REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ar10202510241255
João Vitor Silva de Sousa¹
Leiciane Almeida Sales²
Luiz Anderson Buscariol Cabral³
Pompilio Kaiô Macedo Calado⁴
Rafael Prado Gomes⁵
Orientador: Luciano de Oliveira Souza Tourinho⁶
RESUMO
Introdução. A amenorreia hipotalâmica funcional (AHF) configura-se quando o eixo hipotálamo hipófise ovariano é supressado por fatores como restrição calórica, estresse emocional ou exercício excessivo, sem causas orgânicas identificáveis. Essa condição leva ao hipoestrogenismo prolongado, que é determinante para alterações prejudiciais no metabolismo ósseo. Embora mulheres jovens com amenorreia hipotalâmica funcional geralmente apresentem uma redução significativa na densidade mineral óssea (DMO), em alguns casos comparável à de mulheres em menopausa precoce, a melhor forma de lidar com os riscos ósseos ainda é objeto de controvérsia. As causas principais envolvem a supressão do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, resultando no hipoestrogenismo, que é a diminuição da produção de estrogênios, IGF-1 e outros fatores anabólicos ósseos. Isso também inclui o aumento da atividade dos osteoclastos por meio de RANKL, IL-6, TNF-α e outros mediadores inflamatórios. Esse cenário metabólico desfavorável leva à osteopenia precoce, aumento do risco de fraturas por estresse e dificuldade em alcançar o pico de massa óssea na adolescência, um período crucial para a saúde óssea futura. Objetivos. O objetivo geral é analisar a necessidade e a eficácia da reposição hormonal para preservação da densidade mineral óssea em mulheres jovens com amenorreia hipotalâmica funcional que não respondem adequadamente a intervenções conservadoras, determinando quando iniciar a terapia e qual protocolo (principalmente estrogênio transdérmico + progestina cíclica vs. anticoncepcional oral combinado) apresenta melhor balanço entre eficácia e segurança. Dentre os objetivos específicos temos: determinar critérios clínicos e laboratoriais (p.ex. duração da amenorreia, redução de DMO basal, falha na reconstituição energética) que indiquem a necessidade de iniciar reposição hormonal; comparar estudos científicos que quantifiquem a variação da densidade mineral óssea (DMO) na coluna lombar (e, se possível, fêmur) após no mínimo 12–18 meses de terapia transdérmica, comparada ao uso de anticoncepcionais orais combinados (COCP); avaliar os impactos no perfil hormonal e marcadores metabólicos, com foco em IGF-1, estradiol e remodelação óssea, entre os dois protocolos; investigar os mecanismos fisiológicos relacionados à via de administração hormonal, especialmente a influência da passagem hepática (first-pass) dos estrogenioses orais na supressão de IGF-1 e redução da biodisponibilidade de estradiol e analisar a tolerabilidade, adesão e eventos adversos em cada grupo, incluindo efeitos metabólicos e recuperação menstrual. Justificativa. Este estudo é importante devido à falta de comparação entre as duas formas de tratamento em mulheres com AHF. Ele busca impactar a prática clínica e melhorar protocolos de saúde óssea. A pesquisa envolve entender os mecanismos de perda óssea e avaliar a eficácia de diferentes tratamentos. Ela visa preencher lacunas no conhecimento científico sobre como preservar a saúde óssea em mulheres jovens com AHF, contribuindo assim para várias áreas médicas. Materiais e métodos. Trata-se de uma revisão sistemática qualitativa da literatura, com abordagem descritiva e interpretativa dos resultados dos estudos, sem combinar estatisticamente os dados. Para isso, utilizou-se bases de dados online nacionais e internacionais Literatura Latino- Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Medical Literature Analysis and Retrievel System Online (MEDLINE), Scientific Eletronic Library Online (SCIELO), U.S National Library os Medicine (PubMed), e Google Acadêmico. A pesquisa tem por objetivo analisar a necessidade e a eficácia da reposição hormonal para preservação da densidade mineral óssea em mulheres jovens com amenorreia hipotalâmica funcional que não respondem adequadamente a intervenções conservadoras, determinando quando iniciar a terapia e qual protocolo (principalmente estrogênio transdérmico + progestina cíclica vs. anticoncepcional oral combinado) apresenta melhor balanço entre eficácia e segurança. Resultados/discussão. Considerando a importância apresentada e a influência do hipoestrogenismo no metabolismo ósseo de mulheres jovens, este artigo busca analisar a necessidade e a eficácia da reposição hormonal para preservação da densidade mineral óssea em mulheres jovens com amenorreia hipotalâmica funcional que não respondem adequadamente a intervenções conservadoras, determinando quando iniciar a terapia e qual protocolo (principalmente estrogênio transdérmico + progestina cíclica vs. anticoncepcional oral combinado) apresenta melhor balanço entre eficácia e segurança. Considerações finais. Este estudo busca entender o efeito do hipoestrogenismo no metabolismo ósseo em mulheres jovens com amenorreia hipotalâmica funcional e traz um comparativo entre as formas de reposição hormonal indicadas e os pontos positivos e negativos de cada, com objetivo de entender a necessidade da reposição e eficácia do método. Assim, entre o término de 2025, serão recolhidas informações sobre o tema de forma atual e com o suporte científico necessário para tornar essa pesquisa eficaz e validada. Em seguida, essas pesquisas serão estruturadas em texto e divulgadas em uma revista científica no ano de 2025.
Palavras-chave: Amenorreia. Hipoestrogenismo. Massa Òssea. Reposição Hormonal.
ABSTRACT
Introduction. Functional hypothalamic amenorrhea (FHA) occurs when the hypothalamicpituitary-ovarian axis is suppressed by factors such as caloric restriction, emotional stress, or excessive exercise, without identifiable organic causes. This condition leads to prolonged hypoestrogenism, which is a determinant of detrimental changes in bone metabolism. Although young women with functional hypothalamic amenorrhea often experience a significant reduction in bone mineral density (BMD), in some cases comparable to that of women in early menopause, the best way to manage bone risks remains controversial. The main causes involve suppression of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis, resulting in hypoestrogenism, which is the decreased production of estrogen, IGF-1, and other bone anabolic factors. This also includes increased osteoclast activity through RANKL, IL-6, TNFα, and other inflammatory mediators. This unfavorable metabolic scenario leads to early osteopenia, an increased risk of stress fractures, and difficulty achieving peak bone mass in adolescence, a crucial period for future bone health. Objectives: The overall objective is to analyze the need for and efficacy of hormone replacement therapy for preserving bone mineral density in young women with functional hypothalamic amenorrhea who do not respond adequately to conservative interventions, determining when to initiate therapy and which protocol (primarily transdermal estrogen + cyclic progestin vs. combined oral contraceptives) offers the best balance between efficacy and safety. Specific objectives include: determining clinical and laboratory criteria (e.g., duration of amenorrhea, reduction in baseline BMD, failure in energy replenishment) that indicate the need to initiate hormone replacement therapy; To compare scientific studies that quantify bone mineral density (BMD) variation in the lumbar spine (and, if possible, the femur) after at least 12–18 months of transdermal therapy compared with the use of combined oral contraceptives (COCPs); to evaluate the impacts on hormonal profile and metabolic markers, focusing on IGF-1, estradiol, and bone turnover, between the two protocols; to investigate the physiological mechanisms related to the route of hormonal administration, especially the influence of the hepatic first-pass of oral estrogens on IGF-1 suppression and reduced estradiol bioavailability; and to analyze tolerability, adherence, and adverse events in each group, including metabolic effects and menstrual recovery. Rationale: This study is important due to the lack of comparison between the two treatment modalities in women with AHF. It seeks to impact clinical practice and improve bone health protocols. The research involves understanding the mechanisms of bone loss and evaluating the efficacy of different treatments. This study aims to fill gaps in scientific knowledge about how to preserve bone health in young women with FHA, thus contributing to various medical fields. Materials and methods: This is a systematic qualitative literature review, with a descriptive and interpretive approach to the study results, without statistically combining the data. For this purpose, national and international online databases were used: Latin American and Caribbean Literature in Health Sciences (LILACS), Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE), Scientific Electronic Library Online (SCIELO), U.S. National Library of Medicine (PubMed), and Google Scholar. The research aims to analyze the need for and efficacy of hormone replacement therapy for preserving bone mineral density in young women with functional hypothalamic amenorrhea who do not respond adequately to conservative interventions, determining when to initiate therapy and which protocol (primarily transdermal estrogen + cyclic progestin vs. combined oral contraceptive) offers the best balance between efficacy and safety. Results/discussion. Considering the importance and influence of hypoestrogenism on bone metabolism in young women, this article aims to analyze the need for and efficacy of hormone replacement therapy for preserving bone mineral density in young women with functional hypothalamic amenorrhea who do not respond adequately to conservative interventions. It aims to determine when to initiate therapy and which protocol (primarily transdermal estrogen + cyclic progestin vs. combined oral contraceptive) offers the best balance between efficacy and safety. Final considerations: This study seeks to understand the effect of hypoestrogenism on bone metabolism in young women with functional hypothalamic amenorrhea and compares the recommended forms of hormone replacement therapy and the advantages and disadvantages of each, with the aim of understanding the need for replacement therapy and the effectiveness of the method. Thus, by the end of 2025, current information on the topic will be collected, with the necessary scientific support to make this research effective and validated. This research will then be structured into a text and published in a scientific journal in 2025.
Keywords: Amenorrhea. Hypoestrogenism. Bone Mass. Hormone Replacement.
1 INTRODUÇÃO
A amenorreia hipotalâmica funcional (AHF) configura-se quando o eixo hipotálamo hipófise ovariano é supressado por fatores como restrição calórica, estresse emocional ou exercício excessivo, sem causas orgânicas identificáveis. Essa condição leva ao hipoestrogenismo prolongado, que é determinante para alterações prejudiciais no metabolismo ósseo. Embora mulheres jovens com amenorreia hipotalâmica funcional geralmente apresentem uma redução significativa na densidade mineral óssea (DMO), em alguns casos comparável à de mulheres em menopausa precoce, a melhor forma de lidar com os riscos ósseos ainda é objeto de controvérsia. As causas principais envolvem a supressão do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, resultando no hipoestrogenismo, que é a diminuição da produção de estrogênios, IGF-1 e outros fatores anabólicos ósseos. Isso também inclui o aumento da atividade dos osteoclastos por meio de RANKL, IL-6, TNF-α e outros mediadores inflamatórios. Esse cenário metabólico desfavorável leva à osteopenia precoce, aumento do risco de fraturas por estresse e dificuldade em alcançar o pico de massa óssea na adolescência, um período crucial para a saúde óssea futura. Diante das narrativas, torna-se de extrema importância analisar detalhadamente a influência do hipoestrogenismo no metabolismo ósseo de mulheres jovens com avaliação da necessidade de reposição hormonal e comparação dos protocolos terapêuticos com base em evidências científicas atuais.
Contudo, apesar de a alteração no estilo de vida (como a correção do déficit energético, aumento da ingestão calórica, redução do exercício excessivo e suporte psicológico) ser a primeira opção recomendada e, frequentemente, eficaz na recuperação da menstruação e da densidade óssea, existem situações em que essas mudanças não são adequadas ou viáveis.
A questão central então emerge: quando e como utilizar a reposição hormonal como intervenção eficaz e segura para prevenir a perda óssea em mulheres jovens com amenorreia hipotalâmica funcional que não respondem adequadamente às intervenções conservadoras, considerando que métodos como contraceptivos orais são, em geral, não recomendados para esse fim.
Considerando esse cenário, surgem hipóteses que valorizam a realização da pesquisa em busca de respostas que viabilizem a prevenção ou tratamento precoce de mulheres que enfrentam essa deficiência. Dentre elas, o hipoestrogenismo associado à amenorreia hipotalâmica funcional (AHF) reduzir a densidade mineral óssea (DMO) ao promover aumento da apoptose de osteoblastos e da atividade de osteoclastos, via desequilíbrio entre RANKL e osteoprotegerina, e diminuição da expressão de fatores osteotróficos como IGF 1 e TGF β; também a capacidade da duração e o momento de início da amenorreia influenciarem significativamente a magnitude da perda óssea; especialmente nas adolescentes, em processo de conquista da massa óssea máxima (PBM), resultando em alterações microarquiteturais que aumentam o risco de fraturas; outra hipótese, seria a restauração energética (por meio de ganho de peso, adequação na alimentação, moderação do exercício e controle do estresse) contribui para a recuperação da função menstrual e melhoria da DMO, mas pode ser insuficiente em determinados casos, justificando a consideração de terapia hormonal como medida suplementar; também a terapia com estrogênio transdérmico (17β-estradiol), em regime fisiológico e associado a progestina cíclica, é mais eficaz em restaurar DMO lombar e do colo femoral em mulheres com AHF em comparação à via oral (COCP), devido à preservação dos níveis de IGF-1 e maior biodisponibilidade hormonal; hipótese de que a concentração elevada de cortisol endógeno, juntamente com alterações metabólicas como hipoleptinemia e hipotireoidismo observadas na AHF, agrava o impacto do hipoestrogenismo no metabolismo ósseo, intensificando a perda óssea.
Com base em diversas possibilidades fisiológicas e a grande importância do tema, o objetivo é analisar a necessidade e a eficácia da reposição hormonal para preservação da densidade mineral óssea em mulheres jovens com amenorreia hipotalâmica funcional que não respondem adequadamente a intervenções conservadoras, determinando quando iniciar a terapia e qual protocolo (principalmente estrogênio transdérmico + progestina cíclica vs. anticoncepcional oral combinado) apresenta melhor balanço entre eficácia e segurança. Además, seguimos objetivos específicos como: determinar critérios clínicos e laboratoriais (p.ex. duração da amenorreia, redução de DMO basal, falha na reconstituição energética) que indiquem a necessidade de iniciar reposição hormonal; comparar estudos científicos que quantifiquem a variação da densidade mineral óssea (DMO) na coluna lombar (e, se possível, fêmur) após no mínimo 12–18 meses de terapia transdérmica, comparada ao uso de anticoncepcionais orais combinados (COCP); avaliar os impactos no perfil hormonal e marcadores metabólicos, com foco em IGF-1, estradiol e remodelação óssea, entre os dois protocolos; investigar os mecanismos fisiológicos relacionados à via de administração hormonal, especialmente a influência da passagem hepática (first-pass) dos estrogenioses orais na supressão de IGF-1 e redução da biodisponibilidade de estradiol; analisar a tolerabilidade, adesão e eventos adversos em cada grupo, incluindo efeitos metabólicos e recuperação menstrual.
Este estudo é importante devido à falta de comparação entre as duas formas de tratamento em mulheres com AHF, além de buscar impactar a prática clínica e melhorar protocolos de saúde óssea. A pesquisa envolve entender os mecanismos de perda óssea e avaliar a eficácia de diferentes tratamentos e visa preencher lacunas no conhecimento científico sobre como preservar a saúde óssea em mulheres jovens com AHF, contribuindo assim para várias áreas médicas.
Considerando a relevância e o impacto do hipoestrogenismo no metabolismo ósseo em mulheres jovens, este artigo visa analisar a necessidade e a eficácia da terapia hormonal na preservação da densidade mineral óssea em mulheres jovens com Amenorreia Hipotalâmica Funcional que não respondem adequadamente às intervenções conservadoras. Pretende-se ainda definir o momento ideal para o início da terapia e avaliar qual protocolo — especialmente o uso de estrogenização transdérmica associado a progestina cíclica versus contraceptivo oral combinado — oferece o melhor equilíbrio entre eficácia e segurança. Este estudo busca entender o efeito do hipoestrogenismo no metabolismo ósseo em mulheres jovens com amenorreia hipotalâmica funcional e traz um comparativo entre as formas de reposição hormonal indicadas e os pontos positivos e negativos de cada, com objetivo de entender a necessidade da reposição e eficácia do método. Assim, entre o término de 2025, serão recolhidas informações sobre o tema de forma atual e com o suporte científico necessário para tornar essa pesquisa eficaz e validada. Em seguida, essas pesquisas serão estruturadas em texto e divulgadas em uma revista científica no ano de 2025.
2 MATERIAIS E MÉTODOS
Trata-se de uma revisão sistemática qualitativa da literatura, com abordagem descritiva e interpretativa dos resultados dos estudos, sem combinar estatisticamente os dados. Para isso, utilizou-se bases de dados online nacionais e internacionais Literatura Latino- Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Medical Literature Analysis and Retrievel System Online (MEDLINE), Scientific Eletronic Library Online (SCIELO), U.S National Library os Medicine (PubMed), e Google Acadêmico. A pesquisa tem por objetivo analisar a necessidade e a eficácia da reposição hormonal para preservação da densidade mineral óssea em mulheres jovens com amenorreia hipotalâmica funcional que não respondem adequadamente a intervenções conservadoras, determinando quando iniciar a terapia e qual protocolo (principalmente estrogênio transdérmico + progestina cíclica vs. anticoncepcional oral combinado) apresenta melhor balanço entre eficácia e segurança.
3 RESULTADOS E DISCUSSÃO
Uma das principais causas de amenorreia secundária é a amenorreia hipotalâmica funcional (AHF), que resulta em hipoestrogenemia grave e interrupção do ciclo menstrual. Os três principais tipos de AHF são estresse psicológico, exercícios intensos e distúrbios alimentares, tornando-se um problema relevante para a saúde feminina. De acordo com a Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva, a AHF é responsável por 20 a 35% dos casos de amenorreia secundária. Estima-se que a AHF afete cerca de 1,62 milhão de mulheres entre 18 e 44 anos nos EUA e 17,4 milhões de mulheres em todo o mundo.
O mecanismo da FHA é devido à supressão do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) no eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, resultando em baixa liberação de hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) pela hipófise anterior. Devido a esse mecanismo de feedback prejudicado, as células da granulosa ovariana não recebem um sinal para produzir estradiol. Portanto, o espessamento endometrial não ocorre durante a fase folicular, resultando em amenorreia em uma mulher saudável. (O’REILLY, Tracy et al.,2020).
O diagnóstico de FHA é definido como amenorreia por pelo menos 3 meses consecutivos, com estradiol (E2) < 50 pg/ml, FSH < 10 mUI/ml e LH < 10 mUI/ml, com a exclusão de outras etiologias, incluindo patologias anatômicas e outras, como disfunção tireoidiana, hiperprolactinemia, insuficiência ovariana prematura (IPO) e síndrome dos ovários policísticos. Embora essa condição seja reversível, o diagnóstico é de exclusão. É importante ressaltar que a HAF é uma condição que ocorre durante o pico da idade reprodutiva da mulher, resultando em anovulação e infertilidade. (Sharp HT, Johnson JV, Lemieux LA, Currigan SM, 2017)
A amenorreia hipotalâmica funcional (AHF) configura-se quando o eixo hipotálamo-hipófise-ovariano é supressado por fatores como restrição calórica, estresse emocional ou exercício excessivo, sem causas orgânicas identificáveis. Essa condição leva ao hipoestrogenismo prolongado, que é determinante para alterações prejudiciais no metabolismo ósseo. A deficiência estrogênica afeta o sistema esquelético por diversos mecanismos: induz apoptose de osteoblastos, reduzindo os fatores osteotróficos como TGF-β, IGF-1 e BMP-6, e estimula a atividade dos osteoclastos por meio da diminuição da osteoprotegerina e do aumento de RANKL, M-CSF e mediadores inflamatórios como IL-6, IL-1 e TNF-α, comprometendo a formação óssea. O estrogênio exerce papel protetor no metabolismo ósseo, estimulando osteoblastos, aumentando fatores osteotróficos (TGF-β, BMP-6, IGF-1) e inibindo osteoclastos via redução de RANKL e aumento de osteoprotegerina. (Indirli R, Lanzi V, Mantovani G, Arosio M, Ferrante E, 2022)
Além disso, a absorção intestinal de cálcio é prejudicada em condições de hipoestrogenismo, reduzindo a disponibilidade mineral, responsável pela manutenção da densidade óssea. A perda de massa óssea pode ocorrer rapidamente, comparável à observada em mulheres menopáusicas dentro de poucos meses de amenorreia. Em poucas semanas de amenorreia, a densidade mineral óssea (DMO) pode assemelhar-se à de uma mulher com mais de cinquenta anos. Además, alterações metabólicas, como aumento do cortisol, hipotireoidismo e redução de leptina, comprometem ainda mais a osteogênese e favorecem a reabsorção óssea. A baixa massa magra observada em pacientes com AHF também contribui como preditor independente de redução da DMO. (Shufelt CL, Torbati T, Dutra E, 2017) Em adolescentes, período crítico para a formação da massa óssea máxima, a AHF pode comprometer significativamente o acúmulo ósseo esperado, com efeitos muitas vezes irreversíveis na fase adulta. Estudos utilizando técnicas como HR-pQCT e análise microarquitetônica têm revelado alterações deleteriosas na estrutura óssea, como aumento da porosidade cortical e menor densidade volumétrica, especialmente em atletas oligomenorreicas, elevando o risco de fraturas por estresse. (Indirli R, Lanzi V, Mantovani G, Arosio M, Ferrante E, 2022)
Alguns estudos demonstram que o tratamento inicial da AHF deve centrar-se na correção do déficit energético, com aumento da ingestão calórica, moderação do exercício físico e apoio psicológico (como TCC). Essas abordagens podem restabelecer a menstruação espontânea, reverter o hipoestrogenismo e melhorar o metabolismo ósseo. Se após cerca de seis meses de intervenções não farmacológicas a menstruação não for restaurada, o uso de reposição hormonal tem sido recomendado para proteger a saúde óssea. Estudos demonstram que a essa reposição proporciona ganhos significativos de DMO lombar e femoral (2–4 %) em até 18 meses, além de preservar níveis de IGF-1. (Saadedine M, Kapoor E, Shufelt C, 2023) A deficiência de estrogênio afeta significativamente o estado ósseo e serve como um fator-chave na regulação do metabolismo ósseo adequado no sistema esquelético. Ao estimular a atividade dos osteoblastos (construção óssea), o estrogênio promove a formação de certos fatores de crescimento, incluindo o fator de crescimento transformador beta (TGF-β), o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) e a proteína morfogenética óssea 6 (BMP6). No entanto, em mulheres com deficiência de estrogênio, a produção óssea é suprimida devido à apoptose dos osteoblastos, o que resulta na diminuição da produção do fator de crescimento. Por sua vez, a ausência de estrogênio promove a atividade dos osteoclastos (reabsorção óssea) ao diminuir a expressão do gene da osteoprotegerina, o que impede a inibição da formação de osteoclastos. A perda de estrogênio resultante da FHA representa um sério risco para mulheres jovens de desenvolver osteopenia ou osteoporose em idade precoce e ao longo da vida. (Resulaj M, Polineni S, Meenaghan E, Eddy K, Lee H, Fazeli PK,2019)
A densidade mineral óssea (DMO) utiliza raios X para determinar a quantidade de minerais nos ossos, incluindo o cálcio, o principal elemento estrutural da densidade óssea e que serve como medida da resistência óssea. A conexão entre a absorção de estrogênio e cálcio é mais observada no trato intestinal. A hipoestrogenemia impacta negativamente a absorção de cálcio pelo intestino, diminuindo, assim, a disponibilidade de cálcio para reabsorção óssea. Sem cálcio disponível, a cascata de perda óssea em mulheres com FHA continua. A DMO reduzida devido ao baixo nível de estrogênio resulta em perda óssea difusa vista no osso trabecular (esponjoso), ressaltando a gravidade da FHA no sistema esquelético. Estima-se que a DMO média de uma mulher jovem com apenas seis meses de hipoestrogenemia seja equivalente à de uma mulher de 51,2 anos de idade. (Thavaraputta S, Fazeli PK,2022)
O momento e a duração da amenorreia também são importantes em relação à quantidade de perda óssea. Em um estudo anterior com 24 mulheres com FHA, em comparação com 31 mulheres normais da mesma idade, 83% receberam diagnóstico de osteopenia. Notavelmente, a osteopenia mais grave foi encontrada em mulheres com amenorreia prolongada; no entanto, o declínio mais profundo na DMO ocorreu logo após o início da amenorreia. Este estudo destaca a similaridade da perda óssea que ocorre no primeiro ano em mulheres na pós-menopausa, reiterando a importância de manter os níveis de estrogênio em mulheres na pré-menopausa. (Thavaraputta S, Fazeli PK,2022)
Mulheres com FHA também apresentam níveis mais altos de cortisol tanto no líquido cefalorraquidiano quanto na circulação periférica do que mulheres eumenorreicas. Consequentemente, a desregulação do cortisol impacta gravemente a saúde óssea por meio de vários mecanismos. O cortisol elevado tem sido associado a um desequilíbrio na absorção de vitamina D e hormônios relacionados ao metabolismo, como os hormônios da paratireoide e da tireoide, que são essenciais para manter a DMO normal. A hipercortisolemia pode levar à diminuição da atividade dos osteoblastos e inibe a absorção intestinal de cálcio devido ao aumento da secreção do hormônio da paratireoide. Esses distúrbios metabólicos, incluindo hipercortisolemia, hipoleptinemia e hipotireoidismo, podem ter efeitos imediatos e de longo prazo na saúde óssea. (Sharp HT, Johnson JV, Lemieux LA, Currigan SM, 2017)
Dentre os resultados encontrados, sobre a necessidade de reposição hormonal em situações de amenorréia hipotalâmica funcional, destacamos que reposição hormonal é indicada quando há falha na reconstituição energética (ganho de peso, alimentação adequada, redução de exercício e controle do estresse) após um período mínimo de 6 a 12 meses. Esta condição deve obedecer a alguns critérios clínicos e laboratoriais que justificam o início da terapia e incluem, por exemplo: a persistência da amenorreia por mais de 6 meses; redução significativa da DMO (especialmente T-score < -1,5); níveis persistentemente baixos de estradiol (<30 pg/mL); IGF-1 reduzido e marcadores de remodelação óssea alterados (como CTX e P1NP); falta de recuperação menstrual mesmo após intervenção conservadora. (Sharp HT, Johnson JV, Lemieux LA, Currigan SM, 2017)
A análise dos efeitos do hipoestrogenismo sobre o metabolismo ósseo em mulheres jovens com amenorreia hipotalâmica funcional (AHF) revela um padrão consistente de comprometimento da densidade mineral óssea (DMO), especialmente na coluna lombar e no colo femoral. Estudos longitudinais demonstram que, em pacientes que não respondem adequadamente às intervenções conservadoras — como restauração energética, moderação do exercício físico e manejo do estresse —, a reposição hormonal torna-se uma estratégia necessária para mitigar a perda óssea e prevenir complicações futuras, como osteopenia, osteoporose precoce e fraturas. (Thavaraputta S, Fazeli PK,2022)
Os critérios clínicos e laboratoriais que indicam a necessidade de iniciar a terapia hormonal incluem a persistência da amenorreia por mais de seis meses, a falha na recuperação menstrual após intervenção nutricional e comportamental, a redução significativa da DMO basal (T-score inferior a -1,5), níveis persistentemente baixos de estradiol (<30 pg/mL), e alterações nos marcadores de remodelação óssea, como CTX e P1NP. A presença de IGF-1 reduzido também é um indicativo importante, dada sua relação direta com a atividade osteoblástica. (Thavaraputta S, Fazeli PK,2022)
A comparação entre os protocolos terapêuticos evidencia que a administração de estrogênio transdérmico (17β-estradiol), em regime fisiológico e associado à progestina cíclica, promove uma recuperação mais eficaz da DMO em comparação ao uso de anticoncepcionais orais combinados (COCP). Após 12 a 18 meses de tratamento, pacientes submetidas à terapia transdérmica apresentam melhora significativa na densidade óssea da coluna lombar e do colo femoral, enquanto aquelas tratadas com COCP demonstram resultados limitados ou ausentes nesse aspecto. Essa diferença é atribuída, em grande parte, à preservação dos níveis de IGF-1 na terapia transdérmica, que favorece a formação óssea, ao passo que o COCP, devido à passagem hepática (first-pass effect) do etinilestradiol, suprime esse fator de crescimento e reduz a biodisponibilidade de estradiol. (Thavaraputta S, Fazeli PK,2022)
Do ponto de vista fisiológico, a via de administração hormonal desempenha papel crucial na eficácia terapêutica. O estrogênio oral sofre metabolização hepática, convertendose em estrona, menos potente que o estradiol, e induz alterações no perfil lipídico e na proteína transportadora de hormônios sexuais (SHBG), além de aumentar o risco de eventos tromboembólicos. Em contraste, a via transdérmica evita esse metabolismo hepático, resultando em níveis plasmáticos mais estáveis e fisiológicos de estradiol, com menor impacto sobre o sistema de coagulação e melhor perfil metabólico. (FEBRASGO, 2021)
Quanto à tolerabilidade e adesão, a terapia transdérmica apresenta vantagens significativas. Os efeitos adversos são menos frequentes e menos intensos, o que contribui para maior aceitação por parte das pacientes. Os eventos adversos mais comuns associados ao COCP incluem cefaleia, náuseas, alterações vasculares e risco aumentado de trombose venosa profunda, especialmente em pacientes com predisposição genética ou histórico familiar. A recuperação menstrual também tende a ser mais eficaz com o uso de estrogênio transdérmico, reforçando sua superioridade clínica. (FEBRASGO, 2021)
Em síntese, os dados analisados sustentam a indicação da reposição hormonal em mulheres jovens com AHF que não apresentam resposta satisfatória às intervenções conservadoras. A escolha do protocolo terapêutico deve considerar não apenas a eficácia na recuperação da DMO, mas também a segurança metabólica, a tolerabilidade e os efeitos sobre o perfil hormonal. A terapia com estrogênio transdérmico associado à progestina cíclica se destaca como a abordagem mais eficaz e segura, devendo ser considerada como primeira linha de tratamento hormonal em casos selecionados. (FEBRASGO, 2021)
4 CONCLUSÃO
A amenorreia hipotalâmica funcional (AHF) representa uma condição clínica de grande relevância, especialmente entre mulheres jovens, atletas e adolescentes, por seu impacto direto na saúde óssea e reprodutiva. O hipoestrogenismo decorrente da AHF compromete significativamente o metabolismo ósseo, promovendo alterações celulares e moleculares que resultam na redução da densidade mineral óssea (DMO), aumento da atividade osteoclástica e diminuição da função osteoblástica. Esses efeitos são mediados por mecanismos como o desequilíbrio entre RANKL e osteoprotegerina, além da redução de fatores osteotróficos como IGF-1 e TGF-β, evidenciando a complexidade da fisiopatologia envolvida.
A literatura científica aponta que a perda óssea é influenciada não apenas pela presença do hipoestrogenismo, mas também pela duração e pelo momento de início da amenorreia, sendo particularmente preocupante em adolescentes que ainda estão em processo de aquisição da massa óssea máxima. As alterações microarquiteturais observadas nesse grupo aumentam o risco de fraturas e podem ter consequências duradouras para a saúde óssea na vida adulta.
A recuperação da função menstrual por meio da restauração energética — envolvendo ganho de peso, adequação nutricional, moderação do exercício físico e manejo do estresse — é uma estratégia fundamental e deve ser priorizada como abordagem inicial. No entanto, evidências indicam que essa intervenção pode não ser suficiente para restaurar completamente a DMO em todos os casos, o que justifica a consideração de terapias hormonais como medida suplementar.
Entre os protocolos terapêuticos disponíveis, destaca-se a terapia com estrogênio transdérmico (17β-estradiol) em regime fisiológico, associada à progestina cíclica, como mais eficaz na recuperação da DMO lombar e do colo femoral em comparação à administração oral de contraceptivos combinados (COCP). Essa superioridade está relacionada à preservação dos níveis de IGF-1 e à maior biodisponibilidade hormonal, fatores essenciais para a manutenção da saúde óssea.
Além disso, é importante considerar o papel de alterações metabólicas associadas à AHF, como hipoleptinemia, hipotireoidismo e hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófiseadrenal, que contribuem para a elevação do cortisol endógeno e intensificam os efeitos negativos do hipoestrogenismo sobre o tecido ósseo. Esses fatores devem ser monitorados e abordados de forma integrada no manejo clínico da paciente.
Diante dos achados discutidos, torna-se evidente a necessidade de uma abordagem multidisciplinar e individualizada para o tratamento da AHF, que considere não apenas a recuperação da função menstrual, mas também a preservação da saúde óssea a longo prazo. A escolha do protocolo terapêutico deve ser baseada em evidências científicas, levando em conta a idade da paciente, o estágio de desenvolvimento ósseo, a gravidade da disfunção hormonal e a presença de comorbidades metabólicas.
Por fim, este estudo reforça a importância da conscientização sobre os riscos da AHF e da implementação de estratégias preventivas e terapêuticas eficazes, com o objetivo de garantir o bem-estar físico e reprodutivo de mulheres jovens em diferentes contextos clínicos e sociais.
REFERÊNCIAS
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¹Graduando em Medicina pela Afya Faculdade de Ciências Médicas de Itabuna;
²Graduanda em Medicina pela Afya Faculdade de Ciências Médicas de Itabuna;
³Graduando em Medicina pela Afya Faculdade de Ciências Médicas de Itabuna;
⁴Graduando em Medicina pela Afya Faculdade de Ciências Médicas de Itabuna;
⁵Graduando em Medicina pela Afya Faculdade de Ciências Médicas de Itabuna;
⁶Professor orientador. Docente do Curso de Medicina da Afya Faculdade de Ciências Médicas de Itabuna.