REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.10250880
Nara Fernandes Santana1
Orientadora: Dirce Maria Ignácio dos Santos Gonzaga
Resumo
Existem diversos estudos os quais apontam relação direta entre a microbiota intestinal e doenças com componente auto-imune. Os microrganismos que estão presentes no corpo humano e colonizam a pele, as mucosas, o intestino, entre outros locais, são conhecidos pelo nome de microbiota ou microbioma. No trato gastrintestinal, esses microrganismos auxiliam na absorção de alimentos, dissolvendo diferentes tipos de moléculas e nutrientes, além de contribuírem sintetizando vitaminas como K, folato e B12. Cada vez mais a presença e o equilíbrio desses microrganismos em nosso corpo são associados à saúde. Quando ocorre um desequilíbrio da microbiota, principalmente no intestino, uma série de patologias pode estar associada. A microbiota residente no trato intestinal humano inclui cerca de 100 trilhões de microrganismos com aproximadamente 1.000 espécies diferentes e tem quase 150 vezes mais genes que o genoma humano. O presente estudo tem como finalidade fundamentar cientificamente a relação entre a microbiota intestinal e as doenças auto-imunes, através de produções científicas nacionais publicadas no período de 2010 a 2023. Os dados encontrados nas bibliografias assinalam que a estudos têm cada vez mais demonstrado a relação da microbiota intestinal com os processos autoimunes. Embora os mecanismos envolvidos não tenham sido completamente esclarecidos, várias evidências têm sido descritas.
Palavras-chave: Microbiota – biomedicina – doenças autoimunes – intestinal.
Abstract
There are several studies which point to a direct relationship between the intestinal microbiota and diseases with an autoimmune component. The microorganisms that are present in the human body and colonize the skin, mucous membranes, intestine, among other places, are known as microbiota or microbiome. In the gastrointestinal tract, these microorganisms help in the absorption of food, dissolving different types of molecules and nutrients, in addition to helping to synthesize vitamins such as K, folate and B12. The presence and balance of these microorganisms in our body are increasingly associated with health. When an imbalance of the microbiota occurs, especially in the intestine, a series of pathologies may be associated. The microbiota residing in the human intestinal tract includes approximately 100 trillion microorganisms with approximately 1,000 different species and has almost 150 times more genes than the human genome. The present study aims to scientifically substantiate the relationship between the intestinal microbiota and autoimmune diseases, through national scientific productions published between 2013 and 2023. The data found in the bibliographies indicate that studies have increasingly demonstrated the relationship intestinal microbiota with autoimmune processes. Although the mechanisms involved have not been completely clarified, several pieces of evidence have been described.
Keywords: Microbiota – biomedicine – autoimmune diseases – intestinal.
1 Introdução
As doenças autoimunes compõem mais de cem doenças relacionadas entre si, envolvendo órgãos ou sistemas do nosso organismo (Núcleo de Estudos de Doenças Auto – imunes, 2016). Algumas teorias sugerem que o desenvolvimento de uma doença autoimune demanda de uma predisposição genética e fatores ambientais (Wang et al., 2015), podendo ser infecção por vírus, tabagismo ou menor exposição à luz solar (Miyake et al., 2015), por exemplo, desencadeando as vias imunológicas que levam, em última instância (Wang et al., 2015), através das inflamações crônicas que não chegam a homeostase (Calder, 2009), à desorientação do sistema imunológico (Wang et al., 2015), atacando o próprio corpo e os órgãos que deveria proteger (Núcleo de Estudos de Doenças Auto – imunes, 2016). Porém, esses não justificam a prevalência de doenças autoimunes em alguns países e nem culturas, assim pressupõem que outro fator ambiental adicional, como a microbiota intestinal, esteja envolvido (Miyake et al., 2015).
Estudos recentes constataram, a relação entre a microbiota intestinal e as respostas imunes sistêmicas, incluindo respostas autoimunes, e este campo tem atraído considerável atenção quanto à patogênese das doenças imunomediadas. Estudos prévios demonstraram de forma conclusiva que a microbiota intestinal é um fator essencial que influência os componentes celulares e humorais do sistema imunológico intestinal (Miyake et al., 2015), diminuindo as inflamações crônicas.
Além disso, estudos recentes mostraram que o microbioma intestinal pode prever a capacidade de resposta do paciente às terapias imunomoduladoras (Chu, 2017).
Diante do exposto, este estudo tem por objetivo avaliar a interação microbiota intestinal em portadores de doenças autoimunes.
2 Referencial Teórico
2.1 Microbiota Intestinal
A microbiota intestinal é um componente extremamente complexo e dinamico caracterizado por trilhões de microrganismos que habitam e mantém a homeostase do trato gastrointestinal (TGI) (Oliphant; Allen – Vercoe, 2019). Vários estudos recentes têm destacado que a quantidade de células bacterianas é da mesma natureza de grandeza que células humanas (Sender; Fuchs; Milo, 2016).
Na extensão do corpo humano, existem aproximadamente uma quantia de 38 trilhões de bactérias em comunidades diversas, classificadas nos filos: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria e Verrucomicrobia, com predominância relativa de 98% de Firmicutes e Bacteroidetes (Rinninella et al., 2019).
A microbiota intestinal possui em sua distribuição, conteúdo variado e heterogênea ao decorrer do TGI, sendo o cólon o local de alta densidade bacteriana devido às condições susceptiveis para a proliferação dos microrganismos, visualizados por alta disponibilidade de nutrientes, menor concentração de enzimas digestivas e peristalse mais lenta (Da Silva, dos Santos, Bressan, 2013).
Existem vários fatores que podem contribuir e influenciar na composição e função da microbiota intestinal: tais como hábitos alimentares irregulares, estilo de vida, ou seja, sedentarismo, álcool, tabagismo e falta de atividade física, região geográfica, gênero, idade, uso de medicamentos (principalmente uso de antibióticos) (Rinninella et al., 2019).
A função da MI é vasto e tem sido amplamente estudado por diversos pesquisadores. No intestino delgado, a microbiota ativa e regula a absorção e metabolismo de nutrientes, impedindo a infecção por patógenos através da competição e modificação do pH local (Oliphant; Allen; Vercoe, 2019).
As bactérias encontradas no cólon podem sintetizar cofatores que agem no metabolismo energético do hospedeiro e regulam a expressão gênica, e a síntese de vitaminas dos complexos B e K (Oliphant; Allen; Vercoe, 2019; Wu et al., 2019).
Mesmo que, a microbiota esteja exposta sempre a perturbações ambientais, sua composição e função em um indivíduo saudável são estáveis, visto que as comunidades microbianas são resilientes e, consideravelmente, resistentes à mudança (Sommer et al., 2017). Visto a capacidade de se adequar às mudanças, a microbiota pode se desequilibrar e perder sua resiliência, ou seja, a sua capacidade de retornar ao seu estado de eubiose (homeostase), desenvolvendo um estado de desequilíbrio denominado disbiose (Silverman; Azzouz; Alekseyenko, 2019).
Os processos que ocorren na microbiota podem ser decisivos para o desenvolvimento de doenças como obesidade, autoimunes e câncer e geralmente o desenvolvimento da microbiota até 2,5 anos é crítico (Wu et al., 2019). Após o nascimento de uma criança inicia-se um processo de colonização dos microrganismos devido ao contato com a vagina, fezes, pele, seios e a pele da mãe com o recém-nascido. Os microrganismos tendem a aumentar na medida que o bebê entra em contato com o ambiente e através da alimentação, ou seja, através do manuseio de alimentos até a cavidade oral, podendo estes já estar infectados ou não. Alguns dos fatores que ocasionam e aumentam a colonização inicial da microbiota são: idade gestacional, via de parto (vaginal ou cesárea), dieta (aleitamento materno ou fórmula infantil), higiene, uso de antibióticos. A microbiota do recém-nascido é menos difersificada e com dominância dos filos Proteobacteria e Actinobacteria. Aos 2,5 anos de idade, em média, a microbiota intestinal sofre estabilidade e fica semelhante a de um adulto, e essa característica mais estável da microbiota é denominada resiliência (Sommer et al, 2017; Wu et al., 2019; Zmora; Suez; Elinav, 2019).
Tanto o papel fundamental da microbiota intestinal quanto do, sistema imunológico já foi descrito pela literatura científica. Até dois terços das células imunológicas residem na lâmina própria, tecido conjuntivo das membranas mucosas. Animais livres de microbiota ou germ-free tem o sistema imunológico disfuncional já que apresentam deficiências na maturação de células imunes, diminuição nas placas de Payer, linfonodos mesentéricos menos desenvolvidos e, por consequência, diminuição de secreção de IgA, muco e peptídeos antimicrobianos (AMP). Os animais germ-free apresentam alterações na morfologia e motilidade intestinal, com mudança na absorção de nutrientes, aumento do tempo de turnover do epitélio intestinal e microvilosidades irregulares (Manca et al., 2020).
Considerando que as bactérias que compõem a microbiota intestinal são responsáveis por interagir com as células imunológicas através de mecanismos diretos e indiretos. Inclusive, a produção de metabólitos proveniente da microbiota como os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) tem características imunomoduladoras (Abdollahi-Roodsak; Abranson; Scher, 2016), o tratamento com butirato, um tipo de AGCC, melhorou a disbiose associada ao LES e atenuou a lesão renal lúpica em camundongos (He et al., 2020).
A microbiota favorece a imunidade na barreira oo defender seu nicho ecológico, a microbiota, por isso, age diretamente na sua própria contenção, minimizando o contato entre os microrganismos e a lâmina própria. Essa separação física é realizada por ação conjunta de enterócitos e outras células epiteliais, muco, IgA, AMP, α-defensinas, lectina, lisossomos e células do sistema imune. No intestino delgado, a camada de muco produzida pelas células de Goblet ou caliciformes fazendo com que a maioria das células bacterianas estejam desunidas da camada epitelial. No cólon, existe uma dupla camada de muco que realiza processo de interação com a mais superficial, deixando a camada inferior praticamente livre de microrganismos. Ainda, o muco é utilizado como fonte de energia e carbono para algumas bactérias. Sobre isso, essa interação é bidirecional, ou seja, atua em duas direções distintas alterando o muco e levando a desequilíbrios na microbiota e moléculas sinalizadoras provondas do metabolismo microbiano são necessárias para uma adequada produção de muco (Brown; Kenny; Xavier, 2019 e Ruff, Greeiling; Kriegel, 2020; Zhang; Frenette, 2019).
Sobre o conteúdo supracitado é valido enfatizar que estudos que tem como intuito elucidar a relação entre a microbiota intestinal, a disbiose e doenças autoimunes vem ganhando força na comunidade científica (Konig, 2020).
2.2 Doenças autoimunes
As doenças autoimunes são enfermidades de etiologia desconhecida e multifatorial, em que o sistema imunológico comprometido ataca as próprias células saudáveis do organismo, estimulando a inflamação e consequente dano tecidual. Algumas das doenças autoimunes mais comuns incluem a Diabetes Mellitus do tipo 1, a Doença Celíaca, a Doença de Crohn, o Lúpus Eritematoso Sistêmico e a Artrite Reumatóide (Abbas; Lichtman; Pillai, 2015).
A microbiota intestinal é considerada um complexo bacteriano, responsável pelo crescimento e propagação dos microrganismos, que residem normalmente nos intestinos do ser humano. Tais bactérias exercem o papel de proteção, impedindo a proliferação de bactérias patogênicas que geralmente são causadas pelo desequilíbrio da microbiota, o que desfavorece a imunidade e o metabolismo do indivíduo (Paixão; Castro, 2016).
Destarte, esse desequilíbrio da microbiota intestinal pode causar a disbiose intestinal, a colonização anormal ou o desequilíbrio de micróbios que habitam no intestino. A disbiose intestinal pode ser estimulada por diversos fatores como: exposição da microbiota desregulada, dieta, não amamentação, estresse psicológico, uso de antibióticos e outros medicamentos, doenças e influência genética (Krishnareddy, 2019).
Segundo Paixão e Castro (2016), uma microbiota intestinal equilibrada pode ser assegurada por meio de uma alimentação equilibrada rica em probióticos, prebióticos e simbióticos. Assim, há estímulo das funções fisiológicas do organismo pela melhora dos movimentos peristálticos e aumento da absorção de nutrientes, e consequentemente, promover a saúde do trato gastrintestinal.
O sistema imune tem se desenvolvido e co-evoluído de uma maneira bem eficiente para controlar e viver com a população de microorganismos com o qual está associado. Para que exista essa relação, o hospedeiro se protege contra invasões microbianas, lesões e também a reações indesejadas contra antígenos presentes nos alimentos, enquanto os microorganismos intestinais necessitam de proteção contra microorganismos competitivos e contra a própria resposta imune do hospedeiro. A mucosa intestinal participa ativamente no processo de reconhecimento da microbiota. Ela funciona como uma barreira física, impedindo a invasão dos micro-organismos mantendo a microbiota no lúmen intestinal, e produzindo substâncias (peptídeos antimicrobianos, defensivas, imunoglobulina A, muco) que inibem o crescimento excessivo de bactérias indesejáveis e, principalmente, contendo uma resposta exacerbada contra esses microorganismos permitindo com que eles colonizem o trato gastrointestinal (Backhed et al., 2005; Chung e Kasper, 2010; Hooper e Macpherson, 2010).
Devido ao fato de que no cólon humano vive uma densa e complexa população de microrganismos, é particularmente difícil para o sistema imune reconhecer e lidar com os organismos que são comensais, mutualísticos e mesmo os patógenos oportunistas. As células epiteliais são extremamente importantes nesse contexto, e tem crescido muito o interesse no entendimento de como as células epiteliais comunicam com o sistema imune para a manutenção da integridade epitelial (Pull et al., 2005; Rakoff-Nahoum et al., 2004; Rimoldi et al., 2005). Muitos desses mecanismos são mediados por meio do reconhecimento de sinais provenientes das bactérias, como, componentes da parede celular e segmentos de DNA ou metabólitos, foco dessa tese, que são reconhecidos por uma variedade de “pattern-recognition 20 receptor (PRRs)” expressos tanto nas células mielóides, quanto nas células epiteliais. Estes receptores, tais quais, Receptores Semelhantes a Toll (TLRs), Receptores do tipo NOD (NLRs) e mesmo os Receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) estão relacionados com o reconhecimento de motivos associados com parte microbianas Receptores de Reconhecimento de Padrões (PAMPs), danos derivados do hospedeiro (DAMPs) e são necessários para a regeneração e reparo tecidual do intestino (Lavelle et al., 2010).
A sinalização por meio desses receptores é capaz de desencadear uma resposta inflamatória fisiológica que favorece a proliferação de células progenitoras, bem como a sobrevivência das células epiteliais, permitindo, assim, a integridade intestinal (Saleh e Trinchieri, 2011). Falhas nesses mecanismos podem levar a uma resposta não controlada desencadeando um processo inflamatório inadequado.
Os eventos que iniciam a resposta inflamatória em uma doença são diferentes. No entanto, a progressão de uma doença é mediado por mecanismos similares. As células da imunidade inata, especialmente os neutrófilos (polimorfonucleares), exercem um efeito importante na lesão tecidual durante a inflamação. Essas células são recrutadas e acumulam em excesso no tecido afetado. Consequentemente, grandes quantidades de mediadores inflamatórios, espécies reativas de oxigênio, metaloproteinases e citocinas pro-inflamatórias, são liberadas, podendo causar degradação da matriz extracelular, amplificando a resposta inflamatória. Por causa disso, o processo de resolução da resposta inflamatória é uma das fases mais importantes de todo o processo inflamatório, pois os eventos da resolução (apoptose 22 do neutrófilo e fagocitose por macrófagos, liberação de mediadores antiinflamatórios) direcionam para a homeostase tecidual.
A regulação da resposta imunológica é crucial. Uma resposta inflamatória intestinal insuficiente pode ser crítica na resposta contra as infecções, e uma resposta exagerada pode levar a uma inflamação crônica resultando em várias doenças, inclusive, as autoimunes, como doença de Crohn (Maloy e Powrie, 2011; Tanoue et al., 2010).
Dos diversos mediadores inflamatórios, as citocinas tem um papel essencial na homeostase intestinal. Enquanto, as citocinas pro-inflamatórias, tais quais, IFN-γ, IL- 17, IL-1β, IL-6, IL-18 e TNF-α promovem a eliminação de microorganismos invasores, a proliferação e sobrevida das células epiteliais. As citocinas antiinflamatórias IL-10 e TGF-β, limitam a amplitude da inflamação e favorecem a produção e secreção de imunoglobulina A, que é importante na imunidade da mucosa (Macpherson et al., 2000; Peterson et al., 2007).
Destacando a influência da microbiota no sistema imune, bactérias comensais regulam a produção dos mediadores citados acima. Por exemplo, espécies comensais de Clostridum induzem a produção de TGF-β, promovendo o acúmulo de células Treg no cólon e, conseqüentemente, resistência à colite (Atarashi et al., 2011).
Um estudo recente demonstrou a participação de bactérias comensais na indução de uma resposta imune adaptativa, em um modelo de infecção pulmonar pelo vírus da Influenza, por meio da estimulação da resposta imune inata via ativação de inflamasoma (Ichinohe et al., 2011). Muitos trabalhos sugerem a participação de células T CD4+, incluindo Th1, Th17 e principalmente as Foxp-3+ T reguladoras (Treg), como sendo importantes para a homeostase intestinal na presença de bactérias comensais (Barnes e Powrie, 2009). Por exemplo, as células Th17, e também as Th1, são constitutivamente presentes diante a presença da microbiota, entretanto, estão ausentes em animais GF (Ivanov et al., 2008).
Através de alguns estudos epidemiológicos, fisiológicos, complementados por resultados obtidos em experimentos em animais, considera-se que uma parte ampla da influência ambiental sobre a saúde humana e o risco de doenças podem ser transformados através das interações entre microrganismos e o seu hospedeiro humano. Análises integradas dos microbiomas e metabolômica indicam 23 que metabólitos bioativos podem ser absorvidos pelos enterócitos e cair na circulação sanguínea, contribuindo com a imunopatogênese de doenças (Fan; Pedersen, 2020).
A relação entre a disbiose com a perda da integridade da barreira intestinal e a liberação de componentes bacterianos ou até mesmo a translocação bacteriana (Silverman; Azzouz; Alekseyenko, 2019).
Os gatilhos que relacionam-se com a microbiota podem ter um papel de extrema importância no desenvolvimento e progressão do LES. A resposta imune inata a ácidos nucleicos e nucleoproteínas foi associada a algumas infecções bacterianas (Illescas-Montes et al, 2019; Peene; Elewaut, 2019). Em indivíduos geneticamente predispostos, epítopos bacterianos similares a proteína ligante de RNA (Ro) expressos por bactérias da microbiota foram associados ao priming e seleção de clones de células B autorreativas, além da ativação de linfócitos de memória (Greiling et al., 2018).
2.3 Relação entre a microbiota intestinal e as doenças autoimunes
A microbiota intestinal está estritamente ligada ao sistema nervoso central (SNC), influenciando no seu funcionamento. Assim, uma manutenção adequada da microbiota tem se mostrado muito importante no manejo de doenças do SNC. O eixo cérebro intestino-microbiota é um sistema que permite o compartilhamento de informações e funções entre cérebro e intestino, estabelecendo uma via bidirecional de comunicação. Os mecanismos envolvidos neste processo ainda não estão totalmente esclarecidos, mas ao que se sabe, incluem vias endócrinas, neurais, imunológicas e metabólicas.
Estudos apontam o nervo vago como via de comunicação entre intestino e cérebro. Algumas bactérias presentes no intestino humano produzem substâncias neuroestimuladoras, por exemplo triptofano, que é um aminoácido essencial para a produção de serotonina no SNC, além de ácido gama aminobutírico (GABA), dopamina, acetilcolina e noradrenalina. Porém, é pouco provável que eles atuem a nível central, devido ao fato de que não conseguem atravessar a barreira hematoencefálica (BHE), apesar de possivelmente conseguirem chegar na circulação sanguínea. Sendo assim, seu possível efeito cerebral se dá de maneira indireta através do sistema nervoso entérico (SNE).
Além do nervo vago, o intestino está ligado ao SNC pelos sistemas simpático e parassimpático. A informação pode entrar por três localizações diferentes: a medula espinhal, o núcleo do trato solitário (NTS) bulbar e órgãos circunventriculares. Após chegar no sistema nervoso autônomo central, a informação será integrada e uma resposta formulada. A excitabilidade dos neurônios sensoriais do intestino, localizados dentro do plexo mioentérico do SNE, depende da microbiota normal comensal para realizar um funcionamento apropriado (Silva et al., 2019, Neufeld et al., 2011).
A microbiota intestinal bem desenvolvida está fortemente relacionada com o a maturação cerebral, visto isso, surgem hipóteses de que a desregulação desta primeira, denominada disbiose, pode resultar em disfunção cerebral. Disfunções na microbiota causam hiperativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, que logo em seguida é interrompido, e assim a síntese de citocinas pró-inflamatórias ocorre acentuadamente e resulta em ruptura da barreira intestinal.
Quando ocorre disbiose, fungos e bactérias patogênicas se proliferam com mais facilidade, resultando em maior produção de toxinas que induzem processos inflamatórios (Silva et al., 2019 e Brandt et al., 2006).
3 Métodos e Técnicas
Este estudo foi efetivado sob os parâmetros de uma pesquisa qualitativa de caráter exploratório, descritivo e retrospectivo através de revisão bibliográfica em base de dados eletrotônicos, tais como, revistas, artigos científicos e livros.
Conforme alguns estudiosos o objetivo principal da pesquisa é descobrir algumas respostas diante o emprego de procedimentos científicos e possui caráter pragmático. A pesquisa descritiva descreve com precisão determinadas fatos e situações.
A revisão de literatura tem papel importante para o trabalho acadêmico, pois é através dela que você situa seu trabalho dentro da grande área de pesquisa da qual faz parte, contextualizando-o (Santos, 2006).
A aquisição dos materiais deu-se por meio de artigos disponíveis na internet em bases seguras e confiáveis, assim como livros que abordassem a temática e inseriam-se nos objetivos propostos.
Mediante material compilado foram realizados os quatro tipos de leitura propostos por Gil (2010): a leitura exploratória, onde determinou-se qual obra interessava para a pesquisa e se o material compilado referia-se ao tema proposto; a leitura seletiva onde foram estabelecidos critérios de inclusão e exclusão para a composição da amostra de estudo; a leitura analítica, através da análise das amostras selecionadas para ordenar as informações detectadas e por fim, a leitura interpretativa, com objetivo de relacionar o que os autores afirmam com o problema levantado na pesquisa, procurando respostas para as mesmas.
Sendo os mesmos subdivididos em subitens do referencial teórico conforme o assunto de cada artigo ou informação obtida.
No primeiro instante foram discorridos alguns conceitos fundamentais sobre a microbiota intestinal e sobre o sistema imune.
Em seguida do referencial teórico, foram discorridos os resultados da pesquisa enfatizando a relação entre ambos, que é tema desde trabalho.
Por fim, foram descritas as principais conclusões alcançadas com a pesquisa bibliográfica.
Na revisão de literatura, como critérios de inclusão foram adotados artigos publicados dentre os anos 2010 a 2023, em língua portuguesa, obtidos na íntegra e proveniente de revistas científicas. Publicações internacionais e estudos que não se enquadrem no período de publicação estipulado foram excluídos deste estudo.
A apresentação dos resultados e a discussão dos dados obtidos foram feitas de forma descritiva, possibilitando ao leitor a avaliação da aplicabilidade da revisão de literatura elaborada para esclarecimentos sobre os assuntos relacionados sobre a temática proposta.
Os dados que apareceram nesse artigo têm como finalidade identificar e esclarecer a relação entre a microbiota gastrinstestinal e as doenças autoimunes, de forma a transparecer e elucidar a importância desses elementos no processo.
4 Resultados e Discussão
A microbiota intestinal é o conjunto de microrganismos que habitam o intestino. Esses microrganismos desempenham um papel importante na saúde humana e podem influenciar o desenvolvimento de doenças autoimunes (Lins, 2018).
Foi demonstrado que a alteração do equilíbrio normal da microbiota (conhecida como disbiose) pode estar envolvida no desenvolvimento de doenças autoimunes. (Silva et al., 2019, Neufeld et al., 2011).
A disbiose pode ser causada por fatores como uso prolongado de antibióticos, consumo excessivo de alimentos processados e falta de uma alimentação saudável (Greiling et al., 2018).
Foi sugerido que a disbiose pode contribuir para o desenvolvimento de doenças autoimunes de diversas maneiras. Em primeiro lugar, as alterações na microbiota intestinal podem alterar a barreira intestinal, permitindo que substâncias tóxicas ou antígenos passem para a circulação sanguínea e desencadeiem uma resposta imunitária anormal. Em segundo lugar, a disbiose pode afetar a produção de certas substâncias pela microbiota, como o ácido butírico, que tem efeito imunomodulador. (Silva et al., 2019, Neufeld et al., 2011)
Além disso, foi identificado que a microbiota intestinal pode influenciar o desenvolvimento e a regulação do sistema imunológico. Por exemplo, descobriu-se que a microbiota intestinal pode estimular a produção de certas células imunitárias, tais como células T reguladoras, que desempenham um papel importante na regulação da resposta imunitária (Greiling et al., 2018).
Em resumo, a microbiota intestinal pode desempenhar um papel importante no mecanismo fisiopatológico das doenças autoimunes através da disbiose, alteração da barreira intestinal e influência na regulação do sistema imunitário. No entanto, ainda há muito que se desconhece sobre como exactamente a microbiota pode contribuir para o desenvolvimento de doenças autoimunes e é necessária mais investigação para compreender completamente o mecanismo fisiopatológico subjacente (Libânio et al., 2017).
A esclerose múltipla é uma doença autoimune inflamatória desmielinizante que afeta o sistema nervoso central. O sistema imunológico dos pacientes que sofrem desta doença é caracterizado pela perda progressiva da banda de mielina que cobre as fibras nervosas, causando danos axonal e posterior morte do neurônio (Illescas-Montes et al, 2019; Peene; Elewaut, 2019).
Pacientes com esclerose múltipla desenvolvem sintomas que vão desde perda de sensibilidade e controle motor até comprometimento cognitivo da memória com deficiência crônica. Estudos citam que há uma disbiose da microflora intestinal, onde pode ser observada diminuição dos microrganismos intestinais (Libânio et al., 2017).
A artrite reumatóide é uma das patologias do sistema imunológico onde é gerada a inflamação sistêmica. As características desta doença são sensibilidade e inflamação das articulações e danos à articulação sinovial. (Illescas-Montes et al, 2019; Peene; Elewaut, 2019). Como consequência dessa alteração, gera-se a incapacidade do paciente, levando à sua morte prematura. Por si só, a origem exata da artrite reumatoide não é totalmente clara, sendo atribuída a ela uma predisposição genética além de fatores externos que a cercam. Pesquisas recentes colocaram em análise os anticorpos antiproteínas citrulinadas presentes em pacientes com artrite reumatoide, onde podem ser encontrados anticorpos imunoglobulinas citrulinadas, muito antes do quadro clínico da doença (Silva et al., 2019, Neufeld et al., 2011)
Este achado mostra que a artrite reumatóide deriva inicialmente da mucosa do intestino e da boca, onde a resposta clínica favorável de alguns medicamentos antibacterianos na artrite reumatóide apoia a hipótese da relação direta entre a microbiota intestinal e está patologia (Greiling et al., 2018).
Além disso, é uma doença autoimune que ataca principalmente jovens com menos de 20 anos, sendo mais prevalente no continente europeu em consequência de fatores ambientais externos (Illescas-Montes et al, 2019; Peene; Elewaut, 2019).
A diabetes mellitus do tipo 1 (DM1) é uma doença autoimune que tem seu início nos primeiros anos de vida. É marcada pela destruição das células beta pancreáticas, logo, seu portador se torna insulino dependente devido à baixa produção endógena. Além da predisposição genética, o seu desenvolvimento depende de um estímulo adicional, seja ele uma infecção viral ou até mesmo um perfil de disbiose intestinal (Siljander et al., 2019).
Considerando o importante papel da microbiota intestinal no sistema imune, a sua possível relação com a patogênese da DM1 tem sido cada vez mais investigada. Sugere-se que a disbiose e o aumento da permeabilidade 10 intestinal precedem o quadro clínico da doença. A passagem de substâncias e bactérias para tecidos adjacentes aumenta a liberação de citocinas pró-inflamatórias, por conseguinte, há a ativação linfócitos T reativos que migram para o pâncreas por meio dos linfonodos. Com isso, as células produtoras de insulina são destruídas e sinais moleculares são alterados (Peters; Wekerle, 2019).
O Diabetes tipo 1 é caracterizado pela destruição das células β pancreáticas pelos linfócitos T (CD4+ e CD8+) (27). Um estudo realizado em ratos experimentais mostra que a dieta desempenha um papel importante no desenvolvimento da diabetes tipo 1, onde ratos não diabéticos alimentaram uma dieta à base de 10% de caseína, e por outro lado uma dieta com alimentação regular à base de cereais, os resultados mostram que os roedores alimentados com uma base de caseína tiveram uma maior incidência de desenvolvimento de diabetes tipo 1, levando até mesmo a diabetes dependente de insulina nos próximos 200 a 250 dias (Illescas-Montes et al, 2019; Peene; Elewaut, 2019).
Estes dados são muito interessantes uma vez que a percentagem de caseína na dieta é igual à do leite de vaca. Além disso, outro estudo menciona que crianças com diabetes mellitus tipo 1 apresentaram anticorpos direcionados à albumina (proteína) sérica bovina. Estas duas hipóteses apoiam a evidência de que a dieta pode ser um dos desencadeadores da diabetes tipo 1 (Libânio et al., 2017).
O lúpus eritematoso sistêmico, como outras doenças, é uma alteração do sistema imunológico cuja origem exata é desconhecida; Afeta principalmente mulheres com predisposições genéticas, onde os hormônios, a microbiota intestinal e os fatores ambientais externos desempenham um papel importante no seu desenvolvimento. Estudos recentes relacionam a flora intestinal com a progressão e gravidade da doença (Greiling et al., 2018).
A doença inflamatória intestinal (DII) é uma doença crônica que afeta o trato gastrointestinal e é caracterizada por inflamação e danos à mucosa intestinal. As duas formas mais comuns de DII são a doença de Crohn e a colite ulcerosa. Foi demonstrado que a microbiota intestinal pode desempenhar um papel no desenvolvimento e no curso da DII (Illescas-Montes et al, 2019; Peene; Elewaut, 2019).
A microbiota intestinal de pessoas com DII é muitas vezes diferente daquela de pessoas sem a doença, e descobriu-se que certos tipos de bactérias estão mais presentes em pessoas com DII. Além disso, foi demonstrado que a disbiose (alteração do equilíbrio normal da microbiota) pode estar envolvida no desenvolvimento da DII (Silva et al., 2019, Neufeld et al., 2011).
É importante lembrar que a microbiota intestinal pode desempenhar um papel importante no mecanismo fisiopatológico das doenças autoimunes através da disbiose, alteração da barreira intestinal e influência na regulação do sistema imunológico. No caso da doença inflamatória intestinal (DII), a microbiota intestinal pode desempenhar um papel no desenvolvimento e curso da DII através da disbiose e influência na resposta imune (Greiling et al., 2018).
A Doença de Crohn é uma doença inflamatória intestinal crônica que se diferencia das outras devido ao seu padrão de inflamação. É classificada como transmural granulomatosa, podendo afetar qualquer parte do TGI de forma descontínua, sendo o íleo e cólon distal as mais afetadas. Além disso, é importante ressaltar que a doença é multifatorial, não possui diferença entre os gêneros e atinge indivíduos na faixa etária de 25 a 45 anos, sendo estes majoritariamente brancos (Lins, 2018)
As alterações causadas pela disbiose no sistema imunológico podem fazer com que o processo inflamatório ocorra de forma exacerbada e prolongada, devido ao fato de gerar uma predominância de microrganismos pró inflamatórios em detrimento dos que possuem propriedades anti-inflamatórias. Logo pode ser considerada um gatilho para esta doença no que se refere a pessoas geneticamente predispostas (Libânio et al., 2017). Desta forma, ainda que não tenha cura, acredita-se que possa ser modulada por meio da regulação da microbiota (Greiling et al., 2018).
O hipotireoidismo de Hashimoto é uma doença autoimune na qual o sistema imunológico do corpo ataca a glândula tireoide, levando à diminuição da produção dos hormônios tireoidianos. Esta doença é a causa mais comum de hipotireoidismo nos países desenvolvidos e afeta principalmente mulheres (Silva et al., 2019, Neufeld et al., 2011).
A microbiota de pessoas com hipotireoidismo de Hashimoto é muitas vezes diferente daquela de pessoas sem esta doença, especialmente no eixo microbiotaimunidade, e também foi demonstrado que certos tipos de bactérias estão presentes em pessoas com esta doença. Além disso, foi demonstrado que a disbiose (alteração do equilíbrio normal da microbiota) pode estar envolvida no desenvolvimento do hipotireoidismo de Hashimoto (Lins, 2018).
A disbiose pode ser causada por fatores como uso prolongado de antibacterianos e falta de dieta alimentar saudável e pode contribuir para o desenvolvimento da doença através da alteração do barreira intestinal e a influência na regulação do sistema imunológico relacionada à epigenética do próprio indivíduo. Embora se saiba algo sobre a relação entre o hipotireoidismo de Hashimoto e a microbiota intestinal, ainda há muito que se desconhece (Silva et al., 2019, Neufeld et al., 2011).
5 Conclusão
Este estudo proporcionou maior ampliação da temática exposta, todavia, percebe-se a precariedade de artigos que dominam esta temática, mesmo sendo um assunto atual, fruto da necessidade da exploração de mais artigos.
A microbiota intestinal faz parte de um processo que habita o trato gastrointestinal humano. Esses microrganismos desempenham um papel importante na saúde e no bem-estar de uma pessoa, pois participam do metabolismo dos nutrientes, protegem contra infecções e mantêm o equilíbrio do sistema imunológico.
Foi demonstrado que a microbiota intestinal está envolvida no desenvolvimento e progressão de algumas doenças autoimunes, como esclerose múltipla, doença de Crohn e diabetes tipo 1, entre outras. Foi identificado que alterações na composição e quantidade de microrganismos que habitam o trato gastrointestinal podem contribuir para o aparecimento de doenças autoimunes. Além disso, foi sugerido que o tratamento com probióticos e prebióticos pode ter um efeito benéfico no curso destas doenças. Por fim, fica evidente que a microbiota intestinal está relacionada com doenças autoimunes; Essa relação é determinada pelo tratamento dessas doenças com o uso de probióticos e prebióticos, que podem ser benéficos. No entanto, são necessárias mais pesquisas para compreender completamente esta relação e desenvolver tratamentos mais eficazes.
O surgimento de casos de doenças autoimunes vem aumentando ao decorrer do tempo por diversos fatores, incluindo a transição nutricional e a globalização, modificando o estilo de vida e alimentação das pessoas e percebe-se atraves da revisão nas bases de dados que estudos nesta área são recentes e necessitam de mais evidências para melhor intervenção nutricional. Em relação à administração e ao impacto da suplementação de vitamina D no público de portadores de doenças autoimunes, vários estudos indicam a necessidade de mais pesquisas experimentais em humanos.
Portanto, os hábitos alimentares afetam a composição da microbiota intestinal influenciando na absorção de nutrientes.
A dieta pode atuar como moduladora intestinal para melhor funcionamento da barreira intestinal e das células imunes, diminuindo a incidência de doenças crônicas e influenciando positivamente nos processos homeostáticos e fisiológicos do indivíduo.
Estudos da interação do alimento com as bactérias intestinais contribuem para a modulação e consequente restauração do intestino. Assim, acredita-se que dietas com baixo índice de FODMAP’s, dieta mediterrânea, dieta vegetariana, uso de probióticos e outros podem contribuir para uma microbiota mais saudável.
A utilização da pesquisa qualitativa e da técnica de revisão bibliográfica foi suficiente para a elaboração do trabalho. O objetivo principal e os específicos foram totalmente atingidos.
Espera-se alcançar com esse estudo, uma maior reflexão dos leitores a respeito do assunto, para que se atinja a compreensão da relação da microbiota intestinal e doenças autoimunes conforme a justificativa desse trabalho.
6 Referências Bibliográficas
ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Tolerância imunológica e autoimunidade. Imunologia celular e molecular. 8. ed. Rio de Janeiro. Elsevier, 2015.
AOIFE, O’Donovan; COHEN, Beth E.; SEAL, Karen; BERTENTHAL, Dan; MARGARETTEN, Mary; NISHIMI, Kristen; NEYLAN, Thomas C. Elevated Risk for Autoimmune Disorders in Iraq and Afghanistan Veterans With Posttraumatic Stress Disorder. Biol Psychiatry, USA, v. 77, n. 4, p. 365-374. Feb, 2015. DOI: 10.1016/j.biopsych.2014.06.015.
BAPTISTA, Francisco Gonçalo Simões. A importância do microbiota intestinal na Doença Inflamatória Intestinal. 2016. Monografia (Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas) – Faculdade de Farmácia, Universidade de Coimbra, Coimbra, 2016.
COSTA, Anderson Luiz Pena da; JÚNIOR, Antonio Carlos Souza Silva; PINHEIRO, Adenilson Lobato. Fatores associados à etiologia e patogênese das Doenças Autoimunes. Arquivos Catarinenses de Medicina, Brasil, v. 48, n. 2, p. 92-106. Abr-Jun, 2019.
CHEN, B. et al. An Autoimmunogenic and Proinflammatory Profile Defined by the Gut Microbiota of Patients With Untreated Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis & Rheumatology, v. 73, n. 2, p. 232–243, fev. 2021.
CHIARO, T. R.; ROUND, J. L. Fiber Puts Lactobacillus to SLEep. Cell Host & Microbe, v. 25, n. 1, p. 3–5, 9 jan. 2019.
COELHO, J. C. U.; BARRETA, G. A. P.; OKAWA, L. Seleção e uso de antibióticos em infecções intra-abdominais. Arq Gastroenterol, v. 44, n. 1, p. 85–91, 2007.
COSTI, L. R. et al. Mortality from systemic erythematosus lupus in Brazil: evaluation of causes according to the government health database. Revista Brasileira de Reumatologia (English Edition), v. 57, n. 6, p. 574–582, nov. 2017.
DA SILVA, S. T.; DOS SANTOS, C. A.; BRESSAN, J. Intestinal microbiota; relevance to obesity and modulation by prebiotics and probiotics. Nutricion Hospitalaria, v. 28, n. 4, p. 1039–1048, ago. 2013.
DAHL, W. J.; RIVERO MENDOZA, D.; LAMBERT, J. M. Diet, nutrients and the microbiome. Progress in Molecular Biology and Translational Science, v. 171, p. 237–263, 2020.
DARGAHI, Narges; Johnson, Joshua; DONKOR, Osaana; VASILJEVIC, Todor; APOSTOLOPOULOS, Vasso. Immunomodulatory effects of probiotics: Can they be used to treat allergies and autoimmune diseases?. Maturitas, Austrália, v. 119, n. 2019, p. 25-38. Nov, 2018. DOI: 10.1016/j.maturitas.2018.11.002.
MIYAKE, Sachiko et al. Dysbiosis in the Gut Microbiota of Patients with Multiple Sclerosis, with a Striking Depletion of Species Belonging to Clostridia XIVa and IV Clusters. Plos One, [s.l.], v. 10, n. 9, p.1-16, 14 set. 2015.
NÚCLEO DE ESTUDOS DE DOENÇAS AUTO-IMUNES, O que são doenças autoimunes, 2016. Acesso em: 14 Set. 2023.
RODRIGUEZ-PALACIOS, Alexander et al. The Artificial Sweetener Splenda Promotes Gut Proteobacteria, Dysbiosis, and Myeloperoxidase Reactivity in Crohn’s Disease-Like Ileitis. Inflammatory Bowel Diseases, [s.l.], v. 24, n. 5, p.1005-1020, 15 mar. 2018.
SOUZA, Fabíola Suano et al. Prebióticos, probióticos e simbióticos na prevenção e tratamento das doenças alérgicas. Rev. paul. pediatr., São Paulo, v. 28, n. 1, p. 86-97, Mar. 2010.
TICINESI, Andrea et al. Nutrition and Inflammation in Older Individuals: Focus on Vitamin D, n-3 Polyunsaturated Fatty Acids and Whey Proteins. Nutrients, v. 8, n. 4, p.1-24, 29 mar. 2016.
1Universidade Brasil, Fernandópolis -SP, Brasil