CONTEMPORARY EVIDENCE REGARDING THE USE OF HORMONE REPLACEMENT THERAPY IN CLIMACTERIC: RISKS AND BENEFITS
EVIDENCIAS CONTEMPORÁNEAS SOBRE EL USO DE TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL EN EL CLIMATERIO: RIESGOS Y BENEFICIOS
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ra10202505091620
Ayla Joana Regina dos Santos Alves1
Isadora Lima Vale1
Maria Das Neves Mesquita Dutra Fernandes1*
Dháfany Rodrigues Sirqueira1
Fernanda Herênio Santana1
Fabio Kawan Monteiro Soares1
Regiane Helena Barros Rabelo Santos1
Ana Paula Marinho Lopes1
RESUMO
Objetivo: Realizar uma revisão integrativa sobre os impactos positivos e negativos que a terapia hormonal no climatério pode proporcionar em determinados regimes terapêuticos. Métodos: Trata-se de uma revisão integrativa de literatura, realizada com o uso da estratégia PICO (Acrônimo para Patient, Intervention, Comparison e Outcome), que envolveu: P: mulheres na menopausa que utilizam ou já utilizaram a terapia de reposição hormonal (TRH), I: Terapia hormonal (mista ou um hormônio), C: mulheres que nunca usaram a TRH, O: Reversão dos sintomas climatéricos e risco no desenvolvimento de patologias. Para a busca bibliográfica foram utilizadas as plataformas Pubmed, Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) e Scientific Eletronic Library Online (Scielo). Foram incluídos artigos de 2013 a 2023, em inglês ou português. Selecionados por meio dos descritores em Ciências da Saúde (DeCS): Climatério, menopausa, pós-menopausa, terapia hormonal, terapia de reposição hormonal, estrogênio e progesterona, combinando esses termos com o uso dos operadores boleanos “AND” e “OR”. Resultados: Foram selecionados 14 artigos finais para a revisão integrativa. Os estudos apontaram que a TRH se mostrou eficaz na prevenção da perda óssea, diminuição das alterações urogenitais, sintomas vasomotores, alterações metabólicas que ocorrem no climatério e melhora da cognição e bem-estar. No entanto, alguns artigos concluíram que a terapia hormonal pode trazer impactos negativos para a saúde cardiovascular, especialmente o tromboembolismo. E com relação ao desenvolvimento do câncer: o risco para o câncer de endométrio depende da utilização da TRH combinada ou isolada (estrogênica); e a reposição hormonal pode influenciar o desenvolvimento do câncer de mama, que varia conforme o tipo de terapia, duração de uso e momento de início. Considerações finais: A TRH é capaz de moderar ou melhorar os efeitos fisiológicos do climatério. Além disso, pode haver interferência na pressão arterial, no entanto, os estudos são contraditórios na relação direta da hipertensão com a TRH. A terapia aumenta o risco de surgimento do câncer de mama e a reposição hormonal unicamente estrogênica é potencialmente perigosa para alterações celulares do cólon.
Palavras-chave: Terapia de reposição hormonal,climatério,câncer de mama.
ABSTRACT
Objective: To describe the knowledge and consumption of functional foods for self-service restaurant users in the capital of Piauí. Methods: This was a cross-sectional study, conducted with 161 individuals of both sexes, aged from 20 to 59 years. Users were investigated regarding the definition of functional foods. The usual diet was evaluated using a food frequency questionnaire, adapted for functional foods, with consumption categories: habitual, not habitual, rarely consumed and never consumed. The data were analyzed by descriptive statistics using IBM SPSS Statistics software. The study was approved by the Research Ethics Committee. Results: The sample, with mean age of 38.6 ± 9.0 years, presented male majority (57.8%) and complete higher education (73.3%). Of this, only 36.6% of the individuals correctly defined “functional foods”, in contradiction to what was expected for high schooling as a determinant of knowledge and food quality. The usual diet was characterized by a low weekly intake of fruits, vegetables, whole grains, legumes, unsaturated oils, fish, oilseeds, teas and spices. Conclusion: It is concluded that the active adult population participating in this study has inadequate knowledge about functional foods, which are not included in their usual diet.
Key words: Hormone replacement therapy,climacteric,breast cancer.
RESUMEN
Objetivo: Describir el conocimiento y consumo de alimentos funcionales de usuarios de restaurante self service de la capital piauiense. Métodos: Se trata de un estudio transversal, conducido con 161 individuos, de ambos sexos, edad de 20 a 59 años. Los usuarios fueron investigados en cuanto a la definición de alimentos funcionales. La dieta habitual fue evaluada por aplicación de un cuestionario de frecuencia alimentaria, adaptado para alimentos funcionales, con las categorías de consumo: habitual, no habitual, raramente consumido y nunca consumido. Los datos obtenidos fueron analizados por estadística descriptiva con ayuda del software IBM SPSS Statistics. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación. Resultados: La muestra, con una media de edad de 38,6 ± 9,0 años, presentó mayoría masculina (57,8%) y enseñanza superior completa (73,3%). De esta, sólo el 36,6% de los individuos definieron correctamente los “alimentos funcionales”, en contradicción a lo esperado para escolaridad elevada como determinante del conocimiento y de la calidad alimentaria. La dieta habitual se caracterizó por una baja ingesta semanal de frutas, hortalizas, cereal integral, leguminosas, aceites insaturados, pescados, oleaginosas, tés y especias, siendo insuficiente. Conclusión: Se concluye que la población de adultos activos participante de este estudio posee conocimiento inadecuado sobre alimentos funcionales, los cuales no están incluidos en su alimentación habitual.
Palabras clave:Terapia de reemplazo hormonal,climaterio,cáncer de mama
INTRODUÇÃO
O climatério, de acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), é uma fase biológica e não um processo patológico, no qual ocorre a transição entre o período reprodutivo e não reprodutivo de uma mulher (BRASIL, 2008). Ele deriva de um termo chamado de “klimakter” que significa “ponto crítico da vida humana”, isto é, o climatério é uma fase de alterações devido à deficiência dos hormônios sexuais (ROCHA A e MITIDIERI AMS, 2018). O diagnóstico é clínico e se baseia em vários fatores como: idade, irregularidade menstrual e sintomas. Nessa fase, aproximadamente 60-80% das mulheres apresentam algum dos sintomas, e os mais prevalentes são a instabilidade vasomotora, distúrbios na menstruação, sintomas psicológicos e atrofia do sistema geniturinário (JÚNIOR JCF, et al., 2020).
Muitas mulheres passam pelo climatério sem queixas ou necessidade de medicamentos, já outras possuem sintomas que variam de diversidade e intensidade. Mas, em ambos os casos, é necessário o acompanhamento sistemático, tendo em vista a promoção de saúde, prevenção de doenças, diagnóstico e tratamento de agravos (BRASIL, 2008).
É estimado, que em 2030, a população mundial na menopausa e na pós-menopausa seja de 1,2 bilhão, com a ocorrência de 47 milhões de novos casos por ano (MARTINS SC, et al., 2021). Além disso, pesquisas apontam que 25% da população feminina apresenta sintomas debilitantes durante o climatério (MARTINS SC, et al., 2021). É durante essa fase da vida que, somada à perda da capacidade de reprodução, a mulher também perde o suporte fisiológico que anteriormente era garantido pelo estrogênio (DIAS PAR, et al., 2021). Alterando assim a redistribuição de gordura corporal, tendo sua concentração no abdome, modificações glicêmicas e lipídicas, alterações no remodelamento ósseo, e por conseguinte, o aumento do risco de doenças cardiovasculares, hipertensão, diabetes e osteoporose (DIAS PAR, et al., 2021).
O termo Terapia de Reposição Hormonal (TRH) é usado para descrever a terapia isolada de estrogênio ou combinada de estrogênio com progesterona, ou estrogênios e bazedoxifeno, e o uso de tibolona na peri e pós-menopausa. Porém, além dos benefícios que ela pode oferecer, ela possui o potencial de contribuir com riscos que vão variar de acordo com o tipo de hormônio, duração do uso, via de administração, tempo de início do tratamento, e do progestagênio utilizado (SOBRAC, 2018). Nesse sentido, o tratamento precisa ser individualizado, a fim de adequar o tipo de terapia hormonal mais adequada para cada mulher, com o objetivo de otimizar as vantagens e reduzir os efeitos nocivos (DIAS PAR, et al., 2021).
A terapia de reposição hormonal da menopausa (TRHM) está sendo empregada crescentemente, aspirando benefícios a curto, médio e a longo prazo. E por isso, há um interesse em evidenciar os potenciais riscos e benefícios que essa terapia ocasiona, e assim proporcionar a melhora da qualidade de vida de mulheres no climatério. Desse modo, esses aspectos têm levado à procura de respostas concretas por meio de vários estudos epidemiológicos e ensaios clínicos (GIACOMINI DR e MELLA EAC, 2006).
Nesse contexto, a presente pesquisa possui o objetivo de avaliar o impacto da utilização da terapia de reposição hormonal, seja mista ou com apenas um hormônio, e comparar com mulheres que nunca a usaram, nos desfechos relacionados à qualidade de vida e saúde durante o climatério.
MÉTODOS
O presente estudo trata-se de uma revisão integrativa da literatura, o qual foi conduzido de acordo com as recomendações do PRISMA 2020.
Foram incluídos nesta pesquisa os estudos publicados entre 2013 e 2023, nos idiomas inglês e português, que investigassem os riscos de desenvolvimento de patologias devido à utilização da terapia hormonal para redução de sintomas no climatério. Como critério de exclusão, foram removidos os estudos que não tivessem foco direto na complicação da terapia de reposição hormonal no climatério, artigos não disponíveis completamente.
As buscas foram realizadas nas bases de dados PubMed, Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) e Scientific Eletronic Library Online (Scielo), no período de 26 de agosto a novembro de 2024.
Para o desenho do estudo, utilizou-se a estratégia PICO (P – Patient; I – Intervention; C – Comparison; O – Outcome). Assim, este estudo buscou responder a seguinte pergunta norteadora:“Quais são os impactos da utilização da terapia de reposição hormonal, seja de forma combinada ou com apenas um hormônio, em comparação com as mulheres que nunca a usaram nos desfechos relacionados à qualidade de vida e saúde durante o climatério?”
Adotou-se como estratégia de busca a associação dos descritores do Descritor em Ciência da Saúde (DeCS) e Medical Subject Headings (MeSH): “Climatério”, “Terapia Hormonal”, “Estrogênio” e “Progesterona”, juntamente com seus termos alternativos, sendo adaptado para cada base de dados. Dessa forma, cada descritor foi combinado pelo operador booleano AND e os termos alternativos foram associados pelo operador booleano OR.
A seleção dos artigos seguiu três etapas conforme sugerido pelo PRISMA: identificação, triagem e inclusão. Assim, utilizou-se o software Mendeley para remover os estudos duplicados e o aplicativo de web Rayyan para triagem. Na etapa de triagem, 2 pesquisadoras leram os títulos e resumos dos artigos com a opção blind on ativa, garantindo análise em duplo-cego. Assim, foi elaborado um esquema de pontuação mínima, para definir se o artigo seria considerado elegível ou não, no qual os estudos classificados como “incluir” receberam 1,0 ponto, como “talvez incluir” receberam 0,5 pontos e como “excluir” não recebem pontuação. Dessa forma, os artigos com pontuação total de ao menos 1,0 ponto foram catalogados e lidos integralmente. Essa etapa de seleção está representada na Figura 1.
Figura 1. Fluxograma PRISMA da seleção de artigos
Fonte: Alves, AJR. et al., 2024.
Dos dos estudos considerados elegíveis para esta revisão foram extraídos título, autor e ano de publicação e os resultados obtidos, conforme apresentado no Quadro 1.
Quadro 1. Caracterização dos artigos inclusos
| N | Título | Autor e ano de publicação | Tipo de estudo | Resultados |
| 1 | Menopausa e síndrome metabólica | Meirelles., 2013 | Revisãobibliográfica | Ao analisar separadamente os componentes da síndrome metabólica, o estudo traz os seguintes dados: quanto à resistência à insulina, esta encontra-se associada a altos níveis de obesidade visceral, além de ter sido abalada pelo uso da TRH, especialmente por via oral. Com relação à obesidade, especialmente durante a menopausa, os efeitos da liberação de citocinas e neurotransmissores se mostram acentuados, ainda mais devido à depleção de estrogênios. Por fim, quanto à dislipidemia e a hipertensão arterial, o primeiro foi beneficiado pela TRH enquanto o segundo teve uma hipótese formada a respeito da possível melhora pela atuação hormonal na atividade simpática, acompanhada da afirmação da necessidade de novos estudos. |
| 2 | Qualidade de vida em mulheres no climatério atendidas na Atenção Primária | Miranda et al., 2014 | Estudo de campo | No presente estudo, as usuárias de TRH apresentaram média etária de 50,76, e as não usuárias de 48,95, (p=0,01). Houve relatos em maior frequência de sintomas climatéricos de intensidade leve a moderada entre elas, enquanto os aspectos sociais gerais tiveram baixo escore em ambos os grupos pesquisados. Houve diferenças entre os grupos em relação aos componentes de avaliação para o estado geral de saúde, capacidade funcional, menor capacidade geral, depressão, insônia e fenômenos vasomotores. |
| 3 | Terapia hormonal e hipertensão em mulheres na pós-menopausa: resultados do estudo longitudinal de saúde do adulto(ELSA-Brasil) | Campos et al., 2021 | Estudo de campo | Conforme os achados, houve um total de 1.492 mulheres (69,8%) que nunca tinham usado a THM, enquanto 457 (21,4%) tinham usado no passado e outras 189 (8,8%) estavam em uso atual. O uso de THM foi mais comum em mulheres que tinham índice de massa corporal <25 kg/m2 e níveis de triglicérides <150 mg/dl, que eram fisicamente menos inativas, não fumantes e não diabéticas. Em relação às pacientes em uso atual da THM apresentaram menores chances de ter hipertensão (OR=0,59; IC 95%: 0,41-0,85), considerando as que nunca a usaram. Na maioria dos casos, a THM foi iniciada com idade até 59 anos, com menos de 10 anos de menopausa e o uso durou até cinco anos. |
| 4 | Sintomas climatéricos e estado nutricional de mulheres na pós menopausa usuárias e não usuárias de terapia hormonal | Gravena et al., 2013 | Estudo de campo | Observou-se que a média de idade foi de 58,7 anos e que o excesso de peso esteve presente em 72,6% das mulheres, enquanto a obesidade abdominal foi um achado em 81,4% delas. Sintomas climatéricos de intensidade leve foram evidenciados em 69,5% das mulheres, mas apenas 18,4% das mulheres faziam uso de TH e eram, na sua maioria, brancas, não fumantes, sem comorbidades e sem companheiro. Usuárias de TH apresentaram menor frequência de excesso de peso e obesidade abdominal e tiveram menor prevalência de sintomas climatéricos de intensidade severa. |
| N | Título | Autor e ano de publicação | Tipo de estudo | Resultados |
| 5 | Terapia de reposição hormonal na menopausa | Pardini, 2014 | Revisão bibliográfica | No que toca à manutenção da massa óssea: benefícios já são bem estabelecidos. Quanto aos efeitos metabólicos e vasculares, sugere-se um benefício em potencial na redução do risco de doenças vasculares, sem evidências de utilidade preventiva. Ainda, o aumento do risco de câncer de mama e de doença tromboembólica foi confirmado neste estudo. A incidência em números absolutos de efeitos adversos é baixa e o risco individual no primeiro ano de tratamento é muito baixo, mas os riscos são cumulativos com o tempo de uso, logo a relação risco/benefício deve ser individualizada. |
| 6 | Pós-menopausa e sistema imune | Faria et al., 2013 | Revisão bibliográfica | Tendo em vista a prevenção ou amenização da imunossenescência em mulheres no climatério, estudos mostram que existe uma normalização da resposta imunológica após a reposição hormonal, o que se torna um fator importante no controle dessas doenças. Dessa maneira, a reposição hormonal torna-se importante não somente para minimizar os efeitos da pós- menopausa, mas também no combate e na prevenção de doenças de caráter imunológico, como as doenças autoimunes e as neoplásicas. |
| 7 | Terapia de reposição hormonal e câncer de mama: uma revisão de literatura acercada influência do tratamento hormonal no desenvolvimento neoplásico | Martins et al., 2021 | Revisão bibliográfica | No presente estudo, a terapia combinada foi relacionada à maior incidência de câncer de mama (CM) quando comparada ao regime estrogênico. Notou-se que a indução pela TRH de modificações na densidade mamográfica podem elevar o risco para carcinoma mamário. Ainda, além da terapia hormonal, fatores como o estilo de vida também podem interferir na incidência de CM, devendo ser considerados. Não houve aumento considerável na mortalidade por CM associado a TRH. No geral, a TRH foi considerada o tratamento mais eficaz para aliviar sintomas climatéricos, todavia estudos a longo prazo que analisem os riscos e a confiabilidade da terapia se fazem necessários. |
| 8 | Terapia hormonal no climatério como fator de risco para o desenvolvimento de câncer de mama e seus impactos na qualidade de vida | Dias et al., 2021 | Revisão bibliográfica | O trabalho, a partir da literatura, observa que a terapia hormonal está sim relacionada ao aumento do risco de desenvolvimento de CM, especialmente considerando o uso de fármacos progestagênios. Todavia, a descontinuação desse uso tende a diminuir os riscos do desenvolvimento de neoplasia, sendo notável uma diminuição do risco considerável quando a TRH não é usada por mais de 5 anos no climatério. |
| N | Título | Autor e ano de publicação | Tipo de estudo | Resultados |
| 9 | Qualidade de vida e bem-estarpsicológico no climatério | Freitas et al, 2015 | Estudo de campo | Através da avaliação biopsicossocial, utilizando como variáveis a Qualidade de Vida (QV) e o Bem-Estar Psicológico (BEP) de mulheres climatéricas, o estudo relacionou essas variáveis com características demográficas e ginecológicas de 59 participantes por 2 questionários diferentes e com agrupamento em dois grupos: níveis superiores e níveis inferiores de QV e BEP. Somente a terapia hormonal (TH) se associou, visto que ela atua em fatores como a atitude frente ao próprio envelhecimento por via indireta ao melhorar os sintomas do climatério e, dessa forma, a QV das pacientes. |
| 10 | Mudanças comportamentais e fisiológicas determinadas pelo ciclo biológico feminino –climatério à menopausa | Selbac et al., 2018 | Revisão bibliográfica | Através da pesquisa em literatura, o artigo expõe as alterações comuns do climatério e algumas intervenções. Assim, dita que disfunções menstruais são seguidas por modificações no metabolismo pela mudança da secreção hormonal, como no caso dos hormônios leptina e sua relação com o estrogênio, além da atuação benéfica da TRH na manutenção da faixa de peso. |
Fonte: Alves, AJR. et al., 2024.
No que tange à influência da THM na massa óssea, o estudo de revisão de Pardini D (2014), afirma que tanto o estrogênio isolado quanto o associado com a progesterona têm efeito na prevenção da perda óssea e na redução da incidência de fraturas, e nesse sentido, a terapia pode ser usada como protetora em mulheres pós-menopausadas abaixo dos 60 anos de idade apresentando ou não sintomas menopausais, mas não recomenda utilizar para fins exclusivos de prevenção de fratura após os 60 anos de idade.
Paralelamente, em consonância com os estudos de Pardini D (2014) e Selbac MT, et al. (2018), cita um estudo com 431 mulheres na menopausa, atendidas no Ambulatório de Climatério e Menopausa da Faculdade de Medicina de Botucatu, no período de janeiro a dezembro de 2010, as quais 35,9% eram usuárias de TH, e a maioria dessas usuárias apresentava densidade mineral óssea normal (39,4%) ou osteopenia (46,5%), sendo que a taxa de osteoporose se mostrou baixa nesse perfil de mulheres (representando 14,2% do total) e no caso das não usuárias de TH a maioria predominava osteopenia (42%) ou osteoporose (30,4).
Com uma análise comparativa entre os efeitos da TRH na pele e nos ossos, Piérard GE, et al. (2013) confirma novamente os resultados dos autores supracitados, em que a deposição de colágeno e, exclusivamente em relação ao tecido ósseo de cálcio se mostra benéfica quanto a redução da incidência de osteoporose em mulheres no período pós-menopausa.
Os sintomas urogenitais característicos encontrados no período climatério são: bexiga hiperativa, incontinência urinária, infecção no trato urinário, e atrofia vaginal (PARDINI D, 2014). Conforme Selbac MT, et al. (2018), a utilização da TRH promove um aumento nas colônias de Lactobacilos sp, os quais são bactérias próprias da flora vaginal responsáveis por impedir o crescimento de outros microrganismos patogênicos. E que a partir disso, foram observados 39.447 laudos citopatológicos de pacientes do Laboratório de Anatomia Patológica da Unoeste, localizada em Presidente Prudente em São Paulo, no período de 1999 a 2004, e concluído que mulheres que fazem o uso da reposição hormonal possuem menos infecções urogenitais, principalmente por Gardnerella Vaginallis. E desta forma também afirma Pardini D (2014) que todas as metanálises e revisões que foram encontradas sobre a estrogenioterapia houve melhoras dos sintomas urogenitais, sendo que esses estudos apresentam grau de evidência A, conforme classificado pela Endocrine Society Statements.
Na pesquisa de Miranda JS (2014), realizada em Promissão-SP, mulheres foram acompanhadas por ginecologistas, para comparar a saúde daquelas em uso de TRH, sendo avaliadas no início do tratamento e após o término de 6 meses, com as não usuárias de TRH, nas mulheres que aderiram ao tratamento ocorreu melhora em todas as variáveis avaliadas, inclusive com relação aos fenômenos vasomotores (de 0,52 para 0,41 após 6 meses), pois quando comparada ao grupo controle (que não obteve uso da terapia), a redução foi consideravelmente maior. Desse modo, os resultados da revisão de Pardini D (2014) também apontou que há benefícios da TRH para a diminuição dos fogachos e que a multiplicidade de artigos publicados sobre a terapia de reposição é baseada em doses padrões de estrogênio (estrogênio conjugado 0,625 mg, 17-β estradiol oral 1 mg, 17-β estradiol transdérmico 50 μg/d), contudo, baixas doses também são efetivas para o alívio dos sintomas vasomotores.
O inquérito populacional domiciliar realizado em Maringá-PR por Gravena AAF, et al. (2013), com mulheres entre 45 e 69 anos no período pós-menopausa, teve como resultado a menor frequência de excesso de peso e obesidade abdominal nas usuárias de TRH em comparação com as não usuárias, visto que a deficiência de estrogênio parece acelerar o acúmulo de gordura no abdome. Dessa maneira, das usuárias de TRH (84), apenas 16% tinham excesso de peso, em oposição às não usuárias de TRH (372), com o quantitativo de que 84% delas apresentaram excesso de peso. Somado a isso, a pesquisa também aborda que o uso de TRH está associado ao aumento do nível sérico de leptina, a qual contribui para a manutenção do peso e distribuição de lipídios no corpo.
Além disso, Pardini D (2014), cita a revisão sistemática do Instituto Cochrane envolvendo 90 estudos, que concluiu a não existência de evidências que a terapia com estrogênio isolado ou combinado com progestágeno leve ao ganho extra de peso em adição ao somado pela menopausa, e assim afirma que a maioria dos estudos demonstram que as usuárias ganham menos peso e gordura corporal em relação às não usuárias. Também conforme Meirelles RMR (2014), o uso da terapia hormonal de estrogênio é capaz de ter efeito de prevenção ao acúmulo de gordura visceral, independente do efeito sobre os lipídios e lipoproteínas, e esses fatores podem ocorrer sem que haja perda significativa de peso.
A respeito da relação da diabetes mellitus tipo II e a terapia de reposição hormonal na menopausa, segundo Meirelles RMR (2014), em homens e em mulheres há o aumento da prevalência de diabetes a partir dos 50 anos, porém, a elevação é mais acentuada em mulheres, que atinge quase o dobro da masculina entre os 60 e 69 anos, aliás, é uma contribuição da menopausa. E a terapia hormonal por via oral contribui para a diminuição da resistência insulínica. Da mesma forma, Pardini D (2014), expõe que o uso de estrogênio isolado ou até mesmo combinado com a progesterona está associado à diminuição no risco de diabetes mellitus tipo II, e que os efeitos da TRH no metabolismo de hidratos de carbono podem ser direto, como no pâncreas, musculatura esquelética, que ocasionam a melhora da sensibilidade à insulina, ou indiretos, pela redução do acúmulo de gordura visceral.
Dentro da pesquisa de Pardini D (2014), expõe-se que a terapia hormonal é capaz de aumentar os riscos de tromboembolismo em cerca de 2 vezes, e que é incrementado pela obesidade, trombofilia, idade maior que 60 anos, cirurgia e imobilização da paciente, sendo que a TRH combinada com estrógeno e progesterona associados aumenta o risco de tromboembolismo ainda mais se comparada com apenas o estrogênio. Ainda, a autora sugere que a progesterona micronizada ou didrogesterona possui menor risco do que outros progestágenos, e o risco é maior no primeiro ano de uso. E aponta ainda que a via transdérmica tem mostrado mais segurança do que a via oral.
Porém, como impacto positivo da TRH sobre o sistema cardiovascular, consoante com Selbac MT, et al. (2018) o estrogênio apresenta ação antioxidante, porque possui radicais hidrofenólicos, que neutraliza os radicais livres, por conseguinte, impede a oxidação de LDL- colesterol e inibe a formação da placa aterosclerótica, também afirma que o hormônio é protetor de cardiomiócitos por impedir a apoptose, e a inibição de processos fibróticos cardíacos. A revisão narrativa de literatura de Manica J, et al. (2018), afirma que os riscos cardiovasculares associados às TRH vão diferir de acordo com a via utilizada, visto que o estradiol transdérmico possui forte evidência de seu efeito cardioprotetor, devido a estudos comprovarem que o tratamento em nanoemulsão também é eficaz ao reduzir os sintomas da menopausa e restaurar os níveis séricos de estradiol e FSH.
O estudo transversal com 2.138 mulheres que passaram por menopausa que analisou a pressão arterial e hipertensão das participantes que já utilizaram, estão em uso atual ou nunca fizeram o uso da terapia hormonal na menopausa (THM), Ferreira-Campos L, et al. (2022), teve como resultado que a prevalência de hipertensão total foi de 40,2%, e dentre as mulheres hipertensas 71,3% nunca usaram a THM, enquanto 5,8% das hipertensas estavam em uso atual. Nesse sentido, mulheres que estavam em uso da terapia apresentaram significativamente menor chance de apresentar hipertensão, em comparação com as que nunca fizeram o uso. Somado a isso, as mulheres em uso atual da THM tinham a pressão arterial sistólica mediana de 113 mmHg, enquanto as que nunca usaram tiveram 118,5 mmHg e as que usaram no passado obtiveram 120 mmHg. No entanto, o estudo concluiu que o uso de THM não tem relação com a hipertensão arterial, porque as mulheres em uso atual tiveram menores chances de apresentar hipertensão em relação às outras mulheres, devido a melhores condições de vida e estilo de vida mais saudáveis, além de que há a possibilidade de que mulheres com problemas de saúde não terem sido prescritas por não haver o perfil mais favorável. Assim, torna-se necessário considerar os fatores externos à THM na análise da prevalência de hipertensão nas mulheres usuárias da terapia hormonal.
Entretanto, Meirelles RMR (2014), referenciou uma revisão de 19 estudos sobre os efeitos da TRH na hipertensão arterial, na qual tem como resultado que em cinco deles, não obteve alteração na pressão arterial, e em 14 deles ocorreu a diminuição do nível tensional, sendo mais reduzida na terapia transdérmica do que com a via oral. Somado a esse trabalho, em um grupo de 1.397 mulheres pós-menopausadas, hipertensas e que utilizaram a via transdérmica, foi obtido uma redução média de 7 mmHg, na pressão sistólica, e de 9 mmHg na diastólica.
Por outro lado, Giribela CRG (2013), afirma que os benefícios da TRH sobre a doença cardiovascular e pressão arterial dependem do esquema e regime utilizado, pois em algumas pacientes pode ocorrer o aumento da pressão arterial, devido ao componente estrogênico de algumas preparações, pelo efeito de estímulo da síntese hepática de angiotensina, e consequente aumento dos níveis plasmáticos de aldosterona, causadora da retenção de sódio nos rins. No entanto, explica que a progesterona micronizada, a dihidrotestosterona e a drospirenona antagonizam os efeitos de retenção de sódio que o estrogênio causa. E esse efeito é ainda maior com a drospirenona (DRSP), detentora de propriedades antialdosterona e antiandrogênicas, por isso, o uso da combinação DRSP/E2 pode resultar na diminuição das pressões sistólica e diastólica, sendo considerada uma ótima opção para a TRH. Ademais, a via de administração também tem grande importância, a vida transdérmica evita o efeito de primeira passagem hepática e apresenta efeitos neutros nos níveis da proteína C reativa, causa diminuição do fator VII de coagulação e de fibrinogênio e uma redução da pressão arterial.
Acerca dos efeitos da TRH na dislipidemia, Meirelles RMR (2014), tem como resultado que os efeitos da terapia hormonal sobre os lipídios variam conforme o tipo de hormônio utilizado e a via de administração, já que a primeira passagem pelo fígado desencadeada pela ingestão oral de estrogênios, leva a redução dos níveis de colesterol total e LDL colesterol, e o aumento do HDL colesterol, porém, promove efeitos negativos no aumento da trigliceridemia e nos fatores de coagulação. Dessa forma, quando os níveis séricos de triglicerídeos estão altos, o autor afirma que é preferível não utilizar a via oral, mas a via transdérmica. Também cita que, a evolução da aterosclerose foi mensurada pela observação da espessura íntima/ média carotídea e comparação do antes e depois após serem tratadas com 1 mg de 17-beta estradiol por via oral, tendo como resultado que as mulheres em uso da terapia tiveram a evolução da aterosclerose mais lenta. No entanto, o autor alerta que nas portadoras de coronariopatia não ocorre melhora da progressão de aterosclerose, qualquer que seja o hormônio de reposição utilizado, pelo contrário pode ocorrer o aumento de 29% no risco de infarto do miocárdio.
Durante o climatério, a pele, como interface entre o ambiente interno do corpo e o meio externo, reflete alterações relacionadas tanto com a idade quanto com a depleção de hormônios esteróides. Assim, Piérard GE, et al. (2013), em dois estudos sobre a TRH e seus efeitos na pele em 2013, expõe que, por mais que os resultados das pesquisas ainda se encontrem controversos, o uso da TRH durante o período do climatério pode ajudar a reduzir o envelhecimento cutâneo. Segundo essa revisão, os hormônios podem ser capazes de atuar de forma diversa nas camadas da pele, estimulando a produção e preservação de colágeno da matriz extracelular dermal, além de serem capazes de reduzir, ao menos em parte, o fenômeno de flush dérmico, uma espécie de perda de controle do tônus da microvascularização periférica que ocorre após a depleção de estrogênio. Todavia, o autor reforça a importância de considerar os outros efeitos da TRH, como as alterações cardiovasculares, antes da recomendação de seu uso.
Considerando que na época da menopausa o estrogênio costuma declinar em quantidade e, devido a sua atuação fundamental em áreas da cognição como hipocampo e lobo frontal, há a alteração de várias funções superiores das mulheres no climatério, como na memória, além de afetar alguns neurotransmissores importantes como a serotonina e dopamina (SELBAC MT, et al., 2018). Nesse contexto, o autor aponta ainda que a TRH pode aumentar significativamente a memória, o raciocínio e o processamento de informações em mulheres na menopausa, sendo apoiado por Pardini D (2014), que traz, ainda, melhores resultados se o início da terapia ocorrer antes dos 60 anos. Vale ressaltar que nenhum dos autores recomenda a reposição hormonal como forma de prevenção.
Pautando o campo da saúde mental das mulheres usuárias de TRH na menopausa, a pesquisa de Freitas ER e Barbosa AJG (2015), estuda, através de uma pesquisa de campo, o Bem-estar Psicológico (BEP) das pacientes considerando sua qualidade de vida em vários pontos. A partir disso, define em sua discussão que o uso da terapia de reposição hormonal no climatério é, sim, um fator que melhora o bem-estar psicológico das pacientes e sua qualidade de vida de forma indireta, ao atuar sobre os sintomas incômodos da menopausa, elevando a satisfação geral da paciente de forma geral e com relação ao envelhecimento.
No trabalho de revisão de Farias MA, et al. (2013), é mencionado que além do sistema imune de uma mulher no climatério sofrer alterações normais com o passar do tempo, há também as moduladas pelas alterações dos hormônios sexuais: estrogênios podem atuar tanto como estimuladores, em doses baixas, quanto como supressores, em doses altas, da função imunológica, enquanto os progestágenos parecem ter função inibitória no geral. Assim, o estudo conclui que a TRH no climatério, apesar de precisar ter seus efeitos específicos mais investigados, pode atuar na normalização da resposta imunológica após o climatério, atuando no controle de doenças autoimunes e, ainda, neoplasias.
Muito embora existam poucos estudos relacionando a incidência do câncer de colón com a TRH, Pardini D (2014) expõe que, mesmo que o mecanismo de ação que relaciona os dois não seja totalmente compreendido, o tecido do cólon sofre influência hormonal de formas diversas. O autor explicita que o estrógeno diminui a concentração de ácidos biliares, capazes de promoverem alterações celulares pré-cancerígenas nessa parte do intestino grosso, além de haver a possibilidade dos progestágenos atuarem como antiproliferativos no ciclo celular do cólon, reduzindo assim chances de distúrbios celulares neoplásicos. Dessa forma, hipotetiza-se que a TRH estroprogestativa reduza o risco de câncer de colón, mas ressalta-se que não compõe um tratamento preventivo. Dito isso, a TRH não parece aumentar o risco de câncer de colón e não deve ser excluída em mulheres sintomáticas com alto risco de desenvolvê-lo.
No que toca a discussão sobre o risco oferecido pela TRH ao desenvolvimento de neoplasias endometriais em mulheres não histerectomizadas, o estudo de Pardini D (2014), assim como o de Martins SC, et al. (2021) demonstra que o estímulo para a alteração do epitélio endometrial provém da terapia unicamente estrogênica, cuja atividade promove a proliferação endometrial sem a oposição de progesterona, fator protetor da integridade do endométrio. Assim, o uso de uma combinação estroprogestativa durante o período de terapia não só favorece a diminuição dos sintomas comuns do climatério como também protege o tecido endometrial de risco de diferenciações e lesões que futuramente poderiam evoluir a uma neoplasia. Ainda, recomenda-se que mulheres com útero usem, minimamente, terapia de reposição hormonal com progestágenos por 12 dias, sendo comprovado que, nessa situação, esquemas combinados contínuos conferem a paciente mais proteção endometrial durante seu tempo de uso da TRH do que o uso de formulações baseadas apenas em estrógenos (PARDINI D, 2014; MARTINS SC, et al., 2021).
O desenvolvimento do câncer de mama (CM) é influenciado por diversos fatores, variando em etiologia e progressão, e, entre eles, há a influência dos hormônios sexuais. Sob tal ponto, Martins SC, et al. (2021), relata que a relação entre hormônios sexuais se dá pelo fato dos receptores de estrogênio (ER) e progesterona (PR) serem biomarcadores do desenvolvimento do câncer mamário e, logo, a administração hormonal, combinada ou apenas estrogênica, exerceria sinalização intracelular, levando a efeitos neoplásicos mediados por receptores e ocasionando uma maior expressão dos ER e PR, atuantes ativamente em neoplasias ER+ e/ou PR+, capazes de utilizar esses hormônios para ampliar sua taxa de crescimento.
Todavia, é preciso expor que diversos estudos observacionais e de revisão da literatura trazem resultados controversos a respeito do aumento da incidência ou risco do câncer mamário a partir da administração da TRH na menopausa (SOBRAC e SBM, 2013).
No que toca o aumento do risco do desenvolvimento do CM em mulheres sem fatores de risco, enquanto o Consenso Sobre Terapia Hormonal e Câncer De Mama (SOBRAC e SBM, 2013), baseado em grandes pesquisas como a da WHI, das quais alguns autores ressaltam que foram realizadas com mulheres mais velhas e com maior número de pré-comorbidades em grande parte, aponta que o risco de desenvolvimento do CM por uso da TRH sofre apenas um discreto aumento, de 1 novo caso a cada 1.000 mulheres por ano de uso, tanto para a terapia estrogênica quanto para estroprogestágena. Dias PAR, et al. (2021), a partir de uma revisão bibliográfica, traz dados mais expressivos quanto ao efeito da TRH no risco do desenvolvimento de CM, relatando que usuária de terapia simples e combinada tem aumento de 17% e 60% em até 4 anos e um aumento de 33% e 108% de 5 a 14 anos utilizando a TH, valendo ressaltar que ambos os estudos expõem que não há dados suficientes para generalização destes resultados.
Quanto à influência do tipo de terapia, há ainda mais vertentes. Enquanto Martins SC, et al. (2021), junto ao consenso realizado por SOBRAC e SBM (2013) e Pardini D (2014), concordam que ambos os tipos de TRH, combinada ou simplesmente estrogênica, trazem aumento, discreto a significativo, da taxa de incidência do CM, e também convergem na afirmação da maior atuação de progestágenos quanto ao aumento do risco, Pardini D (2014) traz, ao contrário do estudo de Martins SC, et al. (2021), que o uso de estrógenos por menos de 5 anos traria ainda a diminuição do risco de desenvolvimento do CM, baseando-se na ação do estrogênio em induzir a apoptose de células alteradas. Ademais, todos os autores citados reforçam que ainda é preciso mais pesquisa referente ao assunto e que ainda não é possível apontar que tipo de via de administração, dentre a intradérmica, oral e outras, é mais segura ou prejudicial quando se trata de CM e TRH.
Ao tratar do tempo de uso e o momento em que as mulheres começaram a utilizar a terapia de reposição hormonal durante o climatério, usuárias de TRH por mais de 5 anos na pós-menopausa são aquelas que tem taxas mais significativas de aumento do câncer de mama, enquanto as que iniciam o tratamento ainda nos primeiros 5 anos tem as chances diminuídas (SOBRAC e SBM, 2013; MARTINS SC, et al., 2021).
Por fim, é útil citar a atuação da TRH na alteração da densidade mamária, fator que tanto pode favorecer a ocorrência de CM quanto dificultar seu rastreio por mamografia. Define- se a densidade mamária (PMD) como fração de tecido epitelial e tecido adiposo exibidos na radiografia, considerada fator de risco para CM e biomarcador para doença, sendo que suas alterações mostram mudanças nas proporções entre os tecidos (MARTINS SC, et al., 2021). Dito isso, Pardini D (2014), junto a Martins SC, et al. (2021), defendem que a TRH na menopausa é capaz de induzir uma alteração importante no estroma mamário, levando ao aumento da densidade mamária de 3% a 5%, sendo que, segundo os autores, para cada aumento de 1% na densidade mamária da paciente, as chances neoplásicas sobem em 3,4%.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A partir do estudo apresentado, percebe-se que em alguns âmbitos, como no tocante aos sintomas gerais sistêmicos da menopausa (alterações ósseas, urogenitais, vasomotoras, metabólicas), a terapia de reposição hormonal foi capaz de moderar ou melhorar, de forma leve a mais expressiva, os efeitos fisiológicos da fase do climatério de maneira clara e já bem instituída nos últimos 10 anos de pesquisas nessa área. Enquanto isso, os resultados referentes a outros campos menos explorados ou mais incertos relataram a possibilidade de riscos à saúde da mulher em graus pequenos a mais marcantes, como referente às alterações cardiovasculares, em que os benefícios na área da hipertensão arterial ficaram claros, mas também se destacou o contraste com o aumento do risco de tromboembolismo pelo uso da TRH. Ainda, a pesquisa abordou também campos menos conhecidos e estudados no que se refere a terapia hormonal na pós-menopausa, como sua ação na pele, hipotetizada como benéfica, nas funções superiores do sistema nervoso central, na saúde mental e na função imune do corpo, na qual a atuação dos hormônios esteroides se mostrou menos clara, ainda que promissora. Além disso, foi evidenciado pelos estudos a redução da incidência do câncer de cólon, especialmente se o regime de terapia for combinado. Entretanto, para o câncer de endométrio a terapia unicamente estrogênica é a mais potencialmente perigosa para alterações celulares na região, sendo importante avaliar a possibilidade do uso da TRH combinada em pacientes aptas a ela; e, enfim, sua influência no câncer de mama, por mais estudada que já tenha sido nos últimos anos, mostra-se ainda controversa mas a maioria dos autores concorda que o risco do desenvolvimento de CM aumenta ao menos levemente, algo que se torna mais expressivo em mulheres que já tiveram ou têm altas chances de desenvolverem a neoplasia, e por isso também é importante observar o tempo de uso da terapia para evitar riscos desnecessários. Ademais, espera-se que esse estudo sirva de guia para futuras pesquisas que trabalharão as diversas implicações da TH na saúde durante o período do climatério, de forma a manter o progresso da pesquisa científica e dar continuidade às importantes atualizações que o assunto pode passar durante as próximas décadas.
REFERÊNCIAS
1. Associação Brasileira de Climatério (SOBRAC), Sociedade Brasileira de Mastologia (SBM). Consenso sobre terapia hormonal e câncer de mama. São Paulo: SOBRAC; 2013.
2. Associação Brasileira de Climatério (SOBRAC). Consenso Brasileiro de Terapêutica Hormonal da Menopausa. São Paulo: SOBRAC; 2018.
3. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Ações Programáticas Estratégicas. Manual de Atenção à Mulher no Climatério/Menopausa. Brasília (DF): Editora do Ministério da Saúde; 2008.
4. DIAS PAR, et al. Terapia hormonal no climatério como fator de risco para o desenvolvimento de câncer de mama e seus impactos na qualidade de vida. Revista Eletrônica Acervo Saúde, 2021; 13(4): e7015.
5. FARIA MA, et al. Pós-menopausa e sistema imune. Reprodução & Climatério, 2013; 28(1): 30–5.
6. FERREIRA-CAMPOS L, et al. Terapia Hormonal e Hipertensão em Mulheres na Pós- Menopausa: Resultados do Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil). Arquivos Brasileiros de Cardiologia, 2022; 118(5): 905–13.
7. FREITAS ER e BARBOSA AJG. Qualidade de vida e bem-estar psicológico no climatério. Arquivos Brasileiros de Psicologia, 2015; 67(3): 112–24.
8. GIACOMINI DR e MELLA EAC. Reposição Hormonal: vantagens e desvantagens. Semina: Ciências Biológicas e da Saúde, 2006; 27(1): 71-92.
9. GIRIBELA CRG. Terapia de reposição hormonal na mulher hipertensa. Revista Brasileira de Hipertensão, 2013; 20(4): 171–2.
10. GRAVENA AAF, et al. Sintomas climatéricos e estado nutricional de mulheres na pós- menopausa usuárias e não usuárias de terapia hormonal. Revista Brasileira de Ginecologia, 2013; 35(4): 178–84.
11. JÚNIOR JCF, et al. A influência dos sintomas climatéricos na saúde da mulher. Nursing, 2020; 23(264):3996–4007.
12. MANICA J, et al. Efeitos das terapias na menopausa: uma revisão narrativa de literatura. Journal of Health & Biological Sciences, 2018; 7(1): 82-88.
13. MARTINS SC, et al. Hormone Therapy and Breast Cancer: a literature review about the influence of hormonal treatment on neoplastic development. Revista médica de Minas Gerais, 2021. 31: e-31206.
14. MEIRELLES RMR. Menopausa e síndrome metabólica. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, 2014; 58(2): 91–6.
15. MIRANDA JS, et al. Qualidade de vida em mulheres sem climatério atendidas na Atenção Primário. Revista Brasileira de Enfermagem, 2014; 67(5): 803–9.
16. PARDINI D. Terapia de reposição hormonal na menopausa. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, 2014; 58(2): 172–81.
17. PIÉRARD GE, et al. Revisiting the Cutaneous Impact of Oral Hormone Replacement Therapy. BioMed Research International, 2013; 2013:1–7.
18. ROCHA A e MITIDIERI AMS. O impacto dos sintomas climatéricos na qualidade de vida e função sexual. Revista Saúde UniToledo, 2018; 2(1): 141-55.
19. SELBAC MT, et al. Mudanças comportamentais e fisiológicas determinadas pelo ciclo biológico feminino – climatério à menopausa. Aletheia, 2018; 51(1-2): 177-90.
1Universidade do Estado do Pará (UEPA), Marabá-Pará.
*E-mail: mariadasnevesdutra@gmail.com