EFEITOS DO USO DO CETOCONAZOL EM PACIENTES COM SÍNDROME DE CUSHING: UMA REVISÃO DE LITERATURA

REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.8250652

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Danilo Nogueira de Carvalho¹
João Eduardo Miranda Lima²
Ana Flávia Nivardo Lóssio Rocha³ 
Isabelly Sampaio Bezerra⁴ 
Nicole Silva Flor⁵
Rafael Alves Pires Mendes Campos⁶ 
Rhissia Barbosa Palmeira Limeira⁷ 
Taís Macêdo Araújo⁸ 
Thaís Aguiar Bezerra⁹ 
Vinícius Henrique de Morais Cavalcanti de Albuquerque¹⁰ 

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Resumo
A Síndrome de Cushing é uma enfermidade endócrina rara e complexa, caracterizada pela
hipersecreção crônica de cortisol no organismo. Ao longo das últimas décadas, o tratamento convencional para a Síndrome de Cushing tem sido predominantemente cirúrgico. Todavia, nem todos os pacientes são candidatos a essa abordagem ou experimentam plena resolução dos sintomas depois da cirurgia. Nesse contexto, o Cetoconazol, um antifúngico sistêmico com propriedade de inibir a síntese do cortisol, tem se mostrado como uma promissora opção terapêutica alternativa para controlar os sintomas em pacientes com Síndrome de
Cushing.
Objetivo: Analisar os efeitos do Cetoconazol no tratamento da Síndrome de Cushing, considerando estudos clínicos, ensaios controlados e pesquisas observacionais para avaliar sua eficácia e segurança.
Metodologia: A pergunta que norteou nossa pesquisa, elaborada segundo a metodologia PICO, foi a seguinte: “quais são os efeitos do uso do Cetoconazol no tratamento de pacientes com síndrome de Cushing?” Visando a
solução da pergunta de pesquisa, foi realizada uma busca na plataforma Medline, utilizando as palavras-chave “cetoconazol” ou “ketoconazole” e “síndrome de Cushing” ou “Cushing’s Syndrome” Após a identificação dos estudos relevantes, os dados de cada estudo foram extraídos e organizados em uma tabela.
Resultados: O cetoconazol controlou efetivamente o hipercortisolismo em 66% dos pacientes com a doença de Cushing. De um total de 270 pacientes, o controle bioquímico do hipercortisolismo ocorreu em 151 (63%, IC 95% 50-74%), enquanto que nenhum controle bioquímico foi observado em 61 pacientes (20%, IC 95% 10-35%). O cetoconazol induziu remissão em cerca de 64,3% a 64,7% dos pacientes tratados, com uma dose média de 620 mg/dia, por períodos médios de 7,5 meses a mais de 24 meses.
Conclusão: Logo, percebe-se que o cetoconazol é uma opção promissora no tratamento de curto prazo da síndrome de Cushing, com boa eficácia e bom perfil de segurança e com capacidade de alcançar o controle bioquímico em cerca de 66% dos pacientes. No entanto, é imprescindível ponderar sobre a segurança do uso desse medicamento, visto que eventos adversos hepáticos foram relatados.

Palavras-chave: cetoconazol; síndrome de Cushing.

1. Introdução
A Síndrome de Cushing é uma enfermidade endócrina rara e complexa, caracterizada pela hipersecreção crônica de cortisol no organismo, frequentemente decorrente de um tumor na glândula adrenal ou hipófise.
Desse modo, essa doença pode resultar em uma série de sintomas debilitantes, tais como: adiposidade visceral, alterações na distribuição de gordura corporal, miopatia, hipertensão arterial e disfunções metabólicas (LACROIX et al., 2015).
Nesse contexto, ao longo das últimas décadas, o tratamento convencional para a Síndrome de Cushing, tem sido predominantemente cirúrgico, objetivando a excisão do tumor responsável pela produção excessiva de cortisol. Todavia, nem todos os pacientes são candidatos a essa abordagem ou experimentam plena resolução dos sintomas depois da cirurgia, sendo que a recorrência tumoral e a persistência dos sinais clínicos são desafios enfrentados por muitos indivíduos. Além disso, algumas condições clínicas, como o Cushing ectópico, podem
inviabilizar a intervenção cirúrgica, tornando imperativa a busca por alternativas terapêuticas para controlar a hipersecreção de cortisol em tais pacientes (TRITOS et al., 2019).
Pesquisas recentes têm respaldado a viabilidade do uso do Cetoconazol em pacientes com Síndrome de Cushing. Em estudos, foi observada uma significativa redução nos níveis de cortisol em pacientes tratados com Cetoconazol, acompanhada de uma melhora dos sintomas clínicos. Além disso, revisões ressaltaram o potencial do Cetoconazol no controle da Síndrome de Cushing ectópico, fornecendo uma valiosa abordagem terapêutica em casos de difícil tratamento cirúrgico. Essas evidências reforçam a importância do Cetoconazol como uma
alternativa eficaz no manejo da Síndrome de Cushing, encorajando a continuação de pesquisas e sua consideração clínica. (VIECCELI et al., 2022).
Logo, essa revisão busca analisar os efeitos do Cetoconazol no tratamento da Síndrome de Cushing, considerando estudos clínicos, ensaios controlados e pesquisas observacionais para avaliar sua eficácia e segurança. Será abordado o impacto do medicamento na normalização dos níveis de cortisol, redução dos sintomas da doença e possíveis efeitos colaterais e interações medicamentosas. Em suma, o objetivo é fornecer uma visão abrangente sobre o uso do Cetoconazol como opção terapêutica viável, destacando benefícios e
limitações e identificando lacunas no conhecimento para futuras pesquisas que possam aprimorar o cuidado de pacientes com Síndrome de Cushing.

2.Metodologia
2.1 Definição da pergunta norteadora
A pergunta que norteou nossa pesquisa, elaborada segundo a metodologia PICO, foi a seguinte: “quais são os efeitos do uso do Cetoconazol no tratamento de pacientes com síndrome de Cushing?”
2.2 Pesquisa de artigos
Visando a solução da pergunta de pesquisa, foi realizada uma busca na plataforma Medline, utilizando as palavras-chave “cetoconazol” ou “ketoconazole” e “síndrome de Cushing” ou “Cushing’s Syndrome”, com a restrição de que os artigos tivessem sido publicados nos últimos 10 anos. A pesquisa foi conduzida no dia 28 de julho de 2023, para identificar estudos científicos relevantes relacionados ao tema.
2.3 Seleção de artigos relevantes
Os critérios de inclusão para a seleção dos estudos foram os seguintes: estudos que abordavam o tratamento da Síndrome de Cushing utilizando o cetoconazol; estudos que forneciam informações relevantes sobre os resultados, benefícios e complicações relacionadas ao uso do cetoconazol nesses pacientes.
2.4 Medidas de sumarização
Após a identificação dos estudos relevantes, os dados de cada estudo foram extraídos e organizados em uma tabela. A tabela continha as seguintes informações: título do artigo, autores, ano de publicação, tipo de estudo, objetivo do estudo e principais achados.

Título do Artigo	Autor(es)	Ano de Publicação	Tipo de estudo	Objetivo do estudo	Principais achados
Hepatic safety of ketoconazole in Cushing’s syndrome: results     of     a Compassionat e                   Use Programme in France.	Young, Jacques; Bertherat, Jérôme; Vantyghem, Marie Christine; Chabre, Olivier; Senoussi, Salima; Chadarevian, Rita; Castinetti, Frédéric	2018	Estudo observacional	Avaliar a função hepática de pacientes com síndrome de Cushing em uso de cetoconazol	Foram         analisados    108pacientes, 47 nunca tinham feito uso de cetoconazol (coorte ingênua) e 61 já tinham utilizado outras formulações (coorte de troca). A dose média de cetoconazol administrada foi de 600 mg/dia. A maioria das anormalidades observadas foram aumentos leves assintomáticos das enzimas hepáticas. Quatro pacientes na coorte ingênua ao cetoconazol (8,5%) e dois na coorte de troca (3,3%) desenvolveram lesão hepática, considerada relacionada ao cetoconazol em três casos (todos na coorte ingênua ao cetoconazol no primeiro mês de tratamento). Cinco pacientes apresentaram alterações leves na função hepática no início do estudo e dois tinham metástases hepáticas comprovadas. Dois pacientes se recuperaram ao interromper o uso do cetoconazol e o paciente restante faleceu de causas não relacionadas ao tratamento.
A polymorphism in                   the CYP17A1 gene influences the therapeutic response        to steroidogenesi s inhibitors in Cushing’s syndrome.	Valassi, Elena; Aulinas, Anna; Glad, Camilla Am; Johannsson, Gudmundur; Ragnarsson, Oskar; Webb, Susan M.	2017	Ensaio clínico	Testar a hipótese de que variantes em genes que afetam  a esteroidogênese contribuem                para diferentes respostas ao KTZ (cetoconazol) e/ou               MTP (metirapona) em pacientes com síndrome de Cushing (CS)	A normalização do cortisol livre urinário (UFC) foi alcançada em 50% dos pacientes após 5 meses de tratamento. Pacientes com o genótipo CC do SNP rs6163 tinham maior probabilidade de serem controlados do que aqueles com genótipo AC/AA (OR         0,25        [IC        95%, 0,075-0,88]; P = 0,031). Quando apenas os pacientes que atingiram eucortisolismo após o tratamento médico foram analisados, a duração mediana do tratamento (intervalo interquartil – IQR) foi menor nos pacientes com o genótipo CC do SNP rs6163 em comparação com portadores de AA/AC (4 [4,57] meses vs 5,2 [6,1] meses; P = 0,026).

4. Discussão
A síndrome de Cushing é uma doença endócrina rara, caracterizada por hipercortisolismo crônico, que
pode levar a uma série de complicações metabólicas e sistêmicas. O tratamento da síndrome de Cushing
representa um desafio clínico, e os inibidores da esteroidogênese adrenal, como o cetoconazol, têm sido
explorados como opções terapêuticas para pacientes com essa condição. Nesta discussão, abordaremos os
principais achados de estudos recentes que investigaram a eficácia e a segurança do cetoconazol no controle do
hipercortisolismo em pacientes com síndrome de Cushing, bem como a possível influência de polimorfismos
genéticos na resposta ao tratamento. Além disso, serão discutidas as limitações e considerações relevantes
relacionadas ao uso do cetoconazol nesse contexto clínico.
4.1 Eficácia do Cetoconazol no Controle do Hipercortisolismo
Os estudos analisados demonstraram que o cetoconazol foi eficaz no controle do hipercortisolismo em
pacientes com síndrome de Cushing. Em média, cerca de 66% dos pacientes alcançaram o controle bioquímico
do hipercortisolismo com o uso do cetoconazol. Esses resultados evidenciam o potencial terapêutico dessa
medicação como uma opção efetiva para reduzir os níveis excessivos de cortisol em pacientes com síndrome de
Cushing. A eficácia do tratamento com cetoconazol parece estar associada à dose administrada, uma vez que a taxa de controle bioquímico variou entre os estudos. A exploração das diferentes doses de cetoconazol utilizadas
nos estudos permitirá uma melhor compreensão da relação entre a dose do medicamento e a resposta terapêutica em pacientes com síndrome de Cushing.
4.2 Segurança do Uso do Cetoconazol em Pacientes com Síndrome de Cushing
Embora o cetoconazol tenha demonstrado eficácia no controle do hipercortisolismo, estudos relataram
eventos adversos relacionados ao seu uso. A maioria desses eventos consistiu em aumentos leves e
assintomáticos das enzimas hepáticas. Ademais, a ocorrência de lesão hepática relacionada ao cetoconazol foi
observada em alguns pacientes, embora com uma taxa relativamente baixa (3 casos em um grupo de 107
pacientes). O monitoramento cuidadoso da função hepática é essencial durante o tratamento com cetoconazol,
especialmente em pacientes com risco aumentado de lesão hepática. Esses dados enfatizam a importância de
considerar a segurança do medicamento ao decidir pela sua prescrição e reforçam a necessidade de avaliações
periódicas da função hepática durante o tratamento.
4.3 Influência de Polimorfismos Genéticos na Resposta ao Tratamento com Cetoconazol
Estudos investigaram a possível influência de polimorfismos genéticos na resposta ao tratamento com
cetoconazol em pacientes com síndrome de Cushing (VALASSI et al., 2017). Notavelmente, o polimorfismo do
gene CYP17A1, como o SNP rs6163, foi associado a diferentes taxas de controle do hipercortisolismo.
Pacientes com o genótipo CC apresentaram maior probabilidade de alcançar o controle em comparação com
aqueles com genótipo AC/AA. A duração do tratamento necessário para atingir o eucortisolismo também variou
de acordo com o genótipo do SNP rs6163, sugerindo que a genética individual pode influenciar a resposta
terapêutica ao cetoconazol.

5. Conclusão
Em suma, estudos recentes destacaram o cetoconazol como uma opção promissora de tratamento,
capaz de alcançar o controle bioquímico em cerca de 66% dos pacientes. No entanto, é imprescindível
ponderar sobre a segurança do uso desse medicamento, visto que eventos adversos hepáticos foram
relatados. Ademais, o monitoramento cuidadoso da função hepática é fundamental, especialmente
considerando a possibilidade de lesão hepática em alguns casos. Também foi observada a influência de
polimorfismos genéticos no sucesso terapêutico com cetoconazol, o que oferece novas perspectivas na
personalização da terapia, uma vez que o genótipo do SNP rs6163 do gene CYP17A1 pode estar associado à
melhor resposta terapêutica.
Portanto, apesar dos desafios, a pesquisa sobre o uso do cetoconazol na síndrome de Cushing avança,
fornecendo insights valiosos para uma abordagem mais precisa e efetiva no tratamento dessa complexa
condição endócrina. Nesse sentido, percebe-se que o cetoconazol é uma opção promissora no tratamento de
curto prazo da síndrome de Cushing, com boa eficácia e bom perfil de segurança.

6. Referências
VIECCELI, Camila et al. Ketoconazole as second-line treatment for Cushing’s disease after transsphenoidal surgery: systematic review and meta-analysis. Frontiers in Endocrinology, v. 14, p. 1145775, 2023.

PIVONELLO, Rosario et al. Cushing’s disease: adrenal steroidogenesis inhibitors. Pituitary, v. 25, n. 5, p.726-732, 2022.

VEGA-BEYHART, Arturo et al. Ketoconazole-and metyrapone-induced reductions on urinary steroid metabolites alter the urinary free cortisol immunoassay reliability in cushing syndrome. Frontiers in Endocrinology, v. 13, p. 833644, 2022.

YOUNG, Jacques et al. Hepatic safety of ketoconazole in Cushing’s syndrome: results of a Compassionate Use Programme in France. European Journal of Endocrinology, v. 178, n. 5, p. 447-458, 2018.

VALASSI, Elena et al. A polymorphism in the CYP17A1 gene influences the therapeutic response to steroidogenesis inhibitors in Cushing’s syndrome. Clinical Endocrinology, v. 87, n. 5, p. 433-439, 2017.

Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK. Cushing’s syndrome. Lancet. 2015;386(9996):913-927.

Tritos NA, Biller BMK. Current management of Cushing’s disease. J Intern Med. 2019;286(5):526-541.

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1.Graduando em Medicina pelo Centro Universitário de Patos (UNIFIP) 
2.Graduando em Medicina pelo Centro Universitário de Patos (UNIFIP) 
3.Graduanda em Medicina pelo Centro Universitário de Patos (UNIFIP) 
4.Graduanda em Medicina pelo Centro Universitário Santa Maria (UNIFSM) 
5.Graduanda em Medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO)
6.Graduando em Medicina pelo Centro Universitário de Patos (UNIFIP) 
7.Graduanda em Medicina pelo Centro Universitário de Patos (UNIFIP
8.Graduanda em Medicina pelo Centro Universitário de Patos (UNIFIP)
9.Graduanda em Medicina pelo Centro Universitário de Patos (UNIFIP) 
10.Graduando em Medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO)