REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ni10202501051137
Roosalyn Santos da Silva1; Midiã Rodrigues de Oliveira2; Letícia Lobato Pires3; Karen Beatriz Brito de Farias4; Rita de Cássia Saraiva Nunomura5
RESUMO
Introdução: o transtorno depressivo (TD), também conhecido como depressão, é um transtorno mental comum e segundo a OMS, é um dos fatores que pode levar ao suicídio. O Brasil ocupa um espaço de liderança do ranking de prevalência de depressão entre as nações em desenvolvimento. A medicina herbal tradicional tem sido usada no tratamento de várias condições, incluindo a depressão. Objetivo: debater sobre os estudos clínicos de fase 2 com plantas medicinais para o tratamento da depressão. Metodologia: trata-se de uma revisão integrativa de literatura, utilizando estudos obtidos do PubMed, Scopus e Web Of Science, tendo como pergunta norteadora: “Quais estudos clínicos de fase 2 estão sendo realizados atualmente com plantas medicinais para o tratamento do TD?”. Resultados: 15 artigos foram selecionados, os quais apontam os potenciais benefícios do uso de plantas como o açafrão em pacientes idosos, adultos, jovens e pessoas com diabetes e obesidade, no tratamento da depressão. Conclusão: Por terem origem natural, esses produtos apresentam maiores chances de adesão ao tratamento, além de serem biotecnologicamente exploráveis.
Palavras-chave: Depressão; Ensaio clínico fase II; Plantas medicinais.
ABSTRACT
Introduction: Depressive disorder (DD), also known as depression, is a mental disorder and, according to the WHO, is one of the factors that can lead to suicide. Brazil is a leader in the prevalence of depression among developing nations. Traditional herbal medicine has been used to treat several conditions, including depression. Objective: to discuss phase 2 clinical trials with medicinal plants to treat depression. Methodology: this is an integrative literature review, using studies obtained from PubMed, Scopus and Web of Science, with the guiding question: “What phase 2 clinical trials are currently being conducted with medicinal plants for the treatment of DD?”. Results: 15 articles were selected, which point out the benefits of using plants such as saffron in elderly patients, adults, young people and people with diabetes and obesity, in the treatment of depression. Conclusion: Because they are of natural origin, these products have greater chances of treatment adherence and are biotechnologically exploitable.
Keywords: Clinical trial; Depression; Medicinal plants.
Introdução
O transtorno depressivo (TD) ou depressão, é uma condição de saúde mental caracterizada por um estado duradouro de humor deprimido e/ou pela redução significativa do prazer ou interesse em atividades cotidianas por períodos prolongados. Cerca de 3,8% da população global (280 milhões de pessoas) possui depressão, incluindo 5% dos adultos – com uma prevalência de 4% entre os homens e 6% entre as mulheres – e 5,7% dos indivíduos com idade superior a 60 anos (WHO, 2024).
Os transtornos de humor, incluindo a depressão, atingem cerca de 20% da população americana ao longo da vida, representando um desafio significativo à saúde pública e tendo prevalência anual em torno de 10%. Dentre esses, o transtorno depressivo maior apresenta uma taxa de 6,7%, correspondendo a aproximadamente 35 milhões de adultos nos Estados Unidos que vivenciarão ao menos um episódio dessa condição em algum momento da vida (Menárd, Hodes e Russo, 2016). Entre os países em desenvolvimento, o Brasil possui as mais altas taxas de prevalência de depressão, variando entre 10% e 18%, o que equivale entre 20 a 36 milhões de pessoas, representando 10% da população mundial com depressão (Razzouk, 2016), com maior prevalência entre mulheres, especialmente na faixa etária de 30 a 59 anos, residentes em áreas urbanas (Brito et al., 2022). Tais números reforçam a necessidade de explorar abordagens integrativas, incluindo o uso de produtos naturais, como uma estratégia potencial para o manejo e a prevenção de transtornos de humor em diferentes populações.
A fisiopatologia da depressão permanece apenas parcialmente elucidada, sendo tradicionalmente associada à disfunção dos neurotransmissores monoaminérgicos, como serotonina, norepinefrina e dopamina, ou uma combinação desses sistemas no cérebro. No entanto, a compreensão atual sugere que a depressão está intimamente relacionada aos processos adaptativos do cérebro frente a experiências e ao ambiente. Esses mecanismos neuroquímicos estão profundamente interconectados com outros processos moleculares e celulares que influenciam diretamente as emoções e os comportamentos (Lawrence, Zarate Junior, 2019).
A depressão é uma das condições de maior impacto na carga global de doenças mentais, sendo uma das principais causas de incapacidade em nível mundial. Além disso, está associada a taxas elevadas de mortalidade prematura, seja por suicídio ou por doenças crônicas frequentemente relacionadas à condição (Brito et al., 2022). Embora existam tratamentos eficazes para os transtornos depressivos, mais de 75% das pessoas que vivem em países de baixa e média renda permanecem sem acesso a cuidados adequados, seja por insuficiente investimento em saúde mental, escassez de profissionais qualificados ou o estigma social em torno das doenças mentais (WHO, 2024).
A medicina herbal tradicional tem sido amplamente empregada no tratamento de diversas condições ao longo da história, incluindo a depressão, destacando-se por suas abordagens de múltiplos alvos e mecanismos. Essas propriedades têm cada vez mais chamado a atenção da comunidade científica. Produtos naturais, que podem ser óleos essenciais, extratos secos ou líquidos, tinturas e chás, têm sido considerados como alternativas naturais com propriedades antidepressivas, conquistando popularidade nos mercados globais de saúde (Dai et al., 2022). Assim, há uma correlação linear entre a investigação científica e a demanda por tratamentos naturais. A literatura científica documenta extensivamente a eficácia de compostos bioativos derivados de produtos naturais em condições como: infecções, câncer e distúrbios do humor, incluindo a depressão (Atanasov et al., 2018; Kenda et al., 2022).
Este trabalho tem como objetivo realizar uma revisão integrativa da literatura, fornecendo informações sobre os estudos clínicos de fase II que estão sendo desenvolvidos utilizando plantas medicinais para o tratamento da depressão. Embora o Brasil tenha uma diversidade de plantas medicinais sendo investigadas por estudos pré-clínicos e lidere o ranking de prevalência de depressão, há uma escassez de estudos clínicos voltados a essa temática. Este trabalho também pode servir de estímulo para realização de outros estudos pré-clínicos e clínicos com produtos naturais.
Metodologia
Este estudo trata-se de uma revisão integrativa da literatura. Para a elaboração, foi definido o tema das pesquisas e em seguida, partiu-se da pergunta: Quais estudos clínicos de fase 2 estão sendo realizados atualmente com plantas medicinais para o tratamento da depressão?
Para a busca nos bancos de dados selecionados (PubMed, Scopus e Web Of Science), foram utilizadas as seguintes palavras-chave: Clinical Trials; Medicinal Plants and Depression. Para a seleção dos artigos, foram definidos critérios de inclusão, sendo eles: artigos de estudos clínicos em língua inglesa publicados nos últimos 10 anos, que utilizassem plantas medicinais ou produtos naturais extraídos de plantas medicinais para o tratamento da depressão e que tivessem acesso livre.
O Fluxograma 1 mostra o passo a passo da seleção dos artigos para esta revisão.
Figura 1. Fluxograma de seleção dos artigos da revisão de literatura
Resultados e Discussão
A partir dos resultados obtidos, foram criadas as seguintes categorias: estudos clínicos de performance entre produtos naturais extraídos de plantas medicinais e medicamentos antidepressivos alopáticos; estudo clínicos com produtos naturais extraídos de plantas medicinais no tratamento da depressão em pessoas com comorbidades; estudo clínicos com produtos naturais extraídos de plantas medicinais no tratamento da depressão em pessoas jovens.
Na tabela 1 estão descritos de forma resumida as famílias, espécies, dose, forma, população alvo, tipo de estudo, tempo de estudo e local. Ao analisar os artigos listados na tabela, é possível observar uma deficiência de estudos clínicos de fase 2 envolvendo produtos naturais extraídos de plantas medicinais. Dos artigos selecionados, 11 foram produzidos no Irã, 1 artigo foi produzido na Grécia, 1 na Índia, 1 artigo no Reino Unido e 1 na Itália. Entre os trabalhos produzidos no Irã, os estudos com Lavandula angustifolia Mill., Cuscuta sinensis Lam. e quase todos que avaliaram a eficácia clínica de Crocus sativus L. sobre populações distintas, foram frutos de colaboração entre autores de diferentes instituições do país.
O Brasil, reconhecido por sua ampla biodiversidade vegetal, possui uma rica tradição cultural no uso de plantas medicinais, enraizada nos conhecimentos transmitidos de geração em geração pelos povos nativos. No entanto, apesar desse vasto patrimônio natural e cultural, observase uma notável deficiência de estudos clínicos voltados para a investigação de produtos naturais derivados de plantas medicinais no país. Esse cenário destaca a necessidade de maior investimento em pesquisa científica para validar e ampliar o uso terapêutico desses recursos, promovendo sua integração em abordagens baseadas em evidências.
Tabela 1. Características dos estudos incluídos na revisão bibliográfica.
Estudos clínicos de performance entre produtos naturais extraídos de plantas medicinais versus medicamentos antidepressivos alopáticos
As práticas integrativas têm ganhado destaque como potenciais alternativas ou complementos aos tratamentos com medicamentos alopáticos em diversas condições de saúde. Um estudo clínico duplo-cego, randomizado e de intervenção, avaliou a eficácia do açafrão (Crocus sativus L.) como tratamento para transtorno depressivo maior em idosos. Foram selecionados 50 pacientes com idade igual ou superior a 60 anos, todos com diagnóstico confirmado de transtorno depressivo maior. Os participantes foram distribuídos aleatoriamente em dois grupos de 25 indivíduos cada. Durante um período de 6 semanas, um grupo recebeu cápsulas contendo 60 mg de açafrão pela manhã, enquanto o outro grupo recebeu cápsulas com 100 mg de sertralina. Os resultados indicaram que doses diárias de 60 mg de açafrão demonstraram eficácia comparável à sertralina na redução dos sintomas depressivos em idosos. Além disso, observou-se que os pacientes tratados com sertralina relataram uma maior incidência de efeitos adversos em comparação ao grupo que recebeu açafrão (Ahmadpanah et al., 2016). Esses achados destacam o potencial do açafrão como uma abordagem natural e eficaz no manejo da depressão, especialmente em populações mais vulneráveis aos efeitos colaterais de medicamentos convencionais.
O açafrão (Crocus sativus L.) apresenta, dentre outras, atividades antioxidantes, antiinflamatórias e neuroprotetoras, além de ansiolíticas, antidepressivas, anticonvulsivantes e analgésicas. Ele regula a atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), exerce efeitos antagonistas sobre os receptores NMDA, melhora a sinalização do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e inibe a recaptação de serotonina nas sinapses. (Hausenblas et al., 2015). A adesão ao tratamento com açafrão tende a ser superior em comparação a medicamentos sintéticos, como a sertralina, devido à sua origem natural, que muitas vezes é melhor aceita pelos pacientes. Esses aspectos destacam o potencial do açafrão como uma alternativa promissora para o manejo de transtornos neuropsiquiátricos, como a depressão, com uma abordagem mais integrativa e menos propensa a efeitos adversos significativos.
Outro estudo realizado comparou os efeitos de um xarope preparado com flores secas de lavanda (Lavandula angustifolia) e sementes de Callistephus chinensis (L.) Nees (Rainhamargarida), comparando com o citalopram em pacientes com idade entre 18-60 anos, que apresentavam transtorno depressivo maior (Firoozeei et al., 2020). Nesse estudo clínico randomizado, controlado por placebo e duplo-cego, os participantes no grupo de citalopram receberam comprimidos contendo 20 mg de citalopram administrados uma vez ao dia, combinados com 5 mL de xarope placebo a cada 12 horas, durante um período de 6 semanas. No grupo tratado com o xarope à base de ervas, os indivíduos receberam comprimidos de placebo uma vez ao dia e 5 mL de xarope de ervas também administrados a cada 12 horas. Os resultados não demonstraram diferenças estatisticamente significativas entre os dois tratamentos em termos de eficácia na redução dos sintomas de depressão e ansiedade, indicando que ambos os regimes terapêuticos foram igualmente eficazes. No entanto, o xarope de ervas apresentou uma vantagem em relação ao citalopram no manejo dos sintomas de ansiedade, mostrando uma melhor performance ansiolítica. Adicionalmente, efeitos adversos comumente associados ao uso de antidepressivos convencionais, como a disfunção sexual, não foram relatados no grupo tratado com o xarope de ervas. Essa ausência de efeitos colaterais típicos pode contribuir para taxas mais altas de adesão ao tratamento com produtos naturais (Firoozeei et al., 2020).
A lavanda é reconhecida na medicina tradicional devido suas propriedades biológicas, e é muito utilizada na aromaterapia para tratamento da ansiedade. O efeito antidepressivo da lavanda pode estar relacionado ao seu efeito na modulação dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), glutamato e dos transportadores de serotonina. A Rainha-margarida também é reconhecida na medicina tradicional devido suas atividades biológicas (Bavarsad et al., 2023). A atividade antidepressiva desta planta pode estar relacionada aos componentes fitoquímicos, como flavonoides, glicosídeos, alcaloides, taninos e ligninas, que podem direcionar vias neuronais, como os sistemas noradrenérgico, serotoninérgico, GABAérgico e dopaminérgico, levando à melhora dos sintomas da depressão (Hamzeloo-Moghadam et al., 2022).
Muitos dos medicamentos tradicionalmente utilizados no tratamento da depressão são categorizados na legislação brasileira como medicamentos controlados, e necessitam de receita especial para aquisição, em contrapartida, a maioria dos medicamentos fitoterápicos ou plantas medicinais não são consideradas substâncias controladas, o que facilita o acesso ao tratamento (Fleck et al., 2003).
Estudos clínicos com produtos naturais extraídos plantas medicinais no tratamento da depressão em pessoas com comorbidades
As doenças crônicas não transmissíveis (DCNTs) representam a maior carga de morbimortalidade global, contribuindo significativamente para a perda da qualidade de vida, limitações funcionais, incapacidades e elevada mortalidade prematura. Por serem condições de caráter incurável, as DCNTs frequentemente estão associadas ao desenvolvimento de sintomas depressivos em indivíduos acometidos (Simões et al, 2021).
Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo foi conduzido com participantes entre 20 e 65 anos diagnosticados com diabetes mellitus tipo 2 e sintomas de depressão. Sessenta indivíduos foram alocados aleatoriamente em dois grupos: o grupo de intervenção recebeu duas cápsulas diárias contendo 350 mg de extrato seco hidroalcoólico das partes aéreas de Melissa officinalis L., enquanto o grupo placebo recebeu duas cápsulas diárias contendo 350 mg de farinha torrada. Após 12 semanas de tratamento, os resultados demonstraram que a administração diária de 700 mg do extrato de M. officinalis reduziu significativamente os níveis de depressão e ansiedade nos pacientes com diabetes. Essa melhora foi atribuída à redução dos níveis de corticosterona e ao aumento dos níveis de ácido gama-aminobutírico (GABA), biomarcadores reconhecidos por sua relação com o estresse fisiológico. Esses achados reforçam o potencial fitoterápico da Melissa officinalis (erva-cidreira) como uma abordagem complementar eficaz no manejo de sintomas depressivos e ansiosos em pacientes com DCNTs (Safari et al., 2023).
A obesidade é uma das doenças crônicas que mais afeta pessoas em todo o mundo. No Brasil estipula-se que mais da metade da população adulta, ou seja, 56,9%, encontra-se com excesso de peso e muitas dessas pessoas podem apresentar sintomas de depressão (Melo et al., 2020). Em um ensaio clínico duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, realizado com 73 mulheres adultas com índice de massa corporal (IMC) ≥ 25, idade média de 38 anos, diagnosticadas com transtorno depressivo maior e apresentando desejo aumentado por comida, os participantes foram divididos aleatoriamente em dois grupos. O grupo de intervenção recebeu cápsulas contendo 15 mg de Crocus sativus L. (açafrão), administradas duas vezes ao dia, durante 12 semanas, enquanto o grupo controle recebeu placebo. Ao término das 12 semanas, observou-se uma redução significativa nos sintomas de depressão no grupo que recebeu o açafrão em comparação ao grupo placebo (Akhondzadeh et al., 2020)18. Esses resultados são consistentes com achados prévios em estudos realizados com idosos, nos quais o uso de 60 mg de açafrão, administrado uma vez ao dia por 6 semanas, também resultou em melhora dos sintomas depressivos (Ahmadpanah et al., 2019). Enquanto um estudo controlou a dieta das participantes, o outro não mencionou esse detalhe. A dieta e a dose podem influenciar a resposta ao tratamento, especialmente em estudos com substâncias naturais.
A menopausa é um marco fisiológico e natural na vida de uma mulher, caracterizado pelo término do período reprodutivo. Apesar de ser um evento biológico esperado, complicações físicas, psicológicas, emocionais e sociais associadas ao período pós-menopausa podem impactar negativamente a qualidade de vida das mulheres. Os sintomas iniciais comuns incluem ondas de calor, insônia, ansiedade, depressão, dificuldade de concentração e alterações no desejo sexual. Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, foi conduzido com 80 mulheres na pós-menopausa, com idade média de 50 anos, todas apresentando sintomas depressivos. As participantes foram distribuídas aleatoriamente em dois grupos: o grupo de intervenção recebeu três comprimidos diários contendo 270–330 μg de extrato de Hypericum perforatum L. (erva-de-são-joão) por um período de 8 semanas. Ambos os grupos receberam um caderno para registro semanal dos sintomas. Os resultados do estudo demonstraram que a administração de H. perforatum reduziu significativamente a frequência das ondas de calor e os sintomas depressivos nas mulheres pósmenopausa (Eatemadnia et al., 2019). Esse efeito é atribuído à inibição da recaptação de serotonina, dopamina e norepinefrina, promovendo melhora no humor e alívio dos sintomas depressivos. A atividade terapêutica de H. perforatum está possivelmente associada aos seus compostos bioativos, como hiperforina e rutina, conhecidos por suas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. Outros compostos presentes na planta, como proantocianidinas, xantonas e naftodiantronas, também podem contribuir para esses efeitos benéficos (Grosso, Santos e Barroso, 2016).
Estudos clínicos com produtos naturais extraídos de plantas medicinais no tratamento da depressão em pessoas jovens.
Os transtornos de ansiedade e de humor representam atualmente algumas das condições de saúde mental mais prevalentes na população geral. Esses transtornos frequentemente afetam indivíduos jovens durante os anos de maior produtividade, resultando em impactos substanciais na qualidade de vida e na capacidade funcional desses indivíduos. A Organização Mundial da Saúde (OMS) classifica a depressão como a principal causa de incapacidade globalmente. Além disso, os transtornos de ansiedade e depressão têm sido, historicamente, algumas das razões mais destacadas para a busca por terapias complementares e alternativas, refletindo a necessidade de abordagens integrativas no manejo dessas condições (Monroe e Harkness, 2022).
Um estudo piloto randomizado, controlado por placebo, duplo-cego e crossover, com jovens adultos caucasianos maiores de 18 anos, com depressão autorrelatada foi realizado com 42 participantes, onde 38 eram do sexo feminino e 4 do sexo masculino com idade média de 25 anos. Os participantes foram divididos aleatoriamente em 2 grupos, um grupo recebeu 2 cápsulas por dia contendo 0,2g de extrato seco de Humulus lupulus L. (lúpulo) e o segundo grupo recebeu o placebo, esta etapa durou 4 semanas. Após o final do estudo, foi possível concluir que o tratamento com extrato seco de lúpulo provocou uma redução significativa nos sintomas de depressão, ansiedade e estresse autorrelatados em jovens adultos, em comparação com o placebo. Essa ação pode estar relacionada com a capacidade do lúpulo de influenciar a síntese/metabolismo do ácido gama aminobutírico (GABA) e a atividade da neurotransmissão GABAérgica no Sistema Nervoso Central (SNC)(Kyrou et al., 2017).
Humulus lupulus, amplamente reconhecido por seu uso na produção de cervejas, também possui propriedades farmacoterapêuticas notáveis. Estudos têm demonstrado sua atividade antioxidante, além de ações antimicrobianas eficazes contra bactérias como Micrococcus spp., Staphylococcus spp., Mycobacterium spp. e Streptomyces spp. A atividade antifúngica também foi relatada, especialmente contra Candida albicans, Trichophyton spp., Fusarium spp. e Mucor spp. (Zanoli e Zavatti, 2008). Ademais, análises fitoquímicas de H. lupulus revelaram a presença de compostos fenólicos, incluindo flavonoides, taninos, flavonóis e proantocianidinas, no extrato da planta. O óleo essencial demonstrou a presença de monoterpenos como linalol, geraniol e nerol; sesquiterpenos como nerolidol, α-bisabolol e humulol; e aldeídos, incluindo hexanal, geranial e neral (Durello, Silva e Bogusz Jr, 2019). Estes compostos químicos podem estar associados às propriedades fitoterápicas da planta.
Conclusão
Este trabalho apresentou uma revisão de estudos clínicos que investigam a eficácia de plantas medicinais no tratamento da depressão, comparando-as com medicamentos alopáticos convencionais. Os resultados indicam que plantas como açafrão, lavanda, rainha-margarida, melissa e lúpulo, demonstram potencial terapêutico para o tratamento de depressão em diferentes grupos populacionais, incluindo idosos, pessoas com comorbidades (como diabetes e obesidade) e jovens. Além de uma alternativa eficaz, os produtos naturais extraídos de plantas medicinais geralmente apresentam menos efeitos colaterais, facilitando a adesão ao tratamento. No entanto, a falta de regulamentação e de infraestrutura estão entre os principais fatores que dificultam a exploração comercial desses produtos.
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3ORCID: 0009-0009-2855-2759. Universidade Federal do Amazonas. Manaus, Amazonas, Brasil.
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