioma intestinal, interrompendo o neurodesenvolvimento subsequente | Indicativa |
4 DISCUSSÃO
Os estudos analisados apontam que a etiologia do TEA é complexa e multifatorial, envolvendo interações entre fatores genéticos e ambientais, especialmente durante o período gestacional e perinatal. Contudo, um motivo para focar em fatores ambientais é que eles podem proporcionar oportunidades de intervenção ou prevenção.
Os agentes ambientais associativos referem-se à influência da saúde e condição dos pais na concepção.
Bölte, Girdler e Marschik (2019) constataram que um acréscimo de dez anos na idade da mãe está correlacionado a um aumento de 38% na probabilidade de a criança com TEA. Por sua vez, um aumento de dez anos na idade do pai está associado a um aumento de 22% nessa mesma probabilidade.
Para Lyall et al. (2017), a idade parental avançada, parto prematuro e o curto intervalo entre gravidez são potenciais fatores de risco identificados para TEA. Ainda, as condições metabólicas sugeriram a necessidade de uma maior exploração de certos nutrientes pré-natais.
Além disso, gestações associadas à hipertensão, às infecções, à Diabetes Mellitus Gestacional materno também foram ligadas a um aumento na probabilidade de TEA, como bem destacam Love et al. (2024)
Na revisão de revisões e estudos de meta-análise de Modabbernia, Velthorst e Reichenberg (2017) acatou-se que a idade avançada dos pais, as complicações no parto associadas a trauma ou isquemia e hipóxia também demonstraram fortes ligações com o TEA, enquanto outros fatores relacionados com a gravidez, como a obesidade materna, a diabetes materna e a cesariana, mostraram uma associação menos associada ao risco. Além disso, a adesão às tecnologias de reprodução assistida não está relacionada com o risco. Já as revisões sobre os elementos nutricionais foram inconclusivas sobre os efeitos prejudiciais da deficiência de ácido fólico e ómega 3; mas a vitamina D deficiente pode ser um fator de risco para TEA.
Outro fator associado evidenciado por Beversdorf et al. (2019) foi o de que a exposição materna ao estresse está inter-relacionada com a desregulação imunológica, afetando o neurodesenvolvimento da criança, pela carência da produção de proteínas cerebrais específicas para promoção de anticorpos. Segundo os autores, a compreensão do impacto da disfunção imunológica materna no TEA avançou recentemente com o reconhecimento de proteínas cerebrais fetais específicas alvos de autoanticorpos maternos.
Entretanto, este mesmo fator não foi reconhecido como associado nos estudos de revisão realizados por Beversdorf, Stevens e Jones (2018) quando abordam sobre a prevalência do TEA na relação de gênero e sexo. Segundo os autores, embora o estresse pré-natal e a desregulação imunológica materna estejam associados ao TEA, a maioria dos casos dessas exposições pré-natais não resulta em TEA, sugerindo interação com múltiplos outros riscos. As diferenças entre os sexos nesses riscos têm sido pouco estudadas, mas são cruciais para a compreensão da maior prevalência de TEA em meninos.
Matelski e Van de Water (2016), mediante uma revisão de literatura realizada, objetivaram identificar estudos que examinaram os fatores dietéticos pré-natais como potenciais modificadores da relação entre exposições ambientais e TEA, partindo da assertiva de que os produtos químicos e as toxinas ambientais têm sido associados a um risco aumentado de TEA. Os fatores de risco ambientais examinados incluíram poluentes atmosféricos, produtos químicos disruptores endócrinos, pesticidas e metais pesados, indicando associação com o TEA. Contudo, dietas com ácido fólico, nas vitaminas pré-natais ou ómega-3 apresentaram-se como modificadores de efeitos potencialmente benéficos. Compreende-se, então, que a dieta pré-natal é um fator individualmente modificável que pode alterar as associações com tais fatores ambientais. Embora sejam necessárias mais pesquisas focadas nos efeitos articulares que abranjam uma maior variedade de fatores alimentares, a pesquisa indicou que a dieta pré-natal pode ser um alvo promissor para mitigar os efeitos adversos das exposições ambientais nos resultados do neurodesenvolvimento.
Shin et al. (2022), mediante revisão integrativa (de revisões sistemáticas e meta-análises), constataram que a exposição pré-natal a substâncias químicas desreguladoras do sistema endócrino, como as substâncias perfluoroalquiladas e polifluoroalquiladas (PFAS) é conhecida por prejudicar a função da tireoide e pode afetar o desenvolvimento inicial do cérebro; por isso, a disfunção tiroideia foi considerada a mediadora da relação com desenvolvimento TEA nos estudos revisados. Compreende-se, então, que há cada vez mais evidências epidemiológicas de que a função tireoidiana materna anormal durante a gravidez está associada a um risco aumentado do TEA. O conceito de um potencial caminho desde a exposição pré-natal ao PFAS através da disfunção tireoide até à etiologia do TEA não é novo; no entanto, a literatura existente sobre este tema é escassa.
Quanto aos agentes químicos, segundo Lyall et al. (2017), a ingestão materna do ácido valproico durante a gravidez e a exposição materna à poluição ambiental foram apontadas como possíveis influências no desenvolvimento de TEA nos filhos. A exposição a poluentes do ar também pode resultar em condições cardiovasculares, respiratórias e neurológicas, desencadeando inflamações e estresse oxidativo, com sintomas semelhantes aos observados no TEA.
Weisskopf, Kioumourtzoglou e Roberts (2015) afirmaram que na década de 2000 começaram a surgir os estudos de corte que se ocupam de examinar a associação entre a exposição perinatal à poluição do ar ambiente e o risco de TEA. Afirmaram ainda, que esses estudos se caracterizaram amplamente consistentes, com associações observadas com diferentes aspectos da poluição do ar, incluindo tóxicos atmosféricos perigosos, ozônio, partículas e poluição relacionada ao tráfego. Na revisão bibliográfica organizada, os autores separaram dois estudos sobre poluição do ar e TEA, conduzidos em comunidades nos EUA, e encontraram uma associação específica com a exposição à poluição do ar durante o terceiro trimestre. Dada a consistência geral dos resultados, afirmaram a evidência geral de que a associação causal entre poluição do ar e TEA seja cada vez mais convincente.
Leo, Cho e Kim (2019), em uma revisão em estudos de meta-análise, constataram que embora um número crescente de produtos farmacêuticos e produtos químicos ambientais estejam a ser implicados na etiologia do TEA, as influências moleculares dos produtos químicos ácido valpróico, paracetamol ou ácido propiônico durante o pré-natal foram mencionados nas alterações epigenéticas nas células neuronais e na sua possível ligação com o TEA. Uma melhor compreensão destes fenômenos pode levar a intervenções mais eficazes nas crianças com TEA.
Sato et al. (2022) realizaram uma revisão na literatura contemporânea para investigar a relação da exposição a medicamentos (como ácido valpróico e inibidores seletivos de recaptação de serotonina) e complicações maternas durante a gravidez (incluindo infecção e distúrbios hipertensivos da gravidez) e a relação com o desenvolvimento do TEA. Grande parte dos estudos epidemiológicos indicaram um papel patogênico da exposição pré-natal ao ácido valpróico e da inflamação materna no desenvolvimento do TEA. Considera-se que o ácido valpróico exerce seus efeitos deletérios no cérebro fetal. Explicaram que a inflamação materna causada por diferentes estímulos converge para uma carga maior de citocinas pró-inflamatórias no cérebro fetal.
Love et al. (2024) destacaram que o uso de inibidores seletivos da recaptação de serotonina, antibióticos e a exposição a substâncias tóxicas durante a gravidez podem influenciar a inflamação, o equilíbrio hormonal, a função mitocondrial e o microbioma intestinal, interrompendo o neurodesenvolvimento, tendo subsequente o TEA. Para os autores os caminhos subjacentes destes fatores de risco ainda permanecem incertos, com níveis variados de evidência, mas não deixando de implicar em desregulação imunitária, disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, alterações no microbioma intestinal e perturbações hormonais.
Na revisão de revisões e estudos de meta-análise de Modabbernia, Velthorst e Reichenberg (2017) sobre os elementos tóxicos acatou-se limitação; entretanto, com evidências suficientes para a associação entre alguns metais pesados (os mais importantes são o mercúrio inorgânico e o chumbo) e o TEA, o que para os autores justifica uma investigação mais aprofundada. Já na vacinação, no tabagismo materno e na exposição ao timerosal não foram encontrados grandes riscos relacionados.
Posar e Visconti (2017) realizaram uma revisão biomédica narrativa na literatura para discutir os resultados dos estudos recentes e relevantes sobre os fatores ambientais hipoteticamente envolvidos na etiopatogenia do TEA – tais como poluentes atmosféricos, pesticidas e outros produtos químicos desreguladores endócrinos, poluição eletromagnética, vacinas e modificações na dieta. Segundo os autores, a respeito dos achados da revisão, embora a associação entre poluentes atmosféricos, pesticidas e outros desreguladores endócrinos e o risco de TEA esteja evidenciada na literatura, a hipótese de uma relação causal real entre eles necessita de mais dados, e não puderam ser confirmadas nos estudos resultados dos estudos revisados. Portanto, asseguraram a necessidade de pesquisas futuras para investigar se há diferença significativa na prevalência do TEA entre países com altos e baixos níveis dos vários tipos de poluição, na intenção de identificar populações vulneráveis, também com vistas à prevenção adequada.
Ijomone et al. (2020) realizaram uma revisão sistemática na literatura sobre estudos epidemiológicos, na intenção de identificar a relação entre a exposição a diversos metais tóxicos (alumínio, antimônio, arsênio, berílio, cádmio, cromo, chumbo, manganês e níquel) e TEA, ainda com foco nas potenciais diferenças entre os sexos nessas associações. Acataram que efeitos mutagênicos das exposições tóxicas indicam que as diferenças entre os sexos podem desempenhar um papel importante na relação causal de quaisquer potenciais associações observadas. Encontramos vários estudos investigando associações entre TEA e exposições a metais, incluindo 11 sobre alumínio, 6 sobre antimônio, 15 sobre arsênio, 5 sobre berílio, 17 sobre cádmio, 11 sobre cromo, 25 sobre chumbo, 14 sobre manganês e 13 sobre níquel com marcadores de exposição em cabelo, urina, sangue, dentes, unhas e poluição do ar. Os resultados para cada metal foram conflitantes, mas estudos sobre cádmio e chumbo produziram a maior proporção de estudos com resultados positivos (72% e 36%, respectivamente). Estas evidências atuais justificam uma necessidade considerável de avaliações das diferenças entre os sexos em estudos futuros que avaliem a associação entre exposições a metais e TEA. A falha em considerar as potenciais diferenças entre os sexos pode resultar em viés e interpretação errônea das relações exposição-doença.
Os estudos epidemiológicos revisados por Bölte, Girdler e Marschik (2019) não demonstram qualquer evidência de que a vacinação representa um risco para TEA.
Montigny et al. (2017), em revisão de literatura sistemática em estudos de corte e caso-controle, investigaram a possível associação entre a exposição pré-natal ou pós-natal a pesticidas utilizados na agricultura (como os organoclorados, organofosforados e piretróides) e o risco de desenvolver TEA. Encontraram uma associação notável entre a exposição materna ao piretróide, bem como a exposição ao organofosforado durante a gravidez. Esta associação foi menos evidente com os pesticidas organoclorados. Tais achados permitiram a afirmativa de que a gestação seja o momento em que a exposição a pesticidas parece ter o maior impacto no aparecimento de TEA nas crianças. Este achado sugere que entre os diferentes poluentes ambientais, os pesticidas devem ser considerados como fatores de risco emergentes para a TEA. A possível associação identificada entre a exposição a pesticidas e o TEA necessita de ser implementada e confirmada por mais estudos epidemiológicos.
Xu et al. (2023) realizaram uma revisão sistemática de estudos de meta-análise para analisar a associação entre exposição materna a pesticidas e TEA. Dezenove estudos foram incluídos e onze deles indicaram positividade para esta associação. Na análise de subgrupos, pesticidas organofosforados e piretroides foram os mais apurados e, ainda, foram associados à gestantes com mais de 30 anos, aumentando então a ocorrência de risco de TEA nas populações investigadas. A revisão indicou que a exposição materna a pesticidas aumentou o risco de TEA. Estes achados contribuem para a compreensão dos riscos à saúde relacionados à exposição materna a pesticidas e indicam que o período de desenvolvimento intrauterino é uma janela vulnerável de suscetibilidade ao risco de TEA, servindo para orientar políticas que limitem a exposição materna a pesticidas, especialmente para gestantes que vivem em áreas agrícolas.
Todos os estudos incluídos destacaram que o TEA é uma preocupação crescente de saúde pública cuja prevalência tem vindo a aumentar constantemente nas últimas duas décadas. Embora o aumento real da incidência versus a melhoria do diagnóstico seja ainda controverso, o aumento da prevalência do TEA sugere fatores não hereditários como prováveis contribuintes.
Todas as constatações aqui mostradas são de grande importância, uma vez que essas condições podem ser alvo de intervenções e modificação de fatores de risco. A partir das duas categorias ambientais principais analisadas (agentes químicos e agentes associativos), tem-se uma sugestiva comum da necessidade de produção de resultados para promoção de políticas públicas inclusivas e o acesso universal a cuidados especializados, essenciais para mitigar os impactos do transtorno e promover maior equidade no diagnóstico e tratamento precoce.
5 CONCLUSÃO
A literatura científica atual evidencia que não há uma única causa determinante para o TEA; ao contrário, ele resulta da interação complexa entre predisposições genéticas e fatores ambientais. A base genética do TEA é corroborada por evidências de alta herdabilidade e identificação de múltiplos genes associados, incluindo mutações de novo que ocorrem espontaneamente. No entanto, a expressão dessas predisposições genéticas pode ser amplamente modulada por influências ambientais, principalmente providos dos agentes associativos e químicos.
Os principais agentes ambientais associativos identificados foram: idade parental avançada; estresse; condições metabólicas (diabetes e obesidade); disfunção/desregulação imunológica; condições dietéticas; e condições endócrinas (função da tireoide). Já os principais agentes ambientais químicos identificados foram: exposição à poluição do ar e eletromagnética; exposição aos metais pesados (mercúrio, alumínio, manganês; chumbo, dentre outros); exposição aos pesticidas utilizados na agricultura (como os organoclorados, organofosforados e piretróides); e efeitos de medicamentos (principalmente ingestão de ácido valpróico, paracetamol, inibidores seletivos de recaptação de serotonina, antibióticos).
Apesar da maioria dos estudos que integraram esta revisão não estabelecer uma relação causal direta (e sim indicativa ou sugerida), há consenso sobre o papel modulador do ambiente, o que destaca a necessidade de abordagens preventivas e integradas à saúde pública, especialmente no cuidado pré-natal.
Além disso, os avanços na compreensão dos fatores etiológicos associados ao TEA destacam a necessidade de uma atualização constante por parte dos profissionais das áreas envolvidas. Portanto, a compreensão do TEA exige uma abordagem interdisciplinar que integra genética, neurociência, psicologia e estudos ambientais e epigenéticos. O futuro da pesquisa em TEA reside em aprofundar a compreensão dessas interações complexas e em como elas podem ser moduladas para melhorar os resultados de intervenção precoce e personalizada e desenvolvimento e qualidade de vida das pessoas afetadas pelo transtorno.
REFERÊNCIAS
BEVERSDORF, D. Q.; STEVENS, H. E.; JONES, K. L. Prenatal Stress, Maternal Immune Dysregulation, and Their Association With Autism Spectrum Disorders. Curr Psychiatry Rep., v.20, n.9, p.76, 2018. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30094645/. Acesso: 23 maio 2025.
BEVERSDORF, D. Q.; et al. Prenatal Stress and Maternal Immune Dysregulation in Autism Spectrum Disorders: Potential Points for Intervention. Curr Pharm Des., v. 25, n.41, p. 4331-4343, 2019. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31742491/. Acesso: 23 maio 2025.
BÖLTE, S.; GIRDLER, S.; MARSCHIK, P. B. The contribution of environmental exposure to the etiology of autism spectrum disorder. Cell Mol Life Sci., v.76, n.7, p.1275-1297, 2019. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30570672/. Acesso: 23 maio 2025.
IJOMONE, O. M; OLUNG, N; F.; AKINGBADE, G. T.; OKOH, C. O. A.; ASCHNER, M. Environmental influence on neurodevelopmental disorders: Potential association of heavy metal exposure and autism. J Trace Elem Med Biol., v.62, n.1, p.126-138, 2020. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32891009/. Acesso: 23 maio 2025.
LEE, E.; CHO, J.; KIM, K. Y. The Association between Autism Spectrum Disorder and Pre- and Postnatal Antibiotic Exposure in Childhood-A Systematic Review with Meta-Analysis. Int J Environ Res Public Health, v.16, n.20, p.4042, 2019. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31652518/. Acesso: 23 maio 2025.
LOVE, C.; SOMINSKY, L.; O’HELY, M.; BERK, M.; VUILLERMIN, P.; DAWSON, S. L. Prenatal environmental risk factors for autism spectrum disorder and their potential mechanisms. BMC Med., v.16, n.22, p.393, 2024. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39278907/. 23 maio 2025.
LYALL, K.; et al. The Changing Epidemiology of Autism Spectrum Disorders. Annu Rev Public Health., v.20, n.38, p. 81-102, 2017. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6566093/. Acesso: 23 maio 2025.
MATELSKI, L.; VAN DE WATER, J. Risk factors in autism: Thinking outside the brain. J Autoimmun., v.67, n.1, p.1-17, 2016. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26725748/. Acesso: 23 maio 2025.
MODABBERNIA, A.; VELTHORST, E.; REICHENBERG, A. Environmental risk factors for autism: an evidence-based review of systematic reviews and meta-analyses. Mol Autism., v.8, n.13, 2017. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28331572/. Acesso: 23 maio 2025.
MONTIGNY, J. G.; NG, M.; OFNER, M.; DO, M. T. Environmental factors associated with autism spectrum disorder: a scoping review for the years 2003-2013. Health Promot Chronic Dis Prev Can, v.37, n.1, p.1-23, 2017. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28102992/. Acesso: 23 maio 2025.
POSAR, A.; VISCONTI, P. Autism in 2016: the need for answers. J Pediatr, v. 93, n.2, p.111-119, 2017. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27837654/. Acesso: 23 maio 2025.
SATO, A.; KOTAJIMA-MURAKAMI, H.; TANAKA, M.; KATOH, Y.; IKEDA, K. Influence of Prenatal Drug Exposure, Maternal Inflammation, and Parental Aging on the Development of Autism Spectrum Disorder. Front Psychiatry, v.13, n.1, 2022. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35222122/. Acesso: 23 maio 2025.
SHIN, H. M.; OH, J.; SCHMIDT, R.; PEARCE, N. E. Prenatal Exposure to Per-and Polyfluoroalkyl Substances, Maternal Thyroid Dysfunction, and Child Autism Spectrum Disorder. Endocrinol Metab, v.37, n.6, p. 819-829, 2022. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36415960/. Acesso: 23 maio 2025.
WEISSKOPF, M. G.; KIOUMOURTZOGLOU, M. A.; ROBERTS, A. L. Air Pollution and Autism Spectrum Disorders: Causal or Confounded? Curr Environ Health Rep., v.2, n.4, p.439-439, 2015. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26399256/. Acesso: 23 maio 2025.
XU, Y.; YANG, X.; CHEN, D.; LAN, L.; ZHAO, S.; LIU, Q.; SNIJDERS, A. M.; XIA, Y. Maternal exposure to pesticides and autism or attention-deficit/hyperactivity disorders in offspring: A meta-analysis. Chemosphere, v.10, n. 313, 2023. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36470360/. Acesso: 23 maio 2025..