REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/th102412121666
Renata Paes de Barros Wandresen1
Carina Toledo Scoparo Barioni2
Bárbara Bruna de Araújo Oliveira Kubo3
Amanda Franceschi Coimbra4
Gustavo Wandresen5
Altair Rogério Ambrosio6
Resumo
Introdução: Este artigo de revisão aborda a complexa interação entre a infecção por COVID-19 e o aumento do risco de pré-eclâmpsia, uma séria complicação obstétrica que se manifesta através de hipertensão e proteinúria, afetando aproximadamente 5% das gestantes mundialmente. A pré-eclâmpsia não só compromete significativamente a saúde materna e fetal, mas também se destaca como uma das principais causas de mortalidade nesses grupos. Em meio à pandemia de COVID-19, emergiu uma preocupação crescente sobre como infecções virais, especialmente aquelas provocadas pelo SARS-CoV-2, podem exacerbar ou influenciar condições obstétricas adversas, incluindo a pré-eclâmpsia. Objetivo: Elucidar o impacto da infecção por SARS-CoV-2 no desenvolvimento da pré-eclâmpsia, explorando os mecanismos moleculares e imunológicos subjacentes que podem ser ativados durante a infecção por COVID-19 e que contribuem para a patogênese da préeclâmpsia. Metodologia: A metodologia adotada foi uma revisão integrativa da literatura, cobrindo estudos publicados entre 2020 e 2024. A busca foi realizada no Pubmed e Medline. Resultados: Os resultados desta revisão indicam que a infecção por COVID-19 representa um fator de risco significativo para o desenvolvimento de pré-eclâmpsia em gestantes. Discussão: A resposta inflamatória exacerbada, típica da COVID-19, pode induzir disfunção endotelial, uma característica central da préeclâmpsia. A literatura sugere que a hipertensão observada em pacientes com préeclâmpsia pode ser agravada pela resposta ao estresse vascular provocado pela infecção viral. Além disso, alterações imunológicas durante a COVID-19, incluindo a ativação de citocinas pró inflamatórias e alterações na função das células imunológicas, podem contribuir para o início ou agravamento da pré-eclâmpsia. Conclusão: A associação entre a infecção por SARS-CoV-2 e a pré-eclâmpsia revela a necessidade imperativa de investigações mais aprofundadas para elucidar completamente os mecanismos patogênicos envolvidos. Este entendimento é crucial para desenvolver estratégias de prevenção e tratamento mais eficazes, por meio de uma abordagem integrada e multidisciplinar, visando melhorar os cuidados de saúde materna e fetal durante pandemias ou surtos de doenças infecciosas.
Palavras Chaves: Sars-Cov-2, gestação, pré-eclâmpsia, fatores de risco, trombose.
- Introdução
A pré-eclâmpsia é uma complicação obstétrica caracterizada pela manifestação de hipertensão e frequentemente proteinúria após a 20ª semana de gestação. Esta condição, que afeta aproximadamente 5% das gestações, é uma síndrome multissistêmica e representa uma das principais causas de mortalidade materna em todo o mundo, estimando mais de 80 mil mortes e 500 mil mortes fetais que ocorrem anualmente (OMS, 2023). Apesar de ser conhecida há décadas, a etiologia da pré-eclâmpsia ainda não é totalmente compreendida, sugerindo um espectro de fatores que incluem aspectos genéticos, imunológicos e ambientais (Conde-Agudelo; Romero, 2022).
Recentemente, a infecção por SARS-CoV-2, causadora da COVID-19, emergiu como um novo fator de risco potencial para o desenvolvimento de préeclâmpsia, considerando sua influência no sistema imune e na resposta inflamatória materna (Abbas et al., 2020). Observa-se que há uma forte correlação entre o aumento da incidência de pré-eclâmpsia em gestantes infectadas por COVID-19, possivelmente devido a uma resposta inflamatória exacerbada que pode levar a lesão hipóxica na placenta e, consequentemente, ao estado pré-eclâmpsico (Agostinis et al., 2022).
A interação entre a infecção por SARS-CoV-2 e a pré-eclâmpsia pode ser influenciada por diversos mecanismos, como pela expressão de receptores virais, como da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), e pela resposta imune materna à infecção. Além disso, a resposta inflamatória à infecção, caracterizada pela liberação de citocinas pró-inflamatórias, pode agravar a disfunção endotelial e a hipertensão, dois componentes críticos na patogênese da pré-eclâmpsia (Abbas et al., 2020).
A associação entre COVID-19 e pré-eclâmpsia abre caminhos para investigações mais profundas sobre os mecanismos patogênicos, a resposta inflamatória viral e as alterações fisiopatológicas da pré-eclâmpsia (Agostinis et al., 2022). A suscetibilidade das mulheres grávidas ao vírus gera uma preocupação, devido à falta de pesquisas anteriores sobre o impacto de outros coronavírus na saúde fetal durante pandemias, destacando a importância de uma gestão clínica especializada para minimizar os resultados adversos na gravidez (González-Vanegas et al., 2023).
Diante desse cenário, este artigo visa revisar sistematicamente a literatura disponível sobre a associação entre a infecção por COVID-19 e o risco de desenvolvimento de pré-eclâmpsia em gestantes. Serão examinados estudos que investigam os mecanismos moleculares e imunológicos envolvidos nessa associação, a expressão de receptores virais na placenta e o impacto da COVID-19 na saúde materna e fetal, com o objetivo de esclarecer se a infecção por COVID-19 constitui um fator de risco significativo para a pré-eclâmpsia.
2. Metodologia
O presente artigo, trata-se de uma revisão sistemática da literatura, que se destaca por ser uma abordagem em que o investigador busca resumir os resultados de um conjunto de estudos sobre um tópico específico, com o objetivo de formular generalizações ou construir explicações mais amplas de um fenômeno específico, através da síntese ou análise dos achados.
Esta revisão sistemática foi conduzida seguindo as diretrizes PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) para assegurar rigor e transparência no processo de revisão. A estratégia de busca baseou- se no princípio de abrangência, por esse motivo foram utilizadas as bases de dados Medline e Pubmed entre os anos de 2020 a 2024.
A estratégia de busca combinou os termos usando o operador booleano “AND” para interligar os diferentes domínios de interesse e “OR” para adicionar os sinônimos ou palavras similares. Os descritores, critérios de inclusão e critérios de exclusão estão presentes na Tabela 1.
Tabela 1: Descritores, Critérios de Inclusão e Critérios de Exclusão
A avaliação dos dados obtidos nos artigos foi dividida em duas fases distintas: a primeira, de natureza descritiva, abrangeu a análise do período de publicação dos artigos, as revistas com maior quantidade de publicações, entre outros aspectos relevantes. Já a segunda fase da análise de dados consistiu na síntese, comparação e discussão das informações extraídas dos artigos selecionados para este estudo, fornecendo direcionamento às respostas para a questão central da pesquisa.
Aqueles artigos que necessitaram de uma melhor compreensão dos itens a descrever e analisar foram lidos por pares.
3. Resultados
A partir dos descritores indicados e considerados os critérios de inclusão, foram pré-selecionados 98 artigos (71 do Pubmed e 27 do Medline). Após a leitura e análise dos resumos, foram selecionados 31 artigos (Figura 1) que foram lidos na íntegra, e compuseram o quadro sinóptico para descrição e análise posterior. Após a aplicação dos critérios descritos, os 31 artigos que foram selecionados para revisão e análise detalhada foram detalhados na Tabela 2, que fornece uma descrição dos artigos selecionados de acordo com título, autor, ano de publicação, tipo de estudo e conclusão. Esses estudos abrangem uma ampla gama de informações sobre a infecção por COVID-19 e o risco de desenvolvimento de pré-eclâmpsia em gestantes, demonstrando crescente interesse em pesquisas e estratégias que possam mitigar riscos presentes e futuros.
Figura 1. Fluxograma da busca e seleção de artigos. Fonte: Autoral
Tabela 2. Descrição dos artigos selecionados de acordo com autor, ano de publicação, tipo de estudo e resultados encontrados. Fonte: Autoral.
4. Discussão
4.1 Pré-eclâmpsia
A pré-eclâmpsia, um distúrbio grave da gravidez caracterizado por má perfusão placentária e danos aos vasos sanguíneos maternos, representa uma ameaça significativa à saúde materna e fetal, com potencial para resultar em hipertensão, restrição de crescimento fetal e complicações graves, incluindo eclâmpsia e síndrome HELLP( Hemolytic anemia elevated enzymes). Seu impacto é particularmente pronunciado em regiões de baixo e médio rendimento, onde constitui uma das principais causas de morbidade e mortalidade materna e perinatal (Chappell et al., 2021).
A compreensão histórica da pré-eclâmpsia remonta a 1637 e evoluiu ao longo dos séculos, incluindo marcos como a identificação de albumina na urina em 1843 e a associação entre implantação placentária comprometida e disfunção endotelial nas décadas de 1980 (Bell, 2010). Durante a gravidez, a pré-eclâmpsia pode desencadear uma variedade de complicações sérias, com potencial para afetar órgãos vitais como rins, fígado e cérebro, devido à pressão arterial elevada e ao fluxo sanguíneo reduzido, aumentando o risco de eclâmpsia e síndrome HELLP, demandando intervenções imediatas para evitar desfechos adversos graves (Araújo, 2022).
Além das preocupações relacionadas à pré-eclâmpsia, as gestantes enfrentam uma vulnerabilidade adicional frente a patógenos respiratórios, tornando-as mais propensas a desenvolverem complicações graves quando infectadas por doenças como a COVID-19. A fisiologia única da gestação, caracterizada por mudanças na resposta imunológica e no sistema cardiovascular, contribui para um maior risco de complicações severas, como pneumonia associada ao COVID-19 (Govender, 2021).
Estudos recentes destacaram que a expressão da enzima ECA2, essencial para a regulação da pressão arterial, é aumentada durante a gravidez, tornando as gestantes potencialmente mais suscetíveis à infecção pelo SARS-CoV-2, o vírus causador da COVID-19. Além disso, a predominância das células T-helper 2 (Th2) no sistema imunológico durante a gravidez, embora proteja o feto, pode comprometer a capacidade da mãe de combater eficazmente infecções virais, como aquelas causadas pelo SARS-CoV-2, ampliando o risco de complicações graves associadas à COVID-19 (Ávila, 2020).
4.2 Interação entre COVID-19 e Pré-eclâmpsia: Mecanismos e Implicações Clínicas
Pré-eclâmpsia e COVID-19 são patologias microvasculares que provocam lesão endotelial, resultando em uma alta propensão pró-trombótica e disfunção de múltiplos órgãos. A coexistência dessas doenças provavelmente desencadeia um efeito sinérgico ou oportunista, possivelmente ampliando as manifestações clínicas graves por meio da interação do sistema renina-angiotensina-aldosterona durante sua patogênese (Ahmed, 2020). Pacientes que enfrentaram formas graves de COVID-19
apresentaram um risco cinco vezes maior de desenvolver pré-eclâmpsia em comparação àquelas assintomáticas. O mecanismo subjacente a essa associação entre infecção por SARS-CoV-2 e pré-eclâmpsia parece envolver a capacidade do vírus de infectar células endoteliais que expressam a ECA2, um dos principais receptores de entrada para o vírus nas células, resultando em endotelite (Jung, 2022). Estudos enfatizam a relação do SARS-CoV-2 e a hipertensão, envolvendo o receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2). Essa enzima é um componente-chave do sistema renina-angiotensina (SRA), uma cascata de peptídeos vasoativos que regula a angiogênese, a pressão arterial e o desenvolvimento fetal, controlando a inflamação. Quando o sistema renina-angiotensina-aldosterona é ativado, a angiotensina I é convertida em angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina (ECA), aumentando a pressão sanguínea. O ECA2 contrabalança essa ação ao converter a angiotensina II em angiotensina (1-7), uma forma vasodilatadora. O SARS-CoV-2 entra nas células através do receptor ECA2, com a proteína S1 de espícula (Spike) ligando-se ao domínio peptidase N-terminal desse receptor, facilitando a entrada do vírus na célula. A interação do vírus com o ECA2 reduz essa enzima, diminuindo a conversão da angiotensina II em angiotensina (1-7) e permitindo que a angiotensina II aja sem oposição (Verma, 2021; Khalil, 2022).
Essa infecção endotelial pode desencadear a ativação da trombina, inflamação intravascular (tempestade de citocinas) e danos à microvasculatura em órgãos-alvo como sistema renal e hepático. Essa suscetibilidade contribui, em última análise, para a natureza multissistêmica da síndrome, que não apenas afeta os rins, mas também provoca disfunção do sistema nervoso central e episódios convulsivos (Jung, 2022).
Outros desfechos adversos reportados relacionados à eclâmpsia incluem a coagulação intravascular disseminada (CIVD) e complicações vasculares. Nesse cenário, identificou-se que mulheres infectadas pelo SARS-CoV-2 apresentaram taxas elevadas de características de má perfusão vascular materna, ligadas à lesão hipóxica da placenta e, portanto, ao desenvolvimento da pré-eclâmpsia. Relatos anteriores revelaram que infecções maternas, especificamente virais, contribuem para o desenvolvimento da pré-eclâmpsia por meio de uma invasão trofoblástica deficiente e subsequente resposta inflamatória sistêmica materna (Govender, 2021).
Adicionalmente, as gestantes infectadas podem apresentar deposição de fibrina na placenta, o que pode resultar em um quadro mais grave de coagulopatia (Queiroz et al., 2023). Ainda neste contexto, estudos têm demonstrado que a associação entre gravidez e infecção por COVID-19 pode resultar em repercussões clínicas graves, incluindo complicações trombóticas (Bhering et al., 2021). Isso se deve ao sistema imunológico da gestante ser fisiologicamente mais sensível às infecções, resultando em uma resposta inflamatória exacerbada. Além disso, o vírus tem a capacidade de agravar o quadro de hipercoagulabilidade já presente durante o período gestacional, por meio da má-perfusão na interface materno-fetal, associada a fenômenos trombóticos e má-formação do sistema vascular placentário (Araújo, Barbosa e Rodrigues, 2022).
Vários estudos têm evidenciado a presença do SARS-CoV-2 em diferentes componentes placentários, especialmente nos sinciciotrofoblastos (STBs), membranas coriônicas e amnióticas, macrófagos maternos e nos macrófagos fetais (células de Hofbauer [HCs]), em diversos estágios gestacionais (Shook et al., 2023).
Um estudo investigou a relação entre a infecção pelo SARS-CoV-2 e a préeclâmpsia, utilizando dados clínicos e experimentais, nos quais foram identificadas alterações moleculares associadas à pré-eclâmpsia, como aumento da expressão de genes antiangiogênicos. A análise revelou uma possível indução de uma síndrome semelhante à pré-eclâmpsia pela COVID-19. Outros estudos corroboram esses achados, destacando características como má perfusão vascular, inflamação e trombose placentária. Esses eventos sugerem uma interação entre a infecção viral, citocinas pró-inflamatórias e disfunção vascular, resultando em condições semelhantes à pré-eclâmpsia (Beys-da-Silva, 2020).
A infecção pelo SARS-CoV-2 pode criar um estado pró-inflamatório que é seguido por disfunção endotelial sistêmica e pré-eclâmpsia. Um estudo descobriu que pessoas com COVID-19 grave que estavam grávidas adquiriram manifestações clínicas semelhantes à pré-eclâmpsia e eram distinguíveis pelos níveis de biomarcadores, incluindo tirosina quinase semelhante ao fms e fator de crescimento placentário (Wei, 2021).
Desfechos da Pré-eclâmpsia em Gestantes Infectadas com COVID-19 A interação entre a pré-eclâmpsia e a infecção por SARS-CoV-2 durante a gestação pode resultar em desfechos adversos significativos para as gestantes e seus bebês. Estudos recentes sugerem que mulheres grávidas que desenvolvem préeclâmpsia e são infectadas pelo vírus da COVID-19 apresentam um maior risco de complicações graves, como síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), pneumonia e insuficiência respiratória e até mesmo maior mortalidade materna, com necessidade de cuidados intensivos (Zaigham, M.; Andersson, O., 2020).
Uma recente metanálise revelou uma correlação significativa entre a infecção por SARS-CoV-2 durante a gravidez e o aumento das chances de desenvolver complicações como pré-eclâmpsia, eclâmpsia e a síndrome HELLP. Adicionalmente, observou-se uma relação dose-resposta entre a infecção pelo vírus e o subsequente desenvolvimento da pré-eclâmpsia (Jung, 2022).
Além disso, pacientes diagnosticadas com infecção por SARS-CoV-2 e préeclâmpsia apresentaram um risco maior de parto prematuro, recém-nascido pequeno para a idade gestacional, resultados maternos e perinatais adversos do que aquelas diagnosticadas apenas com SARS-CoV-2, infecção ou apenas pré-eclâmpsia (Conde-Agudelo; Romero, 2022). De acordo com Hedermann et al. (2020), a prematuridade, especialmente a extrema, possui uma alta morbidade e é considerada a principal causa de mortalidade em crianças menores de 5 anos. Ainda, estudos sinalizam a possibilidade do aparecimento de sintomas semelhantes ao da mãe infectada no recém-nascido; e outros que referem à impossibilidade de rompimento da barreira placentária (Hoffmann et al., 2020).
Allotey et al., (2020) observaram que mulheres grávidas ou recentemente grávidas com COVID-19 podem não apresentar sintomas típicos como febre, tosse ou dores musculares, mas têm maior probabilidade de necessitar de cuidados intensivos ou ventilação invasiva em comparação com mulheres não grávidas. Além disso, as gestantes com COVID-19 têm maior risco de parto prematuro e seus bebês têm maior probabilidade de necessitar de cuidados intensivos neonatais. Embora seja evidente que a infecção por SARS-CoV-2 pode causar impactos negativos na saúde materna e fetal, uma compreensão abrangente das interações entre o vírus e a préeclâmpsia requer mais pesquisas (Allotey et al., 2020).
4.4 Monitoramento Clínico e Cuidados em Gestantes com COVID-19
O monitoramento contínuo e a intervenção precoce são essenciais para gestantes com COVID-19, especialmente aquelas com fatores de risco. O monitoramento regular da pressão arterial, exame físico detalhado e avaliação de
sinais e sintomas de pré-eclâmpsia são cruciais para identificar complicações precocemente. Além disso, a realização de exames laboratoriais e ultrassonografias é fundamental para avaliar a função dos órgãos e o bem-estar fetal (Jung, 2022).
A monitorização fetal é essencial, pois a infecção por SARS-CoV-2 pode impactar a saúde do feto. Exames de ultrassom regulares para avaliar o crescimento fetal e a dopplervelocimetria para monitorar o fluxo sanguíneo na placenta são recomendados para identificar problemas precocemente. No caso de pré-eclâmpsia grave ou complicações respiratórias, pode ser necessário antecipar o parto para proteger a saúde da mãe e do bebê (Araújo, 2022).
Além disso, exames laboratoriais, como hemograma, função renal, hepática, urinálise e testes de coagulação, devem ser conduzidos para avaliar a função dos órgãos, como rins e fígado, que podem ser afetados pela pré-eclâmpsia. Paralelamente, o bem-estar fetal é monitorado de perto através de exames de ultrassom e monitoramento dos batimentos cardíacos, assegurando que o bebê esteja recebendo os nutrientes necessários (Ahmed, 2020).
Além disso, é necessário um acompanhamento rigoroso após o parto, pois a pré-eclâmpsia e os efeitos da COVID-19 podem persistir no período pós-parto. Exames de follow-up e cuidados contínuos são essenciais para monitorar a recuperação da mãe e garantir o bem-estar do recém-nascido (Hoffmann et al., 2020).
4.5 Análise das Alterações Laboratoriais
Alterações laboratoriais frequentes em gestantes com COVID-19 e préeclâmpsia incluem linfopenia, aumento do D-Dímero e aumento da proteína C reativa, indicando um processo inflamatório exacerbado. Além disso, observa-se um aumento significativo no número de cesarianas, partos prematuros e ocorrência de ruptura prematura de membranas ovulares. Em uma coorte de 55 pacientes, das quais
42 eram sintomáticas, 8 apresentaram sintomas graves e 10 comorbidades, observouse que todas as gestações evoluíram para cesarianas (Queiroz et al., 2023).
Em casos de gestantes com COVID-19, a detecção precoce de pré-eclâmpsia pode ser complicada devido à sobreposição de sintomas entre as duas condições. A combinação de exames laboratoriais, como a dosagem de proteínas no sangue e na urina, pode ajudar a diferenciar e monitorar essas condições (Govender, 2021). Além disso, o manejo clínico de gestantes com COVID-19 e pré-eclâmpsia requer uma abordagem multidisciplinar, envolvendo obstetras, infectologistas e especialistas em
medicina materno-fetal, para garantir um cuidado abrangente e individualizado (Hoffmann et al., 2020). A detecção e o manejo precoces são cruciais para minimizar complicações e melhorar os desfechos maternos e neonatais (Beys-da-Silva, 2020).
Nossa pesquisa estabelece uma base para compreender como o SARS-CoV2 afeta a gravidez, interferindo na expressão da ECA2 nas células trofoblásticas da placenta e desregulando a via do RAS, contribuindo para a má perfusão placentária, disfunção endotelial e, possivelmente, para o desenvolvimento da pré-eclâmpsia. Mais estudos são necessários para desenvolver estratégias de manejo mais eficazes, a fim de melhorar os desfechos maternos e neonatais em casos de pré-eclâmpsia associada à infecção por SARS-CoV-2 (Ávila, 2020).
5. Conclusão
Neste estudo de revisão, evidenciam-se as complexas interações entre a préeclâmpsia e a infecção por COVID-19 durante a gravidez. A coexistência dessas condições aumenta os riscos e complicações, como hipertensão gestacional e síndrome HELLP, exigindo monitoramento clínico detalhado. Pesquisas recentes sugerem que a COVID-19 pode desencadear ou agravar a pré-eclâmpsia por meio de processos que envolvem inflamação intensificada, disfunção endotelial e alterações nas respostas trombóticas. Esses resultados destacam a importância de uma vigilância cuidadosa e uma abordagem proativa no manejo de gestantes infectadas pelo SARS-CoV-2, visando reduzir os riscos tanto para as mães quanto para os bebês.
Além disso, é crucial reconhecer que a pandemia apresenta desafios adicionais para a saúde materna e infantil. O aumento da demanda nos sistemas de saúde durante a pandemia pode afetar a qualidade do atendimento pré-natal, enfatizando a necessidade de adaptar e implementar protocolos para monitorar e tratar gestantes em alto risco de complicações. A continuação das pesquisas é fundamental para entender os mecanismos precisos pelos quais o SARS-CoV-2 afeta os processos fisiológicos da gravidez e desenvolver tratamentos mais eficazes que possam reduzir as taxas de morbidade e mortalidade relacionadas à pré-eclâmpsia e à COVID-19.
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1 Specialist Nurse in Gynecology and Obstetrics. Medicine Course. Positivo University. Curitiba-PR. Email: renatawandresen@gmail.com. Orcid: 0009-0004-8741-0420
2*. PhD in Biochemistry. Medicine Course. Positivo University. Curitiba-PR. Email: scoparo@gmail.com. Orcid 0009-0005- 82989637.
3. Civil Engineer. Medicine Course. Positivo University. Curitiba-PR. Email: amandafcoimbra93@gmail.com. Orcid: 0009- 00078579-3300.
4 Production Engineer, Project Management Specialist. Medicine Course. Positivo University. Curitiba-PR. Email: barbaraaraujo_@hotmail.com. Orcid: 0009-0009-8230-4887.
5. Gynecologist and Obstetrician, Master’s degree in Tocogynecology at Federal University of Paraná, Professor of Medicine at Pontifical Catholic University of Paraná and the Federal University of Paraná. Curitiba – PR – Brazil. Email: dr.gustavowandresen@gmail.com. ORCID: 0000-0001-9403-5885.
6. Pharmacist and Biochemist. Ph.D. in Internal Medicine and Health Sciences from the Federal University of Paraná. Undergraduate and graduate professor at Universidade Positivo. Email: altairambrosio@gmail.com ORCID: 0000-0002-5986-5856
*Corresponding author
Email: renatawandresen@gmail.com Phone number: (41)991848006 Authors Contributions:
Each author contributed equally to the conception and design of the study, literature review, data interpretation, and critical revision of the manuscript. Additionally, all authors provided substantial intellectual input, approved the final version of the manuscript, and agreed to be accountable for all aspects of the work. The contributions of each author were integral to the development and completion of the review article, reflecting a collaborative effort among all authors.
Conflict of interest:
The authors declare that they have no conflicts of interest, including specific financial interests and relevant relationships and affiliations related to the subject matter or materials discussed in the manuscript.
Funding sources:
The authors declare that the present study has no funding source, nor specific financial interests or relevant relationships and affiliations related to the subject matter or materials discussed in the manuscript.