REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ni10202506260652
Victor Gabriel Costa Machado Teles; Marina Franco Oliveira; Luka Guimarães Ribeiro; Maria Andreza de Melo Oliveira; Izadora Maria Santana da Costa; Mídia Maria Nogueira Maia; Karen Luise Santana; Pedro Cavalcanti Teles Netto
Resumo:
A narcolepsia é um distúrbio neurológico crônico caracterizado por sonolência diurna excessiva, podendo estar associada a cataplexia nos casos do tipo 1. A descoberta da deficiência de orexina na fisiopatologia da narcolepsia tipo 1 motivou o desenvolvimento de terapias que atuem diretamente sobre o sistema orexinérgico. Este estudo consiste em uma revisão de literatura cujo objetivo foi analisar os efeitos do uso de agonistas da orexina sobre os parâmetros de sono e vigília em modelos animais e em pacientes com narcolepsia. A busca foi realizada nas bases PubMed, Cochrane e Wiley, utilizando os descritores “Narcolepsy and Orexin and Wakefulness and Sleep”, sendo selecionados estudos publicados nos últimos cinco anos, em inglês e com acesso completo. Dentre os principais fármacos analisados, destacam-se danavorexton, TAK-994, ALKS 2680 e ARN-776. Os resultados demonstraram melhora significativa na latência para o sono, na estabilidade da vigília e na redução de episódios de cataplexia. Danavorexton e TAK-994 mostraram rápido início de ação e boa tolerabilidade, embora este último tenha apresentado efeitos hepatotóxicos em altas doses. Conclui-se que os agonistas da orexina apresentam potencial terapêutico promissor para o tratamento da narcolepsia, embora estudos adicionais sejam necessários para avaliar segurança e eficácia a longo prazo.
Palavras chave: “Narcolepsy and Orexin and Wakefulness and Sleep”
Introdução:
A narcolepsia é um transtorno crônico e grave do sono, que se caracteriza por sonolência diurna que tende a ser incontrolável, de forma que compromete as tarefas diárias dos pacientes que a portam. Tal doença pode ser dividida em dois tipos, o tipo 1 que, além da hipersonolência, tem a presença de cataplexia, a qual se caracteriza por episódios repentinos de fraqueza muscular desencadeados por emoções intensas e o tipo 2 no qual não há a cataplexia em seu quadro de sintomas (Evans et al., 2022).
Atualmente, sabemos que a fisiopatologia da narcolepsia, principalmente a do tipo 1, está ligada às ações do neuropeptídeo, orexina, no sistema nervoso central, produzido por um grupo de neurônios posicionados na área lateral do hipotálamo e que tem importante papel na regulação do ciclo de sono e vigília. A narcolepsia tipo 1 parece ter uma ligação mais clara com a orexina, já que foi constatado que estes pacientes têm perda quase completa ou completa dos neurônios produtores da orexina, levando a uma diminuição em sua sinalização no sistema nervoso e diminuição de sua presença no líquido cefalorraquidiano. Já no tipo 2, a fisiopatologia é mais incerta, com níveis de orexina dentro do limite considerado normal, porém em alguns casos com perda parcial dos neurônios orexinérgicos (Dauvilliers et al, 2023).
Além disso, é importante lembrar que há a produção de dois tipos de orexina, a A e a B e dois tipos de receptores de orexina distribuídos amplamente pelo sistema nervoso, OXR1 e OXR2, sendo o primeiro com afinidade maior para orexina A do que a B e o segundo com afinidade semelhante para os dois subtipos de orexina (Ishikawa et al, 2023).
Apesar do conhecimento acerca da doença, nosso arsenal terapêutico ainda não usufrui dele. Atualmente os medicamentos disponíveis para o controle dos sintomas, são os medicamentos promotores da vigília e redutores dos episódios de cataplexia que se apoiam em transportadores de dopamina e de noradrenalina, inibidores da recaptação de serotonina e adrenalina, receptor H3 de histamina e receptor GABA. Porém esses medicamentos promovem apenas alívio parcial dos sintomas, sendo muitas vezes necessário recorrer à polifarmácia para controle da doença (Dauvilliers et al, 2023).
Por conta disso, faz-se necessário o desenvolvimento e avaliação de medicações que ajam no centro da doença, como os agonistas da orexina, que tem capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica e apresentar efeitos mais satisfatórios (Evans et al, 2022).
Metodologia:
Este estudo consiste em uma revisão de literatura, com o objetivo de analisar e sintetizar as principais contribuições acadêmicas acerca do efeito do uso de agonistas da orexina sobre o sono e vigília. Para selecionar os artigos, foi realizada uma pesquisa com os seguintes descritores: “Narcolepsy and Orexin and Wakefulness and Sleep”. Através do levantamento na base de dados do PubMed, Cochrane e Wiley, foram incluídos artigos originais, disponíveis na íntegra, no idioma inglês, publicados nos últimos 5 anos. No total, foram encontrados respectivamente 79, 28 e 143 resultados, destes, 9 preencheram os critérios de elegibilidade que foram escolhidos no estudo. Tais critérios abrangem os resumos ou textos de estudos clínicos que utilizavam o uso do fármaco da classe dos agonistas da orexina em pacientes ou modelos animais com narcolepsia e que avaliaram os resultados dessa conduta em parâmetros de sono e/ou vigília.
Objetivo:
O presente estudo tem como objetivo investigar o atual conhecimento acerca dos efeitos do uso de agonistas da orexina sobre os padrões de sono e vigília em modelos animais e pacientes com narcolepsia, uma opção terapêutica promissora que visa uma nova abordagem para melhorar a vigília diurna e a qualidade do sono, além de reduzir a sonolência excessiva e os episódios de cataplexia.
Resultados:
O presente estudo investigou alguns medicamentos, entre eles, os efeitos do danavorexton, um agonista seletivo do receptor de orexina 2, em modelos animais e em pacientes humanos com distúrbios do sono, especialmente na narcolepsia tipo 1 (NT1) e hipersonia idiopática. As evidências sugerem que o fármaco apresenta resultados promissores tanto em camundongos quanto em humanos, com melhorias significativas em parâmetros relacionados à sonolência diurna excessiva e cataplexia. (Evans et al., 2022)
Nos modelos de camundongos com deficiência de orexina, o tratamento com danavorexton resultou em uma redução substancial na fragmentação do ciclo sono-vigília, promovendo maior estabilidade nos períodos de vigília ativa (Evans et al., 2022). Além disso, esses modelos apresentaram diminuição dose-dependente nos episódios de cataplexia induzidos por estímulos positivos, como a exposição ao chocolate, que apresentaram reduções de até 60% na dose mais alta administrada. As análises eletroencefalográficas confirmaram maior continuidade nas ondas alfa e beta durante a vigília, enquanto o tempo de entrada no sono REM foi significativamente reduzido, indicando melhora nos parâmetros específicos de sono associados à narcolepsia (Evans et al., 2022).
Estudos adicionais em modelos murinos demonstraram que o danavorexton não apenas melhora a estabilidade da vigília, mas também normaliza os padrões de sono, reduzindo a fragmentação do sono e aumentando a duração dos períodos de vigília contínua (Sun et al., 2023). Esses achados reforçam o potencial terapêutico do danavorexton em restaurar a arquitetura normal do sono em condições de deficiência de orexina.
Nos estudos clínicos com humanos, o danavorexton também demonstrou resultados robustos. Pacientes com NT1 tratados com o fármaco, exibiram aumento significativo na capacidade de se manterem despertos durante o dia. No Teste de Manutenção da Vigília (MWT), que consiste em uma medida em minutos da capacidade de um indivíduo permanecer acordado em condições soporíferas, a latência para o sono aumentou em média 12 minutos em relação ao placebo (Bogan et al., 2023). Resultados semelhantes foram observados em indivíduos com hipersonia idiopática, nos quais o aumento na latência para o sono após uma única infusão intravenosa foi de até 10 minutos, com efeitos que se manifestaram em 30 minutos e atingiram o pico em cerca de 1 hora após a administração (Sun et al., 2023). A percepção subjetiva de sonolência também foi reduzida, com quedas de 30% nos escores da Escala de Sonolência de Epworth (ESS) em pacientes com hipersonia idiopática e de 35% em pacientes com NT1 (Bogan et al., 2023; Sun et al., 2023).
A eficácia do danavorexton na redução de episódios de cataplexia foi observada em ambos os contextos, mas com diferenças de magnitude. Em pacientes com NT1, o fármaco foi associado a uma redução de aproximadamente 50% nos episódios de cataplexia, embora os dados quantitativos exatos antes e depois do tratamento não tenham sido descritos detalhadamente (Bogan et al., 2023; Evans et al., 2022). Em camundongos, os resultados demonstraram reduções dose dependentes nos episódios de paralisia induzida por estímulos, com maior proporção de redução nas doses mais altas (Evans et al., 2022).
Outro ponto importante é a farmacodinâmica do medicamento em humanos. Os efeitos terapêuticos do danavorexton apresentaram rápido início, com melhora observada em até 20 minutos após a administração intravenosa e pico de ação em torno de 1 hora (Sun et al., 2023; Bogan et al., 2023). No entanto, a duração do efeito foi relativamente curta, com meia-vida de aproximadamente 2 horas, o que sugere a necessidade de exploração de formulações alternativas para prolongar os benefícios terapêuticos (Bogan et al., 2023).
No que diz respeito à segurança, o danavorexton foi bem tolerado em todos os estudos revisados. Eventos adversos graves não foram registrados, e os efeitos colaterais mais comuns incluíram náusea, tontura leve e cefaleia, os quais ocorreram em menos de 20% dos participantes. Nenhum dos eventos relatados levou à descontinuação do tratamento (Evans et al., 2022; Sun et al., 2023; Bogan et al., 2023).
Em outro estudo, no qual foram reunidos exclusivamente pacientes com NT1, foram administradas doses de 11 mg e 44 mg do fármaco, danavorexton, ao longo de um período de sete dias. Os resultados demonstraram uma melhora significativa na latência do sono e uma redução na escala de sonolência em aproximadamente 70% em relação ao grupo placebo (Tanaka et al., 2020). Adicionalmente, observou-se a eliminação dos fenômenos de cataplexia entre os participantes, reforçando a eficácia do tratamento na estabilização do ciclo sono-vigília e na prevenção de episódios motores involuntários (Tanaka et al., 2020).
Em um estudo subsequente conduzido pela mesma equipe de pesquisa, utilizando a mesma metodologia experimental, regime de dosagem e duração da administração do medicamento, foram avaliados exclusivamente indivíduos com NT2 (Tanaka et al., 2020). Os achados indicaram efeitos semelhantes aos observados no grupo de NT1, com melhora expressiva na latência do sono e na redução da sonolência diurna. Esses resultados sugerem que, apesar das diferenças fisiopatológicas entre NT1 e NT2, a modulação do sistema orexina por esse fármaco pode oferecer benefícios terapêuticos significativos em ambas as condições (Tanaka et al., 2020). No entanto, estudos adicionais são necessários para confirmar a eficácia a longo prazo e diferenciar potenciais respostas entre os dois subtipos da doença.
Outro tópico apresentado, foi a análise do agonista oral altamente seletivo de OX2R, TAK-994, para avaliar também sua aplicabilidade no tratamento da NT1, com o intuito de entender seus efeitos a longo prazo e estimar os efeitos colaterais (Dauvilliers et al., 2023). Os critérios de elegibilidade do estudo foram pacientes adultos com idades entre 18 e 65 anos, que possuíam o diagnóstico da doença, seguindo os critérios da Classificação Internacional de Distúrbios do Sono (ICSD) — Terceira Edição e confirmado por polissonografia noturna positiva e testes de latência do sono efetuados nos últimos 10 anos. Os resultados com uso do TAK-994, apresentaram um progresso nas medidas de vigília e episódios próximos de zero de cataplexia semanal após o início do medicamento (Dauvilliers et al., 2023).
Neste estudo, após 8 semanas, 41 pacientes forneceram dados de desfecho primário. Os valores de latência média (±DP) do sono verificados no MWT, alcançaram números parecidos com os que foram vistos em controles saudáveis. A latência passou de 6,1±5,9 para 30,8±10,1 minutos no grupo de 30 mg, de 6,1±5,9 para 35,5±10,4 minutos no grupo de 90 mg e 4,9±6,4 para 39,6±1,2 minutos no grupo de 180 mg no início do estudo na oitava semana. Em contraste, no grupo placebo, a alteração foi de 6,0±8,3 minutos no início para 4,1±3,9 minutos na 8ª semana (Dauvilliers et al., 2023).
Ademais, as pontuações médias totais (±DP) da ESS reduziram de 18,5±3,0 para 5,5±5,2 no grupo de 30 mg, de 17,5±3,7 para 3,6±3,9 no grupo de 90 mg e 17,4±3,3 para 1,2±2,1 no grupo de 180 na oitava semana. Por outro lado, no grupo placebo, a diminuição foi de 16,6±3,8 no início para 13,9±5,0 na 8ª semana (Dauvilliers et al., 2023).
Analisando a cataplexia semanal, as taxas médias (±DP) de cataplexia semanal foram de 15,0±16,5 episódios no grupo de 30 mg, 11,7±7,7 no grupo de 90 mg e 15,4±10,9 no grupo de 180 mg no começo do estudo para 1,2±1,6, 1,3±2,2 e 1,2±2,2, respectivamente, na semana 8. Já no grupo placebo, a diminuição foi de 15,9±13,2 no início para 10,6±13,5 na 8ª semana (Dauvilliers et al., 2023).
Ou seja, observou-se melhora em todos os parâmetros avaliados comparando com o placebo. Esses desfechos que tiveram foram parecidos com as evidências mostradas em uma exposição mais curta ao danavorexton (Dauvilliers et al., 2023).
Porém, vale ressaltar que os ensaios foram finalizados de forma prematura por conta de alguns efeitos hepatotóxicos do medicamento, então certos pacientes apresentaram lesão hepática induzida pelo TAK-994, principalmente aqueles que receberam doses mais altas. Notaram, portanto, taxas maiores de alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase e bilirrubina nos exames realizados. Outros eventos adversos aconteceram, como exemplo, urgência miccional, aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca (Dauvilliers et al., 2023).
Já em outro estudo que também avaliou, em ratos, o efeito do TAK-994, foi utilizada uma dose de 30mg/kg do agonista oral altamente seletivo de OX2R, durante a fase de sono, em uma população de modelos murinos com NT1 em comparação com uma população de modelos murinos knock out (KO) para OX2R, para que fosse verificado seu efeito na promoção de vigília, através da monitorização com eletroencefalograma (EEG) e eletromiografia (EMG). Foi visto então, redução do tempo de sono NREM, manutenção do tempo de sono REM e aumento considerável do tempo de vigília nos modelos com NT1 e nenhum efeito considerável nos modelos KO OXR2 (Ishikawa et al., 2023).
Ainda no mesmo estudo foi avaliado o efeito do medicamento na vigília e nos episódios de cataplexia, dessa vez na fase ativa de dois tipos diferentes de modelos murinos com narcolepsia, novamente sendo avaliados com EEG/EMG e dessa vez com doses de 3 mg/kg. Foi revelado aumento de tempo de vigília durante a primeira hora depois da administração, que se manteve até duas horas depois, acompanhado de redução no tempo de sono NREM e REM (?) e melhora da fragmentação da vigília, com menos episódios de vigília porém mais longos (Ishikawa et al., 2023). Com relação aos episódios de cataplexia, após três horas de administração eles foram severamente suprimidos em ambas populações (Ishikawa et al., 2023).
Com relação ao uso crônico do TAK-994 esse estudo também avaliou se a população de modelos com narcolepsia desenvolveria alguma resistência à ação do fármaco com o passar do tempo, administrando doses de 30 mg/kg, de três em três horas, durante um período de 9 horas de cada dia durante 14 dias. Foram avaliados os efeitos do fármaco nos ratos no primeiro dia e no último dia de uso, através dessa comparação foi possível notar que não houve redução na eficácia do fármaco com o aumento do tempo de uso (Ishikawa et al., 2023).
Acerca do ARN-776 e do ALKS 2680, dois agonistas duplos do receptor de orexina, os dados indicam que ambos os compostos possuem potencial terapêutico significativo respectivamente em modelos animais (ARN-776) e humanos (ALKS 2680) com NT1 e NT2, promovendo aumento na latência ao sono, estabilização dos períodos de vigília e redução da cataplexia.
Nos estudos pré-clínicos de narcolepsia, o ALKS 2680 demonstrou uma capacidade robusta de aumentar o tempo de vigília ativa e reduzir episódios de cataplexia induzidos por estímulos positivos em aproximadamente 50% na dose mais elevada testada. A eletrofisiologia cerebral indicou um aumento na atividade do córtex pré-frontal, sugerindo um mecanismo de ação associado à manutenção da vigília (Yee et al., 2023). O ARN-776 apresentou um efeito dose-dependente na estabilização do ciclo sono-vigília e redução da latência do sono REM, reforçando seu potencial terapêutico (Sun et al., 2023).
Nos ensaios clínicos em humanos, o ARN-776 demonstrou eficácia na melhora da vigília diurna e na redução da cataplexia. No MWT, pacientes tratados apresentaram um aumento médio de 15 minutos na latência ao sono em comparação ao placebo, além de uma redução de 40% nos escores da ESS (Yee et al., 2023). O ALKS 2680 também prolongou a latência ao sono no MWT e reduziu em 65% os episódios de cataplexia em pacientes com NT1 (Sun et al., 2023).
A farmacocinética de ambos os compostos revelou um rápido início de ação. O ARN-776 teve efeitos detectáveis dentro dos primeiros 30 minutos após administração oral, com pico plasmático em aproximadamente 1,5 hora e meia-vida estimada em 6 horas, compatível com administração diária (Yee et al., 2023). O ALKS 2680 apresentou meia-vida de 7 a 9 horas, promovendo uma melhora sustentada na qualidade do sono e manutenção da vigília ao longo do dia (Sun et al., 2023).
Quanto à segurança, ambos os fármacos foram bem tolerados, os efeitos adversos mais comuns incluíram cefaleia, tontura leve e distúrbios gastrointestinais, ocorrendo em menos de 15% dos participantes. Ademais, a taxa de descontinuação devido a efeitos colaterais foi inferior a 5% (Yee et al., 2023; Sun et al., 2023).
Conclusão:
Portanto, a partir da informações reunidas neste artigo, é possível concluir que o danavorexton, droga analisada tanto em modelos murinos quanto em humanos, possui efeitos positivos na sintomatologia da narcolepsia, reduzindo a sonolência diurna, a fragmentação da vigília e aumentando a latência para o sono em pacientes com NT1 e NT2, adicionalmente este fármaco também foi capaz de reduzir os episódios de cataplexia em pacientes com NT1.
Agora falando sobre o TAK-994, no estudo no qual ele foi utilizado clinicamente em humanos com NT1, ele também apresentou resultados positivos em todos parâmetros clínicos da doença, menor sensação de sono, maior latência de sono e menor quantidade de episódios de catalepsia, porém esse mesmo estudo também demonstrou uma certa hepatotoxicidade induzida pelo fármaco que aparenta ser dose dependente, indicando a necessidade de maiores estudos para delimitar quais pacientes estariam seguros para usar esse fármaco e qual seria a melhor dose.
Ainda falando sobre o TAK-994, também foram feitos testes em modelos murinos com ele, nos quais observaram, através de EEG e EMG redução no tempo em sono NREM com preservação relativa do sono REM, além de outros efeitos já analisados em estudos humanos, como aumento do tempo em vigília e menor quantidade de episódios de cataplexia, além disso também foi testado o uso por longos períodos, 14 dias, para assim verificar se o medicamento teria algum tipo de resistência com o passar do tempo, o que não se mostrou verdade.
Com relação ao ALKS 2680 resultados preliminares de um estudo com pacientes com NT1 e NT2 mostra que este fármaco tem capacidade de promover aumento do tempo de vigília, já com relação ao ARN-776, medicamento avaliado em estudo com modelo animal murino de narcolepsia, apresentando aumento do período de vigília e de latência do sono, além de redução de episódios de catalepsia e de períodos em sono NREM e REM, é importante lembrar também que este estudo que avaliou o efeito do ARN-776 o fez comparando-o com os efeitos do danavorexton, apresentando resultados relativamente semelhantes.
Com todas essas informações elencadas e todo o acervo de artigos reunidos aqui podemos chegar a conclusão que os agonistas da orexina constituem uma ferramenta importante no futuro do tratamento da narcolepsia, porém é inegável que os estudos clínicos e em modelos animais ainda são muito escassos e que alguns dos estudos é feito a partir da iniciativa de empresas que fabricam os fármacos, o que pode ser considerado um forte conflito de interesse, portanto muito ainda deve ser estudado para padronização de doses e checar segurança do uso.
Referências:
1. EVANS, R. et al. Orexin 2 receptor–selective agonist danavorexton improves narcolepsy phenotype in a mouse model and in human patients. Proceedings of the National Academy of Sciences, v. 119, n. 35, 22 ago. 2022.
2. ISHIKAWA, T. et al. Danavorexton, a selective orexin 2 receptor agonist, provides a symptomatic improvement in a narcolepsy mouse model. Pharmacology Biochemistry and Behavior, v. 220, p. 173464, out. 2022.
3. YVES DAUVILLIERS et al. Oral Orexin Receptor 2 Agonist in Narcolepsy Type 1. The New England Journal of Medicine, v. 389, n. 4, p. 309–321, 27 jul. 2023.
4. ISHIKAWA, T. et al. TAK-994, a Novel Orally Available Brain-Penetrant Orexin 2 Receptor-Selective Agonist, Suppresses Fragmentation of Wakefulness and Cataplexy-Like Episodes in Mouse Models of Narcolepsy. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, v. 385, n. 3, p. 193–204, 1 jun. 2023.
5. YEE, B. et al. O013 Preliminary Results from a Phase 1 Study of ALKS 2680, an Orexin-2 receptor Agonist, in Healthy Participants and Patients with Narcolepsy or Idiopathic Hypersomnia. Sleep Advances , v. 4, n. 1, p. 1, 23 out. 2023.
6. SUN, Y. et al. Evaluation of the efficacy of the hypocretin/orexin receptor agonists TAK‐925 and ARN‐776 in narcoleptic orexin/tTA; TetO‐DTA mice. Journal of Sleep Research, v. 32, n. 4, 20 fev. 2023.
7. EVANS, R. et al. Orexin 2 receptor‐selective agonist danavorexton ( TAK ‐925) promotes wakefulness in non‐human primates and healthy individuals. Journal of Sleep Research, v. 32, n. 5, 19 mar. 2023.
8. TANAKA, S.-I. et al. Selective orexin 2 receptor agonist TAK-925 to treat narcolepsy: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multiple-ascending-dose, phase 1 study in patients with narcolepsy type 1. In: JOURNAL OF SLEEP RESEARCH. 111 RIVER ST, HOBOKEN 07030-5774, NJ USA: WILEY, 2020. p. 72-72.
9. TANAKA, S.-I. . et al. Selective orexin 2 receptor agonist TAK-925 to treat narcolepsy: results of a randomized,double-blind, placebo-controlled, multiple-ascending-dose, phase 1 study in patients with narcolepsy type 2. In: JOURNAL OF SLEEP RESEARCH. 111 RIVER ST, HOBOKEN 07030-5774, NJ USA: WILEY, 2020. p. 171-172.