ENDOMETRIOSIS AND ITS IMPACT ON FEMALE FERTILITY: A LITERATURE REVIEW
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/pa10202411161736
Ana Carolina Cardoso de Almeida1
Isadora Medeiros Torres Dias2
Juliana Monteiro Ramos Coelho3
RESUMO
A endometriose, caracterizada pelo crescimento de células endometriais fora da cavidade uterina, possui grande impacto na vida das mulheres, principalmente em idade reprodutiva. A evolução da doença é imprevisível e, apesar de possuir repercussões individuais em cada mulher, é uma patologia conhecida por afetar diretamente a fertilidade feminina. Dentre os fatores com maior relevância estão as aderências pélvicas, obstrução tubária, fatores inflamatórios, alterações imunológicas, alterações genéticas, bem como disfunções hormonais, que podem impactar a função ovariana e a implantação embrionária. O artigo teve como objetivo, analisar a patologia da endometriose e os aspectos fisiopatológicos envolvidos na redução da capacidade fértil feminina em mulheres com endometriose. Foi discutido amplamente como a infertilidade pode ocorrer em mulheres com estágios diferentes de endometriose, além de abordar as demais formas de diagnóstico e tratamento da infertilidade em mulheres. O artigo aponta também para estudos genéticos que mostram que alterações epigenéticas possuem impacto na função endometrial, sendo esta uma das teorias citadas para o desenvolvimento da infertilidade por consequência da endometriose. A análise de dados utilizados para estudo e confecção deste artigo, mostrou que a endometriose pode impactar a fertilidade feminina e por isso a importância de ampliar os estudos nesta área a fim de realizar uma abordagem individualizada de cada paciente, e obter resultados positivos com o tratamento proposto.
Palavras-chave: Endometriose. Infertilidade feminina. Dor pélvica. Ciclo menstrual.
ABSTRACT
Endometriosis, characterized by the growth of endometrial cells outside the uterine cavity, has a significant impact on women’s lives, especially during reproductive age. The progression of the disease is unpredictable, and despite having individual repercussions in each woman, it is a pathology known for directly affecting female fertility. Among the most relevant factors are pelvic adhesions, tubal obstruction, inflammatory factors, immunological alterations, genetic changes, as well as hormonal dysfunctions, which can impact ovarian function and embryo implantation. The article aimed to analyze the pathology of endometriosis and the pathophysiological aspects involved in the reduction of female fertility in women with endometriosis. It was widely discussed how infertility can occur in women with different stages of endometriosis, as well as addressing other forms of diagnosis and treatment of infertility in women. The article also points to genetic studies showing that epigenetic alterations impact endometrial function, being one of the theories cited for the development of infertility as a consequence of endometriosis. The analysis of data used for the study and preparation of this article showed that endometriosis can impact female fertility, highlighting the importance of expanding studies in this area to carry out an individualized approach for each patient and achieve positive results with the proposed treatment.
Keywords: Endometriosis. Infertility, Female. Pelvic pain. Menstrual cycle.
RESUMEN
La endometriosis, caracterizada por el crecimiento de células endometriales fuera de la cavidad uterina, tiene un gran impacto en la vida de las mujeres, especialmente en la edad reproductiva. La evolución de la enfermedad es impredecible y, aunque tiene repercusiones individuales en cada mujer, es una patología conocida por afectar directamente la fertilidad femenina. Entre los factores más relevantes se encuentran las adherencias pélvicas, la obstrucción tubárica, los factores inflamatorios, las alteraciones inmunológicas, las alteraciones genéticas, así como las disfunciones hormonales, que pueden afectar la función ovárica y la implantación embrionaria. El artículo tuvo como objetivo analizar la patología de la endometriosis y los aspectos fisiopatológicos involucrados en la reducción de la capacidad fértil femenina en mujeres con endometriosis. Se discutió ampliamente cómo puede ocurrir la infertilidad en mujeres con diferentes etapas de endometriosis, además de abordar otras formas de diagnóstico y tratamiento de la infertilidad en mujeres. El artículo también señala estudios genéticos que muestran que las alteraciones epigenéticas impactan la función endometrial, siendo esta una de las teorías citadas para el desarrollo de la infertilidad como consecuencia de la endometriosis. El análisis de los datos utilizados para el estudio y la preparación de este artículo mostró que la endometriosis puede afectar la fertilidad femenina, destacando la importancia de ampliar los estudios en esta área para realizar un enfoque individualizado de cada paciente y obtener resultados positivos con el tratamiento propuesto.
Palabras-clave: Endometriosis. Infertilidad feminina. Dolor pélvico. Ciclo menstrual.
1. INTRODUÇÃO
A endometriose é uma doença definida pelo crescimento de células endometriais fora da cavidade uterina. É altamente prevalente em mulheres em idade reprodutiva, atingindo cerca de 10% desse grupo (Burney; Giudice, 2012 apud Broi et al., 2021). Esse cenário torna-se preocupante, visto que a endometriose também está frequentemente associada à infertilidade. Nesse sentido, essa patologia pode interferir na fertilidade através de fatores mecânicos, como aderências pélvicas, ou não mecânicos, como alterações no fluido folicular ou peritoneal. Assim, dados evidenciam que aproximadamente 30% a 50% das mulheres com endometriose sofrem de infertilidade (Garrido et al., 2000 apud Broi et al.,2021).
Contudo, a evolução da doença é imprevisível e a probabilidade de progressão é indeterminada, assim como os mecanismos que levam a infertilidade. Dessa forma, de modo a elucidar os mecanismos fisiopatológicos que afetam direta ou indiretamente a capacidade fértil da mulher, o objetivo deste estudo foi avaliar, por meio de uma revisão bibliográfica, a endometriose e os aspectos fisiopatológicos envolvidos na redução da capacidade fértil feminina em pacientes com endometriose. Entre os aspectos fisiopatológicos, é importante pontuar: alterações na foliculogênese, no fluido folicular, no fluido peritoneal, na fisiologia tubária, na fertilização, na implantação do embrião, além de aderências pélvicas e obstrução tubária (Tognotti, 2014).
2. METODOLOGIA
Este estudo caracteriza-se por uma revisão de literatura narrativa, que tem como finalidade levantar dados sobre o conhecimento produzido a respeito do tema, baseado na busca ativa de recursos bibliográficos nas plataformas de dados: UpToDate, US National Library of Medicine (PubMed), Literatura Latino Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) e livros encontrados na plataforma Minha Biblioteca. A análise dos dados foi dividida em 4 etapas. Na primeira etapa, busca por informações referentes a endometriose e seus mecanismos patogênicos. A segunda etapa buscou informações sobre o tratamento e diagnóstico da endometriose. A terceira, teve como foco a relação entre a endometriose e a fertilidade feminina. A quarta e última, uma investigação pela terapêutica com melhores evidências para a infertilidade feminina. Foram analisados artigos científicos, em inglês e português, publicados entre 2015 e 2023. A pesquisa utilizou-se dos Descritores de Ciências da Saúde (DeCS): “endometriosis”, “infertility” e “endometriosis and infertility”.
Ao consultar os descritores de interesse nas bases de dados, foram apresentados 40.749 resultados para o período 2015 a 2023, sendo: PubMed (36.800) e LILACS (3.949 resultados). Foram utilizados os livros: Tratado de Ginecologia (15ª edição), Ginecologia de Williams (2ª edição), Gynecology by Ten Teachers (20ª edição), Infertilidade: da prática clínica à laboratorial (1ª edição) e Protocolos e Condutas em Ginecologia e Obstetrícia (1ª edição). Desses artigos, 17 foram selecionados após análise dos critérios de inclusão, sendo estes: leitura do título e do abstrato, características clínicas e prevalência da doença, possíveis causas, os mecanismos envolvidos na patogenia, o diagnóstico e o tratamento. Foram descartados os artigos que abordassem de forma tangencial o tema do trabalho ou que constavam apenas com resumos ou se referiam a relatos de caso.
3. RESULTADOS E DISCUSSÃO
3.1 A endometriose
A endometriose é condição ginecológica estrogênio-dependente, determinada pela presença de estroma e glândulas do endométrio, fora da cavidade uterina, frequentemente afetando órgãos como, trompas uterinas, ovários, peritônio, intestino e bexiga. Pode também, com menor frequência atingir órgãos fora da pelve (pleura, diafragma, sistema nervoso central e periférico e parede abdominal). É mais prevalente em mulheres na faixa etária de 25 a 45 anos, tendo como principais manifestações períodos menstruais altamente dolorosos, sangramento intenso, dor pélvica crônica, inchaço abdominal, constipação, alterações de humor, dispareunia, disúria e defecação dolorosa (Lamceva; Uljanovs; Strumfa, 2023). Por se tratar de uma doença inespecífica, com manifestações clínicas variadas ou quadros assintomáticos, o diagnóstico pode, muitas vezes, acontecer tardiamente (Lamceva; Uljanovs; Strumfa, 2023).
De acordo com a American Society for Reproductive Medicine (ASMR) (1997), a endometriose é dividida em: estágio I (mínima), estágio ll (leve), estágio lll (moderada) e estágio lV (severa), o que permite descrever a extensão da doença.
3.1.1 Principais teorias patogênicas
Dentre as inúmeras teorias existentes sobre os mecanismos patogênicos da endometriose, a mais conhecida é a Teoria de Sampson, também chamada de menstruação retrógrada. Essa hipótese, consiste num refluxo menstrual que leva sangue contendo células do endométrio, da cavidade uterina até a cavidade peritoneal ao refluir pelas trompas uterinas (Hoffman et. al., 2014). As células endometriais que são levadas através desse regurgitamento, podem se implantar na cavidade e ter seu desenvolvimento amparado por macrófagos peritoneais que produzem fatores angiogênicos (Izumi et al., 2018). Sabe-se através de pesquisas, que a menstruação retrógrada é considerada fisiológica em algumas mulheres, e que apenas uma parcela delas irá desenvolver endometriose por conta dessa condição (Lamceva; Uljanovs; Strumfa, 2023).
A partir desta teoria, poderíamos explicar o surgimento da endometriose ovariana e peritoneal superficial, porém não explicaria o surgimento de lesões infiltrativas e fora da cavidade peritoneal. Todavia, Sampson também propôs a teoria da endometriose metastática, a qual explicaria o desenvolvimento de estágios avançados da endometriose, como a endometriose extra-abdominal. Esta teoria, também chamada de teoria da expansão linfática, alega a disseminação, através de vasos linfáticos, de tecido endometrial por todo o corpo, visto que há capilares linfáticos em quase todos os órgãos (Jerman; Hey-Cunningham, 2015).
Outra hipótese patogênica, muito pertinente no desenvolvimento da endometriose, devido ao quadro inflamatório por ela causado, é a desregulação imunológica. Dentre as células imunocompetentes envolvidas no processo de formação e desenvolvimento dos focos de lesão endometrial estão os macrófagos, neutrófilos, células NK, células dendríticas e células T. As pesquisas sobre o envolvimento das células do sistema imune seguem avançando, mas já se sabe que a invasão de células endometrióticas e seu crescimento e angiogênese, são consequência de fatores bioquímicos liberados por neutrófilos e macrófagos peritoneais (Izumi et al., 2018). Os estudos sobre a influência das células imunes na patogenia da endometriose ainda não são conclusivos, o que torna discutível o papel de cada uma na causa ou progressão da doença (Izumi et al., 2018).
É fato, que para um ciclo menstrual regular e normal, é necessário que os níveis de estrogênio e progesterona se encontrem dentro dos parâmetros ideais. O desequilíbrio desses hormônios, pode levar ao desenvolvimento de endometriose. O estrogênio, no endométrio de uma mulher saudável, tem como principal função induzir, na fase proliferativa do ciclo menstrual, a proliferação epitelial, já a progesterona dará início a fase secretora do ciclo a partir da inibição do estrogênio (Lamceva; Uljanovs; Strumfa, 2023).
Na endometriose, o estrogênio sofre um aumento devido a falha na expressão de dois receptores estrogênio: ERα e ERβ. Como produto desta expressão anormal dos receptores, principalmente de ERα, ocorre aumento da síntese de citocinas inflamatórias, prostaglandinas, fatores promotores de tumor e angiogênicos (Rizner, 2009 apud Lamceva; Uljanovs; Strumfa, 2023), enquanto a expressão anormal de ERβ promove inflamação, inibindo a apoptose induzida por TNFα (Jiang et al., 2016 apud Lamceva; Uljanovs; Strumfa, 2023). A partir disso, a ação das prostaglandinas somada aos fatores angiogênicos, levam ao desenvolvimento de endometriose e criam um ambiente favorável para o crescimento das lesões (Lamceva; Uljanovs; Strumfa, 2023).
“A expressão do receptor de progesterona (PGR) é induzida pela ação do estrogênio por meio de seu receptor ERα” (Lamceva; Uljanovs; Strumfa, 2023). O que ocorre na endometriose, por consequência do aumento de estrogênio e falha na expressão de seus respectivos receptores, é uma resistência à progesterona, o que afeta sua função. Em busca de suprir a falta da progesterona, é realizada terapia com progestágenos, o que ajuda na redução da dor pélvica, assim como a eliminar lesões endometrióticas que são visíveis por laparoscopia (Kim; Kurita; Bulun, 2012 apud Lamceva; Uljanovs; Strumfa, 2023). Nesse sentido, Lamceva, Uljanovs e Strumfa (2023), completam:
Devido ao impacto significativo do estrogênio e da progesterona no desenvolvimento da endometriose, o tratamento visa principalmente o equilíbrio desses hormônios. As opções terapêuticas atualmente em uso incluem contraceptivos orais combinados, progestágenos, agonistas do hormônio liberador de gonadotropina, danazol e inibidores da aromatase.
3.1.2 Fatores de risco
Considerando as alterações fisiológicas decorrentes das interações patogênicas da endometriose, é possível afirmar que os mecanismos estão intimamente interligados e têm impacto importante no desenvolvimento e progressão da doença. Através de muitos estudos no meio científico, foi possível acordar que existe uma interação entre genética, sistema imunológico, hábitos comportamentais, fatores reprodutivos, perfil hormonal, menstruação, estado inflamatório e condições ambientais (Filip et al., 2020).
Analisando o lado genético, percebe-se que a endometriose pode se desenvolver a partir de células endometriais defeituosas, herdadas geneticamente. Esse fator, associado também às alterações imunológicas e inflamatórias, mostra que o DNA possui um papel importante no aparecimento de lesões endometrióticas (Koninckx et al., 2018 apud Filip et al., 2020).
Alimentação, cafeína, álcool, tabagismo e a prática de atividade física, por exemplo, são hábitos comportamentais importantes no estudo da endometriose (Hemmert et al., 2019 apud Filip et al., 2020). Pesquisas mostram que a ingestão de carne vermelha e de embutidos está associada ao desdobramento da doença devido ao fato desses alimentos aumentarem o estado inflamatório do corpo (Filip et al., 2020). Além disso, de acordo com Filip et al., (2020) estudos hipotéticos sugerem que a ingestão de álcool e cafeína, assim como a prática de exercícios intensos, podem elevar os níveis de estrogênio da mulher, aumentando os riscos de desenvolvimento da endometriose, visto que é uma doença estrogênio-dependente.
A respeito de condições ginecológicas, é interessante destacar que uma menarca prematura e ciclos menstruais intensos estão relacionados a níveis elevados de estradiol, o que sugere um risco maior para a ocorrência da endometriose (Filip et al., 2020). Contudo, é importante salientar que essas teorias ainda estão sendo estudadas e aprofundadas e, portanto, os mecanismos dos fatores citados não são totalmente conhecidos.
3.1.3 Diagnóstico
Partindo do princípio no qual a endometriose se caracteriza pela queixa principal de dor intensa, um bom exame físico ginecológico baseado na história clínica da paciente, complementado com exames de imagem para confirmação e mapeamento da extensão da doença, são suficientes para suspeita ou diagnóstico da mesma.
Quando se trata do diagnóstico clínico, é fundamental que o médico realize uma anamnese detalhada referenciando principalmente a queixa álgica da paciente, relatando o tipo de dor, localidade, intensidade e os períodos de aparição (Lasmar et al., 2017), além disso o exame físico também pode indicar sinais como: “[…] sensibilidade focal no exame vaginal, nódulos no fórnice posterior, massas anexiais e imobilidade ou posicionamento lateral do colo do útero ou útero […]” (Hickey; Ballard; Farquhar, 2014 apud Schenken, 2023). Vale ressaltar, que a falta de sinais sugestivos não exclui a possibilidade da doença.
Além da dor a paciente pode relatar também sangramento, podendo este acontecer de forma mais intensa que o normal dentro do período menstrual ou fora deste período. Queixas como dificuldade para engravidar também podem estar correlacionadas a presença de endometriose, que pode estar relacionada à infertilidade, devido às alterações anatômicas e os processos inflamatórios despertados pela presença de endometriomas (Lasmar et al., 2017).
No que tange ao diagnóstico laboratorial, não há exames específicos para o diagnóstico da endometriose. Embora biomarcadores como o CA 125 possam estar elevados em mulheres com endometriose (As-Sanie; Shim, 2023), não há real utilidade clínica no seu uso para o diagnóstico da doença, visto que, outras enfermidades como o carcinoma ovariano também elevam este biomarcador (Schenken, 2023). Eventualmente usa-se este biomarcador para acompanhar a evolução de pacientes com endometriose confirmada por meio de exame histológico ou visualmente ou na cirurgia (As-Senie; Shim, 2023).
Ademais, os exames de imagem são ótimos aliados no diagnóstico da endometriose quando correlacionados à clínica, levando ao mapeamento correto das lesões. A ultrassonografia transvaginal com preparo e a ressonância magnética, são os exames mais indicados para o diagnóstico da endometriose, embora não substituam o exame histológico (Schenken, 2023). Podem ser solicitados também, a colonoscopia no caso de lesões na mucosa intestinal e a cistoscopia quando suspeitar de lesões vesicais (Lasmar et al., 2017).
“O diagnóstico cirúrgico da endometriose tem sido o padrão-ouro, […]” (Schenken, 2023). É realizado principalmente por laparoscopia e tem como objetivo identificar lesões na pelve e abdome, a fim de classificar o estágio da doença e planejar o tratamento cirúrgico (Lebovic, 2023), além de possibilitar biopsiar e visualizar o aspecto das lesões podendo descartar diagnósticos diferenciais. Sua maior vantagem se dá pelo fato de ser um diagnóstico definitivo da doença e por possibilitar uma intervenção cirúrgica no momento do diagnóstico (Schenken, 2023). As indicações para realização da laparoscopia são: avaliação da dor intensa, dor pélvica que persiste mesmo com tratamento, tratamento de cistos ovarianos sintomáticos, nódulos retovaginais ou lesões na bexiga (Schenken, 2023).
3.1.4 Tratamento
Por ser caracterizada como uma doença crônica e multissistêmica, o tratamento da endometriose deve ser conduzido de forma particularizada e, muitas vezes interdisciplinar, de acordo com cada paciente (Silva Filho, Agnaldo Lopes D’abreu, Bárbara Flecha, 2021). Com a finalidade de promover redução da dor pélvica, prevenir complicações e, até mesmo tratar infertilidade, o tratamento pode ser farmacológico, cirúrgico ou não medicamentoso, como é o caso da fisioterapia pélvica, da psicologia e de mudanças na dieta (Horne; Missmer, 2022).
O objetivo do tratamento cirúrgico é remover os focos visíveis e/ou palpáveis de endometriose, reduzindo a dor e melhorando a qualidade de vida da paciente. Nesse sentido, Silva Filho e D’Abreu (2021, p. 85) acrescentam a seguinte informação:
[…] a abordagem cirúrgica deve ser realizada nas seguintes situações: falha da terapêutica hormonal para aliviar a dor; intolerância e contraindicações ao uso dessas drogas; casos graves, muito sintomáticos, sem desejo de gravidez futura, que querem uma alternativa ao uso de medicação por longo tempo; estenose intestinal associada a sintomas de semiobstrução do trânsito intestinal; presença de massa pélvica de natureza incerta; lesão de íleo terminal e de apêndice cecal; evidência de obstrução das vias urinárias.
O manejo farmacológico consiste, principalmente, em analgésicos e tratamentos hormonais, como “contraceptivos combinados, progestogênios, agonistas do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), antagonistas do GnRH e inibidores da aromatase” (Horne; Missmer, 2022). Além disso, apesar de não haver fortes evidencias a respeito, estudos mostram que também é possível realizar tratamento não hormonal com antidepressivos tricíclicos (por exemplo, amitriptilina, nortriptilina), inibidores seletivos da captação de serotonina e anticonvulsivantes (Horne; Missmer, 2022).
Já o tratamento não medicamentoso se baseia em fisioterapia pélvica (que auxilia no controle da dor associada à endometriose), em intervenção psicológica, que busca melhorias no emocional da paciente, e alterações dietéticas (Horne; Missmer, 2022).
3.2 Infertilidade
Segundo Stuart Lavery “não existe uma definição única e universal de infertilidade, mas a definição mais aceita é a incapacidade de conceber após 12 meses de relações sexuais desprotegidas regulares” (2019, p. 91)
Quando o assunto é infertilidade feminina, as condições mais comuns para a dificuldade de reprodução são: alterações ovulatórias, tubárias (frequentemente associadas a inflamação da pelve, como doença inflamatória pélvica e endometriose) e uterinas. Também é possível citar patologias endometriais, incorreções no gameta ou no embrião e endometriose. Além disso, são comuns condições, como diabetes e a idade, que possui impacto direto na diminuição da reserva ovariana (Lavery, 2019, p.92).
3.3 Infertilidade associada à endometriose
Apesar de ser um tema controverso, parece que até mesmo uma endometriose mínima tem efeitos adversos na contracepção natural. Nesse sentido, casos de infertilidade associada à endometriose precoce, sem distorções anatômicas pélvicas presentes, levantam questionamentos a respeito de quais mecanismos, de fato, estão envolvidos na alteração da fertilidade em pacientes com a patologia (Navarro, 2019).
Junto com os avanços tecnológicos, vários novos mecanismos que poderiam explicar essa ligação foram propostos, como anormalidades endócrinas e imunológicas. Do ponto de vista endócrino, a maioria das teorias leva em consideração defeitos na foliculogênese e na ovulação, bem como níveis séricos hormonais anormais, como hiperprolactinemia. Os mecanismos relativos às alterações imunológicas concentram-se em eventos como fagocitose espermática, embriotoxicidade e defeitos de implantação que ocorrem devido a alterações a nível molecular. (GARNICA, 2019 apud FILIP et. al., 2020)
3.3.1 Mecanismos envolvidos na patogenia da infertilidade associada à endometriose
Segundo Filip et. al. (2020), apesar de a teoria da menstruação retrógada ainda ser bem aceita, novos estudos evidenciam hipóteses muito importantes que consideram a predisposição genética, por exemplo a teoria epigenética. Nesse sentido, surgiram indicações de que as interações gênicas, como a síntese molecular, sugerem uma predisposição para o desenvolvimento de endometriose em algumas mulheres.
Ainda no âmbito do estudo sobre genes, pesquisas mostram que alterações epigenéticas possuem impacto na resposta de hormônios esteroides e, consequentemente, na função endometrial (Kim et al., 2019). De acordo com Kim et al., (2019), as histonas desacetilases (HDACs) influenciam na regulação epigenética dos genes, modulando a acetilação de substratos de histonas e não-histonas. Nesse sentido, a partir de um estudo feito com mulheres inférteis com endometriose, percebe-se que a redução da proteína histona desacetilase 3 (HDAC3) tem impacto direto na infertilidade feminina.
A partir de estudos realizados com camundongos com ablação condicional de HDAC3, foi perceptível que a perda de HDAC3 no útero de camundongos causa infertilidade por falha de ação e defeito na reação decidual (Kim et al., 2019).
Ainda sob a perspectiva de Kim et al., (2019):
“As respostas de decidualização defeituosas de células estromais endometriais eutópicas e ectópicas em pacientes com endometriose são semelhantes àquelas observadas em camundongos Hdac3 d/d , bem como (hESCs) de mulheres sem doença com o knockdown de HDAC3.”
Nesse sentido, baseado em decidualizacao in vitro induzida em células tronco embrionárias humanas (hESCs), mulheres inférteis com endometriose também apresentam decidualizacao diminuída e prejuízo na receptividade endometrial (Kim et al., (2019). Assim, ao examinar HDAC3 em (hESCs) em mulheres com e sem endometriose, observa-se que HDAC3 foi menor em mulheres com a doença.
Além disso, outras análises sugerem que o HDAC3 interfere na homeostase do colágeno no útero ao suprimir a transcrição dos genes COL1A1 E COL1A2 e, dessa forma, contribui para a patogênese da endometriose (Kim et al., 2019).
Sob essa ótica, Kim et al., (2019) explica:
“Para decifrar o mecanismo subjacente de aumento da biossíntese de colágeno uterino pela atenuação de HDAC3 , examinamos os papéis de HDAC3 na regulação transcricional de genes de colágeno usando células estromais humanas primárias. A expressão de mRNA de COL1A1 e COL1A2 foi reduzida durante a decidualização. No entanto, a inibição de HDAC3 induziu a desrepressão dos genes COL1A1 e COL1A2. Estes resultados sugerem que o HDAC3 desempenha um papel importante para a decidualização em hESCs”.
Além disso, segundo Bonavina e Taylor (2022), distorções anatômicas e fatores mecânicos podem prejudicar a liberação de ovócitos, inibir a captação ou o transporte do óvulo tubário e/ou bloquear a transferência do esperma para a trompa de Falópio.
Considerando que os ovários são locais frequentemente acometidos pela endometriose, de acordo com Bonavina e Taylor (2022), estudos indicam que endometriomas alteram o funcionamento ovariano. Apesar de não se saber exatamente como, a presença desses cistos reduz a funcionalidade do tecido.
“Também foi proposto que um perfil imunológico e inflamatório sistêmico e peritoneal alterado influencia diretamente a composição do fluido folicular”. (Bonavina; Taylor, 2021). Por ser uma doença infamatória crônica, a endometriose apresenta elevados níveis de moléculas inflamatórias, como citocinas e prostaglandinas, que contribuem para a evolução da doença e para alterações no microambiente folicular. Com esse ambiente alterado, a qualidade oocitária pode ser comprometida, assim como a interação e o transporte dos gametas, o que pode impedir a fecundação (Bonavina; Taylor, 2021).
Nesse sentido, Bonavina e Taylor (2021, n.p) complementam:
A desregulação da esteroidogênese e as alterações do microambiente intrafolicular são os principais processos fisiopatológicos investigados no contexto da endometriose. E 2 é crucial para a maturação folicular e competência oocitária; o fluido folicular também desempenha um papel importante no desempenho reprodutivo dos ovócitos.
Dessa forma, alterações nos níveis de progesterona e estrogênio também podem gerar desequilíbrio e piorar o estado inflamatório da paciente, o que reduz as chances de implantação do embrião (Marquardt et al., 2019 2022 apud Coccia; Nardone; Rizzello 2022).
Quando se coloca em pauta as alterações bioquímicas desencadeadas pela endometriose, é importante citar o estresse oxidativo como uma das causas da infertilidade Filip et. al. (2020). De acordo como Filip et al. (2020), níveis elevados de espécies reativas de oxigênio possuem impacto no metabolismo das células, o que pode gerar alterações no DNA e, consequentemente, na função celular.
É importante levar em consideração também o papel da dor na relação sexual, característica da endometriose. Segundo Bonavina e Taylor (2022), dispareunia é muito mais incapacitante do que se imagina e gera impactos negativos na vida sexual. Com a frequência das relações sexuais reduzida, há menores chances de ocorrer uma gravidez.
3.3.2 Opções terapêuticas para infertilidade
Fatores como idade da mulher, reserva ovariana, duração da infertilidade, fatores adicionais de infertilidade (masculino, tubário), estágio ASRM, tratamento cirúrgico prévio para endometriose, dor concomitante e indicações para FIV-ET devem ser considerados, pois influenciarão a escolha de tratamento e pode ter implicações socioeconômicas (Bonavina e Taylor, 2022).
O tratamento médico consiste em duas estratégias: supressão do crescimento folicular, a fim de induzir a amenorréia e reduzir as lesões endometrióticas ou estimulação do crescimento folicular e da ovulação (Tanbo; Fedorcsak, 2017).
De acordo com Brown e Farquhar (2017 apud Tanbo; Fedorcsack, 2014, p. 3):
A supressão da ovulação com agonistas do hormônio liberador de gonadotropina, progestágenos, danazol ou contraceptivos orais demonstrou não melhorar a fertilidade em mulheres com endometriose; de fato, tais tratamentos parecem adiar a gravidez e implicar em efeitos colaterais.
“Para estimulação do crescimento folicular e da ovulação, o citrato de clomifeno tem sido mais comumente prescrito, sozinho ou em combinação com gonadotrofinas.” (Tanbo; Fedorcsak, 2017, p .96). Além disso, estudos mais recentes mostram que inibidores de aromatase também são opções para estímulo ovariano (Tanbo; Fedorcsak, 2017, p .96).
A cirurgia possibilita a remoção tecido endometriótico fora da cavidade uterina e a melhoria da anatomia pélvica. Assim, a intervenção cirúrgica possui um relevante papel no tratamento da infertilidade em pacientes com endometriose (Filip et al, 2020).
Os dados da literatura mostraram que a cirurgia laparoscópica na endometriose mínima leve melhora a fertilidade e as taxas de nascidos vivos. Na endometriose moderada a grave, a cirurgia laparoscópica pode tratar aderências pélvicas, mas, infelizmente, não há estudos randomizados controlados suficientes sobre a taxa de gravidez pós-operatória (Filip et al, 2020).
De acordo com Tanbo e Fedorcsack (2017), a tecnologia de reprodução assistida compreende várias modalidades de tratamento que combinam, principalmente, estimulação folicular hormonal com manipulação de gametas. Esta tecnologia é composta por métodos in vivo ou in vitro. A fertilização in vitro implica que os ovócitos sejam extraídos, fecundados e cultivados em laboratório antes de serem transferidos de volta para o útero (Filip et al, 2020).
A inseminação intrauterina (IUI), considerada uma técnica in vivo, consiste em estimulação folicular ou não, e manipulação do sêmen. Segundo Filip et al. (2020), a IUI é um método simples e tem sido utilizado em mulheres diagnosticadas com estágios mais leves de endometriose e homens com qualidade normal do sêmen. Já a fertilização in vitro (FIV) com transferência de um ou mais embriões para o útero é de longe o procedimento in vitro mais comum em casais com contagem de esperma normal (Tanbo; Fedorcsak, 2017).
A preservação da fertilidade não é padrão de tratamento para todas as mulheres, mas deve ser considerada em casos como: idade avançada, presença de endometriomas bilaterais não operados e para endometriomas unilaterais que já passaram por cirurgia, porém necessitam de nova operação para recorrência contralateral (Carneiro et al., 2021). Faz-se necessário um tratamento individualizado e multidisciplinar a fim de obter resultados efetivos na preservação da fertilidade da mulher (Carneiro et al., 2021).
4. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Visto que a endometriose afeta diretamente a vida de mulheres ao redor do mundo em diferentes aspectos, como apresentado nesta revisão de literatura, destacamos a importância de investigar abordagens eficazes para o tratamento e manejo dos acometimentos da endometriose na fertilidade feminina. Dentre os agravos causados, os focos endometriais, alterações endócrinas e mudanças fisiológicas causadas pela doença, são um ponto importante quando se fala sobre endometriose e infertilidade. Os artigos analisados mostram que as pacientes com aderências pélvicas e focos endometriais diversos, apresentam maior dificuldade para engravidar. Assim como, outras mulheres com focos menores ou em estágios inicias da doença também se mostram afetadas, seja por alterações hormonais que dificultem a ovulação ou outros mecanismos ligados a patogênese da doença.
Considerando que a etiopatogenia dessa doença ainda não é totalmente definida, há a necessidade de buscar novas evidências acerca desse tema e compreender melhor os diversos fatores relacionados com essas doenças. Nesse sentido, acredita-se que o estudo dessas alterações fisiopatológicas pode contribuir para a redução de discordâncias a respeito do tema, a fim de favorecer o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas, de modo a melhorar a qualidade de vida de mulheres inférteis devido à endometriose.
O entendimento do assunto de forma aperfeiçoada, nos leva a uma melhor perspectiva de terapia para recuperação das pacientes afetadas pela doença, assim como, pode aprimorar as orientações médicas quanto a fertilidade, para aquelas pacientes que ainda não foram afetadas, porém receberam o diagnóstico de endometriose. Dessa forma, esta revisão narrativa destaca a relevância da correlação entre endometriose e fertilidade da mulher.
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1 Aluna de Medicina no Centro Universitário de Volta Redonda – UniFOA
2 Aluna de Medicina no Centro Universitário de Volta Redonda – UniFOA
3 Professora de Medicina no Centro Universitário de Volta Redonda – UniFOA