REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.8239921
Monallysa Beatryz Barbosa Bezerra1
Isabela Fonseca Bezerra Magalhães Carvalho2
Isabelly Sampaio Bezerra3
Maria Alice Mendonça Gomes Cavalcanti4
Rebeca Carvalho Wanderley de Lima5
Rebecca Nayara Carvalho Maciel6
Ruth Ferraz Cornélio Gomes Leal7
Tiago Muniz Vieira de Melo8
Vanessa de Oliveira Lima9
Victória Rodrigues de Andrade10
Resumo
Introdução: A dor crônica representa um desafio significativo para a saúde pública. O tratamento convencional da dor crônica frequentemente envolve o uso prolongado de analgésicos, especialmente os opióides. Todavia, a administração desses medicamentos a longo prazo pode desencadear diversos problemas à saúde do indivíduo. Nesse contexto, o Canabidiol (CBD), um composto não psicoativo da planta Cannabis sativa, tem despertado interesse como opção terapêutica para tratamento da dor crônica. Objetivo: Investigar a segurança, eficácia, dosagem, efeitos colaterais e interações medicamentosas do canabidiol em pacientes com dor crônica. Metodologia: Inicialmente, identificamos a pergunta de pesquisa segundo a metodologia PICO: (p) pacientes adultos com dor crônica, (i) uso de canabinoides como opção farmacológica, (c) sem critérios de comparação, (o) efeitos na redução da dor. Resultados: Pacientes que sofrem de dor crônica não maligna podem se beneficiar da cannabis medicinal devido à sua conveniência e eficácia. A atividade analgésica do CBD/PMs (canabidiol encapsulado via micelas poliméricas) foi maior do que a do CE (extrato de canabis) livre, implicando que a encapsulação é uma estratégia eficiente para melhorar a estabilidade e a funcionalidade. Melhorias significativas em todos os resultados principais foram observadas em todos os momentos (p < 0,050), exceto no escore GAD-7 no grupo sem ansiedade (p > 0,050). Conclusão: Observa-se que o canabidiol em particular e os canabidoides em geral constituem uma opção terapêutica promissora para pacientes com dor crônica, na medida em que a literatura revisada demonstrou efeito analgésico nesses pacientes, com perfil de segurança aceitável.
Palavras-chave: Canabidiol, dor crônica
1. Introdução
A dor crônica representa um desafio significativo para a saúde pública. Ela afeta um vasto contingente de indivíduos globalmente, comprometendo de maneira considerável sua qualidade de vida, bem-estar físico e emocional. A fisiopatologia da dor crônica envolve complexas interações entre o sistema nervoso central e periférico, o que resulta em alterações neuroplásticas capazes de amplificar a percepção dolorosa ao longo do tempo, essas mudanças podem incluir a sensibilização dos neurônios aferentes, modificações nos circuitos de processamento da dor e, até mesmo, a ativação de vias inflamatórias crônicas. Apesar dos notáveis avanços no campo da medicina e da ampla gama de opções terapêuticas disponíveis, muitos pacientes enfrentam obstáculos significativos no que tange ao controle efetivo da dor crônica, resultando em consequências negativas em suas atividades diárias e limitações funcionais (MISTRY et al., 2022).
O tratamento convencional da dor crônica frequentemente envolve o uso prolongado de analgésicos, especialmente os opióides. Todavia, a administração desses medicamentos a longo prazo pode desencadear diversos problemas à saúde do indivíduo, como o desenvolvimento de tolerância, síndrome de abstinência e dependência. Assim, ressalta-se a necessidade de buscar alternativas terapêuticas que complementem o tratamento e diminuam a crescente dependência de opióides, proporcionando maior conforto e segurança aos pacientes. Nesse contexto, o Canabidiol (CBD), um composto não psicoativo da planta Cannabis sativa, tem despertado interesse como opção terapêutica para tratamento da dor crônica. O CBD demonstra propriedades promissoras, como analgesia, ação anti-inflamatória e neuroproteção, tornando-se uma alternativa atrativa para alívio da dor. No entanto, apesar do interesse crescente, ainda há questões a serem esclarecidas sobre os efeitos do CBD no tratamento da dor crônica (OLIVÊNCIA et al., 2018).
O canabidiol possui a capacidade de interagir com receptores endocanabinoides, resultando em ações terapêuticas para depressão, epilepsia, psicose, inflamação e dor. Especificamente no tratamento da dor, o CBD atua nos receptores endocanabinoides, reduzindo a excitabilidade neuronal e oferecendo potencial como analgesia adjuvante para dor crônica. Apesar do potencial terapêutico do canabidiol, é crucial reconhecer as limitações da pesquisa atual e adotar uma abordagem baseada em evidências e orientação médica para garantir segurança e eficácia no tratamento da dor crônica (DEVINSKY et al., 2014)
Diante disso, o presente artigo abordará diversos estudos, incluindo ensaios clínicos controlados e outras fontes, com o objetivo de investigar a segurança, eficácia, dosagem, efeitos colaterais e interações medicamentosas do canabidiol em pacientes com dor crônica. Também serão analisados estudos sobre os mecanismos de ação do CBD para alívio da dor, bem como os desafios legais e regulatórios associados ao seu uso médico.
2. Metodologia
Inicialmente, identificamos a pergunta de pesquisa segundo a metodologia PICO: (p) pacientes adultos com dor crônica, (i) uso de canabidoides como opção farmacológica, (c) sem critérios de comparação, (o) efeitos na redução da dor.
Visando a solução da pergunta de pesquisa, foi realizada uma busca na plataforma Medline, utilizando as palavras-chave “canabidiol” ou “cannabidiol” e “dor crônica” ou “chronic pain”, com a condição de que os artigos fossem recentes (últimos 10 anos). A pesquisa foi conduzida no dia 1 de agosto de 2023, para identificar estudos científicos relevantes relacionados ao tema.
Após a identificação dos estudos relevantes, os dados de cada estudo foram extraídos e organizados em uma tabela. A tabela continha as seguintes informações: título do artigo, autores, ano de publicação, tipo de estudo, objetivo do estudo e principais achados.
3. Resultados
| Título do Artigo | Autor(es) | Ano de Publicação | Tipo de estudo | Objetivo do estudo | Principais achados |
| Cannabidiol for the Management of Endometriosis and Chronic Pelvic Pain. | Mistry, Megha; Simpson, Paul; Morris, Edward; Fritz, Ann-Katrin; Karavadra, Babu; Lennox, Carole; Prosser-Snelling, Ed. | 2022 | Revisão de literatura | Avaliar na literatura científica disponível se há evidência de benefício no uso do Canabidiol em pacientes com endometriose e dor pélvica crônica. | As opções de tratamento atuais para a endometriose frequentemente afetam a fertilidade e/ou têm efeitos colaterais indesejáveis que dificultam o gerenciamento a longo prazo. Produtos à base de cannabis têm sido sugeridos como uma opção terapêutica inovadora que pode contornar esses problemas. No entanto, há escassez de estudos bem projetados e robustos, incluindo ensaios clínicos randomizados, que analisem seu uso no tratamento da endometriose. Além disso, o uso de cannabis tem potencial para causar danos a longo prazo, com uma possível associação com “transtorno do uso de cannabis”, psicose e distúrbios de humor. |
| Medical Cannabis for Chronic Nonmalignant Pain Management. | Hameed, Maha; Prasad, Sakshi; Jain, Esha; Dogrul, Bekir Nihat; Al-Oleimat, Ahmad; Pokhrel, Bidushi; Chowdhury, Selia; Co, Edzel Lorraine; Mitra, Saloni; Quinonez, Jonathan; Ruxmohan, Samir; Stein, Joel | 2023 | Revisão sistemática | Avaliar a validade do uso da cannabis medicinal pode ser utilizada para o gerenciamento da dor crônica não maligna. | O uso de cannabis medicinal proporciona um gerenciamento adequado da dor. Pacientes que sofrem de dor crônica não maligna podem se beneficiar da cannabis medicinal devido à sua conveniência e eficácia. |
| Evaluation of the Analgesic Effect of High-Cannabidiol-Content Cannabis Extracts in Different Pain Models by Using Polymeric Micelles as Vehicles. | Román-Vargas, Yoreny; Porras-Arguello, Julián David; Blandón-Naranjo, Lucas; Pérez-Pérez, León Darío; Benjumea, Dora María. | 2023 | Ensaio clínico | Avaliar o efeito analgésico de um extrato de cannabis rico em CBD (CE) encapsulado em micelas poliméricas (CBD/PMs) utilizando diferentes modelos de dor. | A formulação de micelas apresentou um efeito analgésico significativo em um modelo de dor química, alcançando uma porcentagem de analgesia de 42%. O CE foi encapsulado com sucesso em um nanocarreador, proporcionando uma melhor estabilidade. Além disso, demonstrou ser mais eficiente como um carreador para a liberação de CBD. A atividade analgésica do CBD/PMs (micelas poliméricas) foi maior do que a do CE (extrato de canabis) livre, implicando que a encapsulação é uma estratégia eficiente para melhorar a estabilidade e a funcionalidade. |
| Comparing the effects of medical cannabis for chronic pain patients with and without co-morbid anxiety: A cohort study. | Bapir, Lara; Erridge, Simon; Nicholas, Martha; Pillai, Manaswini; Dalavaye, Nishaanth; Holvey, Carl; Coomber, Ross; Hoare, Jonathan; Khan, Shaheen; Weatherall, Mark W; Rucker, James J; Platt, Michael; Sodergren, Mikael H. | 2023 | Coorte prospectiva | Comparar os resultados de pacientes com dor crônica (CP) com e sem ansiedade coexistente após o tratamento com produtos à base de cannabis (CBMP). | Um total de 1254 pacientes (ansiedade = 711; sem ansiedade = 543) preencheram os critérios de inclusão. Melhorias significativas em todos os resultados principais foram observadas em todos os momentos (p < 0,050), exceto no escore GAD-7 no grupo sem ansiedade (p > 0,050). A coorte com ansiedade relatou maiores melhorias nos valores do índice EQ-5D-5L, SQS e GAD-7 (p < 0,050), mas não houve diferenças consistentes nos resultados de dor. |
| Transdermal cannabidiol reduces inflammation and pain-related behaviours in a rat model of arthritis | D.C. Hammell, L.P. Zhang, F. Ma, S.M. Abshire, S.L. McIlwrath, A.L. Stinchcomb, K.N. Westlund | 2015 | Estudo experimental em animais | Avaliar a eficácia do Canabidiol (CBD) transdérmico na redução da dor e inflamação. | A medição da concentração plasmática de CBD proporcionada pela absorção transdérmica revelou linearidade com doses de 0,6 a 6,2 mg/dia. O gel transdérmico de CBD reduziu significativamente o inchaço das articulações, os escores de postura dos membros como uma avaliação da dor espontânea, a infiltração de células imunes e o espessamento da membrana sinovial de maneira dependente da dose. A PWL recuperou-se para níveis próximos à linha de base. A análise imuno-histoquímica da medula espinhal (CGRP, OX42) e dos gânglios da raiz dorsal (TNFα) revelou reduções dependentes da dose de biomarcadores pró-inflamatórios. Os resultados mostraram que as doses de 6,2 e 62 mg/dia foram eficazes. O comportamento exploratório não foi alterado pelo CBD, indicando efeito limitado na função cerebral superior. |
| Cannabinoids and Pain: New Insights From Old Molecules | Sonja Vučković, Dragana Srebro, Katarina Savić Vujović, Čedomir Vučética, Milica Prostran. | 2018 | Revisão narrativa | Explicar e atualizar os mecanismos de ação analgésica da cannabis e seus componentes, e fornecer respostas a perguntas sobre a segurança da cannabis medicinal e suas indicações potenciais no tratamento da dor. | Os canabinoides (de origem vegetal ou sintética) em si ou as estratégias terapêuticas direcionadas aos endocanabinoides têm se mostrado eficazes em diferentes modelos animais de dor (nociceptiva aguda, neuropática, inflamatória). No entanto, a cannabis medicinal não é igualmente eficaz contra todos os tipos de dor em seres humanos. Uma recente meta-análise de ensaios clínicos de cannabis medicinal para dor crônica encontrou evidências substanciais que encorajam seu uso na farmacoterapia da dor crônica. Além disso, foi demonstrado que a cannabis medicinal pode reduzir moderadamente a dor crônica, similar a outros medicamentos analgésicos disponíveis atualmente. A cannabis inalada é consistentemente eficaz na redução da dor neuropática, e esse efeito é dose-dependente e pode ser alcançado com uma concentração de THC na cannabis inferior a 10%. |
4. Discussão
A dor crônica não neoplásica é uma condição clínica debilitante que afeta milhões de pessoas em todo o mundo. Trata-se de uma dor persistente, muitas vezes associada a distúrbios funcionais e nociceptivos, que pode ter diversas etiologias, destacando-se as neuropatias, a fibromialgia, as doenças autoimunes e as síndromes chamadas funcionais, a exemplo da síndrome do elevador. Os tratamentos convencionais frequentemente apresentam ora um perfil de segurança inadequado para uso crônico, ora eficácia inadequada no controle da dor, o que suscita um desafio significativo para pacientes e profissionais de saúde na busca por abordagens terapêuticas eficazes e seguras.
Nos últimos anos, observou-se um interesse crescente no uso de canabinoides como uma alternativa terapêutica potencialmente promissora para o tratamento da dor crônica, devido às suas propriedades analgésicas e potencial para modular não só a nocicepção, mas também o sistema imune. À medida que a pesquisa sobre canabinoides se desenvolve, surgem evidências sugerindo que esses compostos podem desempenhar um papel relevante no manejo da dor crônica, oferecendo uma nova abordagem para trazer alívio e melhor qualidade de vida para pacientes que enfrentam esse problema.
4.1 Mecanismos de Ação dos Canabinoides
Os canabinoides exercem seus efeitos analgésicos por meio da interação com os receptores CB1 e CB2 no sistema endocanabinoide. Os receptores CB1 são amplamente distribuídos no sistema nervoso central, enquanto os receptores CB2 estão predominantemente localizados em células do sistema imunológico e tecidos periféricos. Quando os canabinoides se ligam a esses receptores, ocorre a modulação da liberação de neurotransmissores e a regulação de vias de sinalização envolvidas na percepção da dor.
A literatura revisada indica que a ativação dos receptores CB1 pode inibir a liberação de neurotransmissores excitatórios, reduzindo a transmissão de sinais dolorosos nas vias nervosas. Por outro lado, a ativação dos receptores CB2 tem sido associada à supressão da inflamação e da resposta imunológica, contribuindo para a atenuação de estados dolorosos relacionados a processos inflamatórios crônicos, como na artrite reumatoide.
Nesse sentido, o sistema endocanabinoide está envolvido na plasticidade neural e na adaptação à dor. Em resposta à dor crônica, ocorre uma regulação dos receptores CB1 e CB2, além de uma alteração na disponibilidade de endocanabinoides. Essa plasticidade pode afetar a sensibilidade à dor e a resposta analgésica, influenciando a eficácia dos canabinoides como agentes terapêuticos.
4.2 Evidências Clínicas de Eficácia
4.2.1 Resultados de Estudos Pré-Clínicos em Modelos Animais
Os estudos pré-clínicos em modelos animais têm desempenhado um papel fundamental na compreensão dos efeitos dos canabinoides na modulação da dor. Esses estudos fornecem insights valiosos sobre os mecanismos subjacentes à eficácia dos canabinoides no alívio da dor e ajudam a orientar a pesquisa clínica subsequente em humanos.
Os modelos animais têm demonstrado consistentemente que a ativação dos receptores CB1 e CB2 pelos canabinoides está associada à redução da dor. A ativação dos receptores CB1 inibe a liberação de neurotransmissores excitatórios e diminui a sensibilidade dos nociceptores, contribuindo para a modulação da percepção da dor. A ativação dos receptores CB2 em células imunes está relacionada à redução da resposta inflamatória e da neuroinflamação associadas à dor, conforme já discutido.
Em modelos animais de dor neuropática e inflamatória, foi observada associação com a redução da hiperalgesia, alodinia e inflamação, indicando um potencial efeito analgésico. Ademais, observou-se nos estudos pré-clínicos um sinergismo entre o sistema endocanabinoide e outros sistemas envolvidos na modulação da dor. A interação entre os sistemas endocanabinoide e opioide, por exemplo, foi observada em modelos animais, indicando que os canabinoides podem potencializar os efeitos analgésicos dos opioides.
Quanto à relação dose-resposta dos canabinoides na modulação da dor, os resultados sugerem que diferentes doses podem ter efeitos distintos, incluindo a possibilidade de um efeito analgésico inicialmente dose-dependente, mas que posteriormente — com o aumento contínuo das doses — o indivíduo pode iniciar um mecanismo de tolerância, implicando na diminuição da analgesia e aumento de eventos adversos.
4.2.2 Resultados de Ensaios Clínicos em Humanos
A literatura revisada indica que o uso de canabinoides está associado à redução da dor crônica em pacientes sem neoplasia (HAMEED et al., 2023) e em pacientes com endometriose (MISTRY et al., 2022). Além disso, foi observada redução estatisticamente significativa dos níveis de ansiedade, sintoma muito comumente presente em pacientes com síndromes de dor crônica, o que constitui uma externalidade positiva a partir de uma visão holística do paciente.
4.3 Segurança e tolerabilidade
No que diz respeito aos eventos adversos, observa-se uma relação dose-dependente, de maneira que doses maiores induziram incidência maior de efeitos colaterais. Outrossim, foram relatados não só, mas especialmente sintomas de tontura, sonolência, astenia, fadiga, dor de cabeça, psicose e distúrbios de humor.
5. Conclusão
A dor crônica não neoplásica é uma condição complexa e debilitante que afeta a qualidade de vida de milhões de pessoas globalmente. Esta revisão aborda a perspectiva emergente do uso de canabinóides como uma potencial abordagem terapêutica promissora para o manejo da dor crônica, que muitas vezes desafia os tratamentos convencionais. A interação dos canabinoides com os receptores CB1 e CB2 no sistema endocanabinoide demonstra mecanismos analgésicos robustos, envolvendo a modulação do sistema imune — exercendo efeito analgésico sobre dores de etiologia inflamatória ou autoimune — e a regulação de vias de sinalização relacionadas à percepção da dor. Os estudos clínicos e pré-clínicos oferecem compreensão fundamental sobre esses mecanismos, demonstrando a capacidade dos canabinoides de reduzir a hiperalgesia, alodinia e inflamação associadas a diferentes tipos de dor
A partir da análise dos artigos revisados, observa-se que o canabidiol em particular e os canabinoides em geral constituem uma opção terapêutica promissora para pacientes com dor crônica, na medida em que a literatura revisada demonstrou efeito analgésico nesses pacientes, com perfil de segurança aceitável. No entanto, o registro de eventos adversos dose-dependentes — como tontura, sonolência, astenia, cefaleia, fadiga, psicose e distúrbios de humor — suscita a necessidade de mais estudos para avaliar a dose adequada para cada perfil de paciente.
6. Referências
MISTRY, Megha et al. Cannabidiol for the management of endometriosis and chronic pelvic pain. Journal of minimally invasive gynecology, v. 29, n. 2, p. 169-176, 2022.
OLIVÊNCIA AS, et al. Tratamento farmacológico da dor crônica não oncológica em idosos: Revisão integrativa. Ciências da Saúde, 2018; 21(3): 383-398.
DEVINSKY, Orrin et al. Cannabidiol: pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders. Epilepsia, v. 55, n. 6, p. 791-802, 2014.
HAMEED, Maha et al. Medical Cannabis for Chronic Nonmalignant Pain Management. Current Pain and Headache Reports, v. 27, n. 4, p. 57-63, 2023.
ROMÁN-VARGAS, Yoreny et al. Evaluation of the Analgesic Effect of High-Cannabidiol-Content Cannabis Extracts in Different Pain Models by Using Polymeric Micelles as Vehicles. Molecules, v. 28, n. 11, p. 4299, 2023.
HAMMELL, D. C. et al. Transdermal cannabidiol reduces inflammation and pain‐related behaviours in a rat model of arthritis. European journal of pain, v. 20, n. 6, p. 936-948, 2016.
BAPIR, Lara et al. Comparing the effects of medical cannabis for chronic pain patients with and without co-morbid anxiety: A cohort study. Expert Review of Neurotherapeutics, v. 23, n. 3, p. 281-295, 2023.
VUČKOVIĆ, Sonja et al. Cannabinoids and pain: new insights from old molecules. Frontiers in pharmacology, v. 9, p. 1259, 2018.
1.Graduanda em medicina pelo Centro Universitário Maurício de Nassau (UNINASSAU)
2.Graduanda em Medicina pela Faculdade Pernambucana De Saúde (FPS)
3.Graduanda em Medicina pelo Centro Universitário Santa Maria (UNIFSM)
4.Graduanda em medicina pelo Centro Universitário Maurício de Nassau (UNINASSAU)
5.Graduanda em medicina pelo Centro Universitário Maurício de Nassau (UNINASSAU)
6.Graduanda em medicina pelo Centro Universitário Maurício de Nassau (UNINASSAU)
7.Graduanda em medicina pelo Centro Universitário Maurício de Nassau (UNINASSAU)
8.Graduando em medicina pelo Centro Universitário Maurício de Nassau (UNINASSAU)
9.Graduanda em medicina pelo Centro Universitário Maurício de Nassau (UNINASSAU)
10.Graduanda em medicina pela Universidade Cesumar (UNICESUMAR)