ERENUMABE NO TRATAMENTO DE MIGRÂNEA: UMA REVISÃO

Ciências da Saúde, Volume 27 - Edição 121/ABR 2023 / 12/04/2023

REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7823278

Henrique Casado Lima1
Gustavo Mendes Bento1
Igor Neves Sáber Gabriel1
Bruna Silva Terra1
Bernardo Caracci Martins2
Enzo Assunção de Assis Santos2
Fábio Alves Barbosa Filho2
João Vitor Mota Cachoeira2
Fabrício Alves de Oliveira Campos1,3

INTRODUÇÃO

A migrânea, popularmente conhecida como enxaqueca, pode afetar diretamente a qualidade de vida do indivíduo no cotidiano, como nas atividades sociais, lazer, produtividade no trabalho e no estudo, entre outras atividades. Dessa forma, os recursos para o desenvolvimento de novas terapias medicamentosas para a enxaqueca estão sendo realizados.

Epidemiologicamente, a prevalência da enxaqueca afeta cerca de 11% da população mundial, isto quer dizer que essa patologia é considerada a segunda maior causa de incapacidade em pessoas menores de 50 anos. Aproximadamente 30% dos adultos, entre a faixa etária de 18 a 65 anos, sofrem com dor de cabeça e cerca de 30% dessas pessoas apresentam enxaqueca. Além disso, se trata de uma enfermidade que afeta, no Brasil, cerca de 15,4% da população (PERES, 2018).

A fisiopatologia da enxaqueca ainda não foi completamente elucidada. Além disso, entre as principais estruturas envolvidas, a principal parece ser o sistema nervoso central (córtex e tronco cerebral). Assim, ocorre alteração genética de um canal de cálcio cerebral específico que provoca alterações no estado de hiperexcitabilidade, com metabolismo cerebral anormal, o que torna o sistema nervoso central mais suscetível a estímulos externos (como estímulos luminosos e alimentares) e internos (stress emocional) (VICENTE, 1998).

Quanto ao tratamento, é importante ressaltar que o padrão ouro é a administração de drogas do grupo dos AINEs como: naproxeno sódico (Classe III), ibuprofeno (Classe I), diclofenaco de sódio (Classe III), ácido tolfenâmico e clonixinato de lisina. Os analgésicos comuns são: ácido acetilsalicílico (Classe III), paracetamol (Classe I) e dipirona (Classe III). Os antieméticos podem ser metoclopramida (Classe III) ou domperidona, além de haver, também, os triptanos, como o Sumatriptano, por via subcutânea (Classe III) e por via intranasal (Classe I). (SOBRINHO, 2020). O medicamento Eranumabe foi aprovado pelos 3 órgãos regulamentadores governamentais, primeiro pelo FDA na data de 17/05/2018 e depois na EMA na data de 26/07/2018 e por último na Anvisa na data de 25/03/2019. De acordo com estudos mais recentes sobre o tratamento da migrânea, a administração do Erenumabe reduz de forma significativa o acometimento em dias e meses, melhorando, consequentemente, a qualidade de vida das pessoas (VICENTE, 1998).

O mecanismo de ação do Erenumabe baseia-se em um anticorpo monoclonal humano que atua bloqueando o receptor do peptídeo CGRP (peptídeo relacionado com o gene da calcitonina), que é um composto químico presente no cérebro e que está envolvido na ativação da enxaqueca e na duração da dor. O peptídeo relacionado com o gene da calcitonina tem um papel fundamental na fisiopatologia da migrânea, estando a ligação com os seus receptores envolvida na transmissão da dor que caracteriza a patologia. Em pessoas com enxaqueca, os níveis deste peptídeo aumentam no início do episódio, voltando ao normal após o alívio da dor, com terapia a partir de medicamentos ou quando a crise desaparece espontaneamente. Sendo assim, para a profilaxia da enxaqueca, o Erenumabe pode ser utilizado, já que é um fármaco biológico que reduz pela metade as temíveis crises em 50% dos pacientes, segundo os estudos realizados. Até hoje, todos os tratamentos contra enxaqueca agiam de forma indireta no tratamento da dor. O Erenumabe é o primeiro medicamento desenvolvido especificamente para a doença. (GOUVEIA, 2018)

Sua administração é injetável, por via subcutânea, com a seringa sendo semelhante à da aplicação de insulina e pode ser usada pelo próprio doente – na barriga ou nos membros superiores ou inferiores. Trata-se de um fármaco que age na superfície da meninge inativando o peptídeo CGRP, que, por sua vez, é liberado pelo nervo trigêmeo (estrutura que se estende por quase toda a cabeça). Em pessoas saudáveis, o CGRP participa das funções vasodilatadora e inflamatória, necessárias para o bom funcionamento do organismo humano. Em pessoas com enxaqueca, por motivos ainda não completamente elucidados, esse peptídeo se apresenta em quantidades abundantes, deflagrando a cefaleia (VICENTE, 1998).

Em relação a dose e a via de administração, cada seringa preenchida de Erenumabe (Pasurta®) contém 70 mg de Erenumabe em 1 mL de solução injetável. A dose usual é de 70 mg uma vez por mês, por via subcutânea no abdômen, coxa ou parte superior do braço, podendo chegar a 140 mg uma vez por mês, a critério médico. Seu uso não foi avaliado em menores de 18 anos de idade nem em mulheres grávidas ou que estejam amamentando ou planejando amamentar. (SOBRINHO, 2020)

Esta pesquisa justifica-se pela necessidade de se prevenir a enxaqueca, por meio de um fármaco que é a base de um antagonista do receptor de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina de anticorpo monoclonal totalmente humano, sendo desenvolvido pelas empresas Amgen e Novartis, para a prevenção da enxaqueca, surgindo como a primeira classe terapêutica desenvolvida especificamente para o tratamento da migrânea crônica e como uso profilático da migrânea episódica, apresentando eficácia clínica, perfil de administração e efeitos colaterais leves que não repercutem na segurança da droga (SOBRINHO, 2020).

DISCUSSÃO

Acerca do acometimento da migrânea alguns estudos apontam uma estreita relação com o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), o que direciona a condução destes estudos para explorarem a ligação causal da interação do peptídeo com a fisiopatologia da migrânea. As pesquisas recentes demonstram que pacientes acometidos apresentam elevação dos níveis de CGRP no sangue durante as crises de enxaqueca, por conseguinte, o uso de bloqueadores/antagonistas do receptor CGPR é apresentado como nova opção de terapia e profilaxia para o controle da enxaqueca nestes pacientes. Dessa forma, os estudos realizados com o Erenumabe têm como objetivo descreverem a fase pré-clínica de desenvolvimento e caracterização farmacológica e farmacocinética do medicamento, com a realização de testes in vitro, in vivo e ex vivo, descritos a seguir. (SOBRINHO, 2020; BUSSIERE et al, 2019; OHLSSON et al, 2019).

No estudo de Bussiere et al, 2019, no modelo experimental in vitro, as amostras de sangue de doadores humanos saudáveis e dos macacos Cynomolgus foram utilizadas no mesmo dia da coleta, sendo que as plaquetas dos doadores não haviam sido expostos a quaisquer analgésicos anti-inflamatórios nos últimos 7 dias.

Foram realizados estudos de reatividade cruzada com tecidos dos doadores e também foram realizados ensaios de ligação, por citometria de fluxo, ativação e fagocitose de plaquetas. A ligação do anticorpo anti-receptor CGRP nas células sanguíneas foi examinada em 5 macacos e 6 voluntários humanos. Nesse ensaio, não houve efeito do Erenumabe 70 ou 140 mg na análise de plaquetas, seja por ligação, ativação ou fagocitose (BUSSIERE et al, 2019).

Para designar a reatividade cruzada de Erenumabe com tecidos humanos e de macacos Cynomolgus foi adotado um marcador – Alexa 488 (Alexa-erenumabe) -, que utilizou criosecções de um painel completo e imuno-histoquimicamente de tecidos usando um anticorpo secundário de coelho, o anti-Alexa seguido por uma peroxidase de rábano (HRP) de cabra e anticorpo terciário IgG anti-coelho conjugado (BUSSIERE et al, 2019).

Um estudo isoladamente ex vivo da artéria coronária humana foi feito para analisar a resposta potencial à vaporização do Erenumabe, com secções proximal e distal coronarianas, uma vez que as propriedades farmacológicas dessas partes podem ser muito distintas farmacologicamente. Nele, não houve contração das artérias coronárias com o uso do medicamento em relação ao controle. (BUSSIERE et al, 2019).

Entre os métodos utilizados também houve preparação de membrana e estudos de ligação de Erenumabe em receptores CGRP humanos, de coelho e de cães. No experimento ex vivo células SK-N-MC foram adquiridas na PerkinElmer Life and Analytical Sciences (nº cat. RBHGRPM400UA); As membranas cerebrais de cães e coelhos foram preparadas internamente no laboratório. Resumidamente, cérebro inteiro de cães e coelhos foram coletados e cortados em pedaços milimétricos em uma placa de 100 mm prato de cultura de tecidos. Um ensaio de ligação de radioligando foi usado para estudar a afinidade de ligação de Erenumabe em receptores CGRP humanos, de coelho e de cães usando [125I]-Radioligando CGRP. A membrana celular SKN-MC (10 mg/poço) e as membranas cerebrais de coelho e cachorro (50 mg/poço) foram descongeladas e ressuspensas em tampão de ensaio. Os estudos de toxicologia não clínica GLP (Good Laboratory Practices) conduzidos no macaco cynomolgus incluíram um estudo de farmacologia de segurança cardiovascular (dose SC única de até 225 mg/kg); um estudo de toxicologia de dose repetida de 1 mês (SC, doses duas vezes por semana até 225 mg/kg com um braço de dose única IV de 100 mg/kg); um estudo combinado de toxicologia de dose repetida de 3 e 6 meses (SC, doses duas vezes por semana até 150 mg/kg); e uma avaliação do desenvolvimento embriofetal/pós-natal (SC, uma vez a cada 2 semanas com dosagem de 50 mg/kg). O resultado desse experimento mostrou que a potência do Erenumabe nos testes em receptores de cão, coelho e rato foi significativamente reduzida (0,5000 vezes) quando comparado com os resultados nos macacos cynos. (SHI, L. et al. 2015).

Outro estudo ex vivo realizado, consiste na análise do efeito do Erenumabe na vasodilatação sistêmica, usando as artérias cerebrais e meníngeas médias humanas isoladas, com o objetivo de identificar a relação deste fármaco com a presença ou ausência de mediadores vasodilatadores e vasoconstritores e sua resposta no organismo (OHLSSON et al, 2019). Tal estudo se baseia na utilização de segmentos anelares de artérias cerebrais e meníngeas humanas extraídas de neurocirurgia de rotina, que são pré-contraídos em solução Isotônica contendo KCL (Cloreto de potássio) a 30mM e estuda-se a resposta vasoativa ao peptídeo relacionado ao gene da Calcitonina na presença de diferentes concentrações de Erenumabe. Dessa forma, foi examinado o efeito relaxante do alfa CGRP (10pM–100 nM) humano por meio da curva de resposta ao Erenumabe, nas concentrações de 1 nM, 10 nM e 100 nM, da mesma maneira que foram construídas curvas de relaxamento para nicardipina, bem como para sumatriptano e diidroergotamina. Portanto, testa-se se o Erenumabe bloqueia a dilatação dos vasos em resposta ao alfa CGRP, buscando saber o efeito do Erenumabe (100 nM), sobre o vasodilatador nicardipina (100 pM–10 mM) e sobre os vasoconstritores sumatriptano (1 nM–10 mM) e diidroergotamina (DHE, 100 pM–1 mM) (OHLSSON et al, 2019).

A partir disso, foi constatado que o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina induziu um relaxamento dependente da concentração de cloreto de potássio associado. Sendo assim, foi observado que o medicamento não mostrou quaisquer respostas vasomotoras, em qualquer um dos segmentos de artéria isolados no tônus basal ou contraído com KCl 30 mM e não apresentou contração direta ou efeitos relaxantes por si só. Já no pré-tratamento com Erenumabe, nota-se que o fármaco antagonizou o relaxamento induzido por peptídeo relacionado ao gene da calcitonina de forma competitiva. Foi observado também que as respostas relaxantes relacionadas à nicardipina ou substância P não foram afetadas na presença do Erenumabe, assim como a contração induzida por sumatriptano ou diidroergotamina, já que também não houve modificação por tal medicamento. Por fim, constatou-se que as concentrações necessárias para inibir a vasodilatação induzida por CGRP nas artérias meníngeas são maiores do que para as artérias cerebrais (OHLSSON et al, 2019).

O experimento in vivo foi realizado com o macaco da espécie Cynomolgus, pelas avaliações terem demonstrado uma maior compatibilidade da espécie com as células receptoras humanas. Dessa forma, o experimento contou com estudos de farmacologia, farmacocinética e toxicologia tendo o Cynomolgus como objeto com a finalidade de apoiar o programa clínico. Para manter a correlação com a fase clínica do estudo, a via subcutânea foi a escolhida para a administração do Erenumabe também na fase pré-clínica (BUSSIERE et al, 2019).

Durante toda a fase do experimento in vivo, realizado com a administração de Erenumabe em dose única de 70mg e 140mg por via subcutânea, foram realizadas avaliações por telemetria das funções cardiovascular e pulmonar dos macacos Cynomolgus participantes. A saúde geral dos animais também foi acompanhada por meio de observações clínicas, incluindo avaliação neurológica. Os estudos subsequentes constaram de avaliação de toxicidade subcutânea com dose repetida e dose única de Erenumabe. Na gestação, a pesquisa foi realizada apenas nos Cynomolgos, na dose mais alta testada foi de 50mg/kg, e com ela não foram vistos efeitos colaterais no crescimento ou desenvolvimento do feto, e nem no período pós-natal. Porém, houve evidência de transferência placentária do medicamento e presença em até 3 meses após o nascimento, sendo que o risco dessa exposição não pôde ser avaliado a longo prazo. Sobre os efeitos colaterais, os únicos relatados no estudo in vivo foram constipação e reação no local da aplicação. Todos os demais efeitos colaterais testados, como vulnerabilidade isquêmica, alteração da pressão arterial, alteração no metabolismo ósseo e risco de carcinogênese, não mostraram risco significativo. Todavia, após comercialização houve casos de hipersensibilidade à medicação (BUSSIERE et al, 2019).

Ademais, no estudo in vivo, foi verificado a dose de segurança do medicamento nos quais, os níveis de dose de até 225 mg/kg (1 mês) ou até 150 mg/kg (6 meses), duas vezes por semana, não houveram reações adversas de toxicidade. A grande preocupação nessa parte era sobre alteração no ECG, uma vez que o CGRP é um potente vasodilatador, porém nem nas doses mais elevadas foram vistas alterações significativas (BUSSIERE et al, 2019).

Em relação ao estudo de imunogenicidade, houve desenvolvimento de anticorpo anti-Erenumab, variando de 2,6% a 6,2%, nas dosagens de 70mg a 140mg, 1x/mês, porém como a imunogenicidade em animais é diferente nos humanos, esses dados são muito limitados (BUSSIERE et al, 2019).

Além disso a farmacodinâmica do Erenumabe foi testada com macacos cynos, adultos e machos, por meio do laser Doppler, os animais (anestesiados e hidratados) foram recebendo doses de Erenumabe para avaliar sua DBF (Fluxo sanguíneo dermal), desde o dia 0, 30min, 2 e 4 dias. Em relação à análise farmacocinética, amostras de sangue foram coletadas de todos os animais em vários pontos no estudo da farmacodinâmica, o Erenumabe e a DNP tiveram as concentrações medidas através do uso de uma enzima de imunoabsorção. O experimento supracitado in vivo, foi autorizado pelo “Animal Care and Use Committee” e cumpre com os procedimentos previstos no guia “Animal Welfare Act, the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals as adopted and promulgated by the U.S. National Institutes of Health, and the Office of Laboratory Animal Welfare (SHI, L. et al. 2015).

A potência de Erenumabe no macaco cynomolgus (cyno), no experimento in vivo com laser Doppler, CGRP receptor era semelhante ao do receptor humano, com um IC50 de 5,7 nM, Portanto, alvo in vivo foi avaliada em cynos usando o aumento induzido por capsaicina no modelo de fluxo sanguíneo dérmico, e os resultados principalmente nos dias 2 e 4 após a dosagem de Erenumabe indicam que é um potente, seletivo, antagonista completo do Receptor CGRP (SHI, L. et al. 2015).

O anticorpo do Erenumabe foi criado, com sucesso, a partir da tecnologia do XenoMouse, ratos transgênicos, e ocorreu a partir da imunização desses com a proteína do receptor CGPR solúvel e purificada como o antígeno. Como resultado linhagens celulares desenvolvidas para produzir anticorpos são produzidas de um grupo de camundongos, sendo possível identificar por meio de ensaios de triagem o AMG 334, o anticorpo monoclonal totalmente humano contra o receptor CGRP foi apresentado como competidor do [125I] – CGRP que se liga ao receptor CGRP humano, com um Ki de 0,02 nM, enquanto o AMG 334 inibiu totalmente cAMP estimulado por CGRP numa produção com um IC50 de 2,3 nM em ensaios funcionais baseados em células (receptoras de CGRP humano) e foi 5000 vezes mais seletivo para o receptor CGRP do que outros receptores da família da calcitonina humana, incluindo adrenomedulina, calcitonina e receptores de amilina. (SHI, L. et al. 2015).

Foram realizados estudos com o Erenumabe para demonstrar que se trata de uma droga segura e potente durante a fase clínica 1. Para demonstrar a segurança do Erenumabe, no estudo Hoon et al, 2018, o experimento foi dividido em estudo de dose única – 1-70 mg – e dose múltipla – 70-210 mg -, dos quais, a única via de administração foi a via subcutânea (SC). No estudo de dose única, 49 indivíduos saudáveis e 12 pacientes com enxaqueca foram selecionados, sendo que 1 sujeito saudável foi descontinuado por razões administrativas. Já no estudo de dose múltipla, todos os pacientes inscritos completaram o estudo, sendo que 32 indivíduos saudáveis foram inscritos na Parte A, e 16 pacientes com enxaqueca foram inscritos na Parte B. Um sujeito saudável que recebeu Erenumabe com 70 mg interrompeu o tratamento devido a um EA (poliartrite), mas permaneceu em estudo.

Após uma única administração subcutânea do Erenumabe, a exposição do medicamento aumentou mais do que proporcionalmente à dose nas doses de 1-70 mg – sendo que o AUC média aumentou 2.009 vezes (de 0,0851 para 171 dias • μg / mL) e Cmax aumentou 812 vezes (de 0,0077 para 6,25 μg / mL) – e aproximadamente proporcionalmente à dose nas doses de 70-210 mg – AUC média aumentou 3,8 vezes (de 171 para 652 μg • dia / mL) e Cmax aumentou 2,4 vezes (de 6,25 para 15,2 μg / mL). Ademais, o Tmax variou de 4 a 11 dias em todo o intervalo de dosagem (HOON et al, 2018).

A farmacocinética do Erenumabe tem um tempo de meia-vida de 21 dias aproximadamente, para um indivíduo que pesa 70 kg para uma dose de 70mg (SC). No estudo de dose única, níveis séricos detectáveis de Erenumabe foram observados 30 a 160 dias após a dose, com doses ≥ 70 mg resultando em níveis detectáveis em ≥ 100 dias após a aplicação da dose. Já no estudo de dose múltipla, após 3 doses de Erenumabe, as taxas de acumulação médias variaram de 1,42 a 1,69 em todas as doses em indivíduos saudáveis e de 1,50 a 1,78 em todas as doses em pacientes com enxaqueca. Dessa forma, os valores para Tmax variaram de aproximadamente 3 a 13 dias após a primeira dose e de aproximadamente 6 a 14 dias após a terceira dose. Não apresentou diferença nas propriedades farmacocinéticas entre indivíduos com enxaqueca e indivíduos, exceto a mediana Tmax no estudo de dose única, que foi mais longo em pacientes com enxaqueca do que em indivíduos saudáveis. Apesar do teste estatístico formal não ter sido realizado, houve sobreposição substancial entre os parâmetros farmacocinéticos de indivíduos saudáveis e pacientes com enxaqueca no estudo de dose múltipla (HOON et al, 2018).

No que tange a respeito dos efeitos colaterais do uso do Erenumabe, no estudo de Hoon et al, 2018, foram mencionados: nasofaringite, artralgia e doença parecida com a gripe. Nenhum paciente se retirou do estudo devido a poliartrite, não houveram mortes ou agravamentos do quadro e não houve alterações clinicamente significativas nas avaliações laboratoriais ou nos sinais vitais. O estudo relata não haver nenhuma indicação de que Erenumabe, ou qualquer um dos mAbs direcionados ao CGRP, cause toxicidade hepática, uma vez que a eliminação de mAb é principalmente o resultado da proteólise e não envolve metabolismo por enzimas hepáticas.

Outro artigo analisado, foi do autor VU, et al, 2017, que se trata da “Relação Farmacocinética-Farmacodinâmica de Erenumabe (AMG 334) e Fluxo Sanguíneo Dérmico Induzido por Capsaicina em Indivíduos Saudáveis e Enxaqueca”, que objetiva avaliar o engajamento do alvo de potenciais terapêuticos bloqueadores de peptídeos relacionados ao gene da calcitonina para enxaqueca, a partir da utilização da capsaicina que consiste em um biomarcador que induz o fluxo sanguíneo dérmico. Além disso, os dados deste biomarcador foram agrupados a partir de um único estudo de dose múltipla em indivíduos saudáveis e com enxaqueca, com o objetivo de caracterizar a farmacocinética e quantificar os efeitos inibitórios do Erenumabe (AMG 334). Em tal estudo, foram realizados dois experimentos clínicos.

No estudo SAD 60 indivíduos foram inscritos: quarenta e oito indivíduos saudáveis e 12 indivíduos com enxaqueca. Já no estudo MAD 48 indivíduos foram inscritos: 32 indivíduos saudáveis e 16 pacientes com enxaqueca (THUY VU et al, 2017).

Para demonstrar a eficácia do Erenumabe, o experimento foi realizado a partir de um estudo SAD (dose única ascendente) e um estudo MAD (dose múltipla ascendente). No estudo de dose única ascendente, os indivíduos saudáveis receberam Erenumabe ou placebo 3:1 (Erenumabe: placebo). O tratamento com Erenumabe foi a administração subcutânea de 1, 7, 21, 70, 140 e 210 mg ou intravenosa de 140 mg. Além disso, os indivíduos com enxaqueca receberam uma dose Subcutânea de 140 mg de Erenumabe ou placebo 1: 1 (Erenumabe: placebo).

Nesse estudo, 60 indivíduos foram inscritos: quarenta e oito indivíduos saudáveis e 12 indivíduos com enxaqueca (THUY VU et al, 2017).

No estudo dose múltipla ascendente, os indivíduos saudáveis receberam Erenumabe ou placebo 3:1 (Erenumabe: placebo) nas seguintes dosagens: Erenumabe subcutâneo 21, 70, 140, 210mgx3doses, 280x1dose + 210mgx2doses ou 3 doses de placebo; e os indivíduos com enxaqueca receberam Erenumabe ou placebo na proporção 3:1 (Erenumabe: placebo): Erenumabe subcutânea 21 ou 140 mg x 3 doses. Cada dose de Erenumabe ou placebo foi administrada a cada 4 semanas. Nesse estudo, 48 indivíduos foram inscritos, sendo 32 indivíduos saudáveis e 16 pacientes com enxaqueca (THUY VU et al, 2017).

Para analisar os parâmetros da farmacocinética utilizados em tal estudo, foi usado um modelo de disposição de drogas mediada por alvo para a terapêutica de mAb, de dois compartimentos, para descrever a farmacocinética do Erenumabe após as administrações SC e IV. Sendo assim, a absorção SC de Erenumabe foi descrita com a taxa de absorção de primeira ordem. As concentrações de Erenumabe não ligadas foram eliminadas do compartimento central por meio de uma via de eliminação linear e uma via de eliminação saturável atribuída ao mecanismo mediado pelo alvo que foi descrito por um modelo Qss (THUY VU et al, 2017).

A depuração linear não específica foi estimada em 0,214 L / dia (entre a variabilidade do indivíduo [BSV]: 25%) e o volume central de distribuição foi de 4,27 L (BSV: 44%). A constante de taxa da internalização complexa (kint: 0,0345 dia-1) foi semelhante à eliminação linear de Erenumabe livre (CL / Vc: 0,0501 dia-1) Folga não linear máxima, derivada de kint∙Vc∙Rtot, ss/ KWL, foi de aproximadamente 1,84 L / dia e 8 vezes a depuração linear (THUY VU et al, 2017).

Os estudos de fase 2 têm como essência a segurança (focado na reação adversas do medicamento), a dose-resposta e eficácia, o participante tem determinada doença estudada e os grupos necessitam ser de um tamanho maior de (70 a 200 pessoas). Esses parâmetros analisados são de extrema importância, que a partir daí decide-se se o estudo prossegue para a fase 3, em que os resultados de agora servem de base para o estudo da próxima fase, ou o prosseguimento da pesquisa é interrompido.

O desenho de estudo realizado com o Erenumabe de fase 2, foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, com modelo de intervenção de atribuição paralela. A população estudada continha 483 participantes entre homens e mulheres que tinham idade entre 18 e 60 anos, que respeitava os seguintes critérios de inclusão: História de enxaqueca por mais de 12 meses antes da triagem; Frequência da enxaqueca: ≥ 4 e ≤ 14 dias de enxaqueca por mês em cada um dos 3 meses anteriores à triagem e durante a fase inicial; Frequência de dor de cabeça: <15 dias de dor de cabeça por mês (com> 50% dos dias de dor de cabeça sendo dias de enxaqueca) em cada um dos 3 meses anteriores à triagem e durante a fase inicial; Demonstrou pelo menos 80% de conformidade com o eDiary durante a fase de linha de base.

Quantos aos critérios de exclusão foram: idade de início de enxaqueca maior que 50 anos; História de cefaleia em salvas ou enxaqueca basilar ou hemiplégica; Incapaz de diferenciar a enxaqueca de outras dores de cabeça; Uso excessivo de medicamentos para enxaqueca aguda em qualquer mês durante os 3 meses anteriores à triagem ou durante a triagem; Nenhuma resposta terapêutica com mais de 2 das seguintes oito categorias de medicamentos para o tratamento profilático da enxaqueca após um ensaio terapêutico adequado, sendo elas:

  • Categoria 1: Divalproex de sódio, valproato de sódio
  • Categoria 2: Topiramato
  • Categoria 3: beta-bloqueadores (por exemplo: atenolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, pindolol, propranolol, timolol)
  • Categoria 4: antidepressivos tricíclicos (por exemplo: amitriptilina, nortriptilina, protriptilina)
  • Categoria 5: Venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, milnaciprano
  • Categoria 6: flunarizina, verapamil
  • Categoria 7: Lisinopril, candesartan
  • Categoria 8: Butterbur, matricária, magnésio (≥ 600 mg / dia), riboflavina (≥ 100 mg / dia)

Após esse processo de seleção, o estudo foi dividido em fases em que nas primeiras 3 semanas foram de triagem, a partir da 4 até a 12 semana uma fase duplo-cega, a partir de então uma fase de rótulo aberto até a 256ª e um acompanhamento que durou 8 semanas passados 12 semanas da última dose utilizada.

Durante a fase duplo-cega, os pacientes foram distribuídos de forma randomizada em uma proporção 3:2:2:2, utilizando placebo, erenumabe 7mg, erenumabe 21mg ou erenumabe 70 mg, respectivamente. Durante a parte de rótulo aberto, os pacientes deveriam receber 70 mg uma vez por mês da semana 12 até a 264, porém houve uma alteração no protocolo que aumentou para 140 mg ainda uma vez por mês até 264 semanas. A coleta de dados foi feita numa duração de 4 semanas a cada 24 semanas. Foi avaliado então erenumabe 70 mg por 1 ano e erenumabe 140 mg por 4 a 5 anos. Na vertente dos Estados Unidos, foi feito um subestudo (CHU) opcional em relação ao uso doméstico, avaliando a aplicação do erenumabe por seringa pré-cheia ou por um auto injetor/caneta, ficou em aberto para a participação até a semana 256 do estudo e tinha uma proporção de 1:1 na divisão dos grupos para o tratamento, e os paciente eram auxiliados quanto a primeira aplicação em depois aplicavam sozinhos em casa nos dias 29 e 57.

Dentre os desfechos primários, observamos a mudança da linnh de base em dias mensais de enxaqueca, obtiveram-se resultados a partir de um teste estatístico que não foi especificado e como parâmetro de estimação a dos mínimos quadrados, sendo eles os seguintes:

Comparação: 70 mg/placebo Valor p 0,021, confiança 95%, intervalo (-2.06 a -0.17), valor estimado (mínimos quadrados) -1,12

Comparação: 21mg/placebo Valor p 0,83, confiança 95%, intervalo (-1,7 a 0,86) valor estimado (mínimos quadrados) -0,1

Comparação: 7mg/placebo Valor p 0,82, confiança 95%, intervalo (-0,83 a 1,05) valor estimado (mínimos quadrados) 0,11

De desfechos secundários foram evidenciados os seguintes que utilizaram com plataforma estatística Oddis Ratio em primeiro lugar a porcentagem de participantes com redução de pelo menos 50% da linha de base em dias mensais de enxaqueca, e segundo Mudança da linha de base em ataques mensais de enxaqueca na semana 12. Os resultados respectivamente são:

1° – Comparação: 70 mg placebo Valor p 0,011, confiança 95%, intervalo (1,17 a 3,42) valor estimado 2

Comparação: 21 mg placebo Valor p 0,44, confiança 95%, intervalo (0,71 a 2,18) valor estimado 1,25

Comparação: 7 mg placebo Valor p 0,80, confiança 95%, intervalo (0,53 a 1,63) valor estimado 0,93

2° – Comparação: 70 mg placebo Valor p 0,13, confiança 95%, intervalo (-0,92 a 0,12) valor estimado -0,40

Comparação: 21 mg placebo Valor p 0,95, confiança 95%, intervalo (-0,51 a 0,54) valor estimado 0,02

Comparação: 7 mg placebo Valor p 0,16, confiança 95%, intervalo (-0,14 a 0,87) valor estimado 0,37

Outro fenômeno estudado foi o Número de participantes que desenvolveram anticorpos anti-erenumabe durante a fase de tratamento de estudo duplo-cego e rótulo aberto, que mostrou respectivamente: Anticorpos de ligação desenvolvidos 0 (0,0%) placebo, 13 (12,1%) 7 mg, 12 (11,5%) 21 mg, 8 (7,5%) 70mg e Anticorpos neutralizantes desenvolvidos 0 (0,0%) placebo, 5 (4,7%) 7 mg, 3 (2,9%) 21 mg, 1 (0,9%) 70 mg; Anticorpos de ligação desenvolvidos 12 (10,1%) placebo, 8 (9,1%) 7 mg, 6 (6,9%) 21mg, 5 (5,8%) 70mg e Anticorpos neutralizantes desenvolvidos 1 (0,8%) placebo, 0 (0,0%) 7 mg, 1 (1,1%)21 mg, 0 (0,0%) 70mg. Evidenciando que com o tempo passado e as doses aumentando, os pacientes eram cada vez menos reativos aos anticorpos anti-erenumabe.

Quando foi confrontado quantos aos Efeitos adversos e suas gravidades, foram classificados com o que aconteceu e sua respectiva gravidade, que usou os critérios de (CTCAE) versão 4.03:

  1. Suave; sintomas assintomáticos ou leves
  2. Moderado; indicação de intervenção mínima, local ou não invasiva; limitando atividades diárias
  3. Grave ou clinicamente significativo, mas não imediatamente com risco de vida; internação indicada; desabilitando; limitando o autocuidado
  4. Consequências com risco de vida; intervenção urgente indicada
  5. Morte relacionada a EA

E definição de evento adverso sério, pelo menos 1 critério:

  • Fatal
  • Risco de vida
  • Requer    internação    hospitalar      ou       prolongamento        da       hospitalização existente
  • Resulta em deficiência / incapacidade persistente ou significativa
  • Anomalia congênita
  • Outro evento importante sério do ponto de vista médico

A partir dessa definição, foi encontrado que mais da metade dos participantes tiverem efeitos colaterais em todos os grupos que utilizaram Erenumabe e no grupo placebo, porém uma porcentagem pequena (menor que 1% em todos os grupos) tiveram efeitos colaterais graves, não tiverem efeitos adversos fatais. Em torno de 2% de todos os grupos de estudos tiveram participantes que descontinuaram o uso por conta dos efeitos colaterais. Dando a entender que o fármaco é seguro quanto aos seus efeitos colaterais, apesar deles ocorrerem.

A mesma definição foi usada para o Subestudo CHU, que mostrou que no grupo que usou a seringa pré cheia 31% teve algum efeito adverso, não teve efeito adversos graves, nem fatais, nem descontinuação por conta deles. E o grupo do autoinjerto/caneta, 41,5% teve algum efeito adverso, assim como o outro grupo, não se teve efeitos fatais, graves ou descontinuações por esse motivo. Mostrando que ambas as formas de aplicação são interessantes e toleráveis, apesar da ocorrência de efeitos adversos.

CONCLUSÃO

O Erenumabe se mostrou de rendimento otimista em todas as fases de estudo, em que pautada sua importância pelo motivo de tratamento, a enxaqueca, é uma doença que acomete em larga escala a população. A conclusão que chegamos à análise de todos os estudos é que, apesar do resultados aparentemente promissores, existe uma lacuna quanto aos testes estatísticos, mas podemos dizer que o fármaco de certa forma é seguro para o uso da população em geral, juntamente com o seu diferente meios de administração, e com seu aparente efeito positivo no tratamento de enxaqueca. Nesse contexto, mais estudos devem ser realizados para que sua eficácia e tolerância sejam confirmadas e que futuramente ele possa ser amplamente usado.

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¹Universidade José do Rosário Vellano – UNIFENAS
²Pontifícia Universidade Católica de Minas Gerais – PUC Contagem
³Instituto dos Servidores do Estado de Minas Gerais – Hospital Governador Israel Pinheiro