REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7385913
Autora:
Rayanna de Oliveira Lopes
Coautores:
Erbeth Rick Serrão de Oliveira;
Janete Aparecida Anselmo-Franci
Orientador:
Paulo de Tarso Silva Barros
RESUMO
INTRODUÇÃO: A ansiedade é uma condição emocional desagradável acompanhada de desconforto somático, que tem relação com o medo, a mesma representa um problema de saúde pública. Um dos principais fatores que contribuem para o surgimento desta é o estresse psicossocial, presente na vida de homens e mulheres. Entretanto, a prevalência de desenvolver transtorno de ansiedade é maior em mulheres, o mesmo é intensificado quando as mulheres sofrem oscilações hormonais, como período pré-menstrual (TPM), perimenopausa e período pós-parto.
OBJETIVOS: O objetivo deste estudo foi analisar o efeito da progesterona sobre o comportamento preditivo de ansiedade, por meio do labirinto em cruz elevado, em ratas previamente estressadas.
MÉTODOS: Foram avaliadas ratas em período pré-menstrual, em que esfregaços vaginais foram coletados e analisados por microscópio óptico, para identificação das fases do ciclo estral. Foi analisado o tipo de alteração no ciclo das ratas tratadas com 4-vinilciclohexano diepóxido (VCD). As ratas foram submetidas a estresse no dia anterior ao teste comportamental por meio dos estresses de isolamento e de contenção. Vinte e quatro horas depois, as ratas foram estudadas no labirinto em cruz elevado.
RESULTADOS: As ratas no período lúteo, utilizadas neste estudo não apresentaram comportamentos preditivos de ansiedade, pois não tiveram alterações no número de entradas nos braços abertos e na porcentagem de tempo nos braços abertos no LCE. Entretanto, as ratas em perimenopausa, no LCE tiveram diminuição no número de entradas nos braços abertos, e na porcentagem de tempo nos braços abertos e aumento no número de entradas nos braços fechados, desta forma apresentam comportamentos ansiosos. Quando tratadas com progesterona elas apresentam uma diminuição no número de entradas nos braços fechados, que significa que tiveram uma melhora deste estado.
CONCLUSÃO: Esta pesquisa fornece novos conhecimentos a respeito do efeito da progesterona sobre o comportamento de ansiedade e assim podendo torna-se relevante para o desenvolvimento de novos alvos terapêuticos para esses transtornos, com consequente diminuição de sua prevalência. Portanto, o desenvolvimento de novas terapias pode ser uma alternativa parar obter efeitos positivos sobre o sintoma de ansiedade durante os períodos em que as mulheres sofrem flutuações hormonais, como ocorre durante a perimenopausa.
Palavra-chave: Perimenopausa, hormônios, período pré-menstrual.
ABSTRACT
INTRODUCTION: Anxiety is an unpleasant emotional condition accompanied by somatic discomfort, which is related to fear, it represents a public health problem. One of the main factors that contribute to the emergence of this is the psychosocial stress, present in the lives of men and women. However, the prevalence of developing anxiety disorder is higher in women, and it is intensified when women suffer hormonal fluctuations, such as the premenstrual period (PMS), perimenopause and postpartum period.
PURPOSE: The aim of this study was to analyze the effect of progesterone on the predictive behavior of anxiety, through the elevated plus-maze, in previously stressed female rats.
METHODS: Female rats were evaluated in the premenstrual period, in which vaginal smears were collected and analyzed under an optical microscope, in order to identify the phases of the estrous cycle. The type of change in the cycle of rats treated with 4vinylcyclohexane diepoxide (VCD) was analyzed. The rats were subjected to stress the day before the behavioral test through isolation and containment stresses. Twentyfour hours later, the rats were studied in the elevated plus-maze.
RESULTS: The rats in the luteal period used in this study did not show predictive behaviors of anxiety, as they had no changes in the number of entries into the open arms and the percentage of time spent in the open arms in the CSF. However, rats in perimenopause, in the CSF had a decrease in the number of entries into open arms, and in the percentage of time in open arms and an increase in the number of entries into closed arms, thus showing anxious behavior. When treated with progesterone, they show a decrease in the number of entries into the closed arms, which means they have an improvement in this state.
CONCLUSION: This research provides new knowledge about the effect of progesterone on anxiety behavior and thus may become relevant for the development of new therapeutic targets for these disorders, with a consequent decrease in their prevalence. Therefore, the development of new therapies may be an alternative to obtain positive effects on the symptom of anxiety during periods when women experience hormonal fluctuations, such as during perimenopause.
Keywords: Perimenopause, hormones, premenstrual period.
1 INTRODUÇÃO
Os hormônios ovarianos são substâncias químicas liberadas na corrente sanguínea e conduzidos por glândulas endócrinas femininas, como os ovários, que liberam esses hormônios, e a hipófise que regula essa liberação (CAMURÇA, 2016). Os mesmos são sintetizados a partir do colesterol (REDDY, 2014), e devido a sua alta lipofilicidade têm fácil acesso ao cérebro (AREVALO; AZCOITIA; GARCIA-SEGURA, 2015).
No entanto, estudos vêm mostrando o papel crítico que esses hormônios podem apresentar na modulação de outras funções do SNC, como memória, aprendizado, equilíbrio e percepção da dor, além de terem papel na organização do comportamento não reprodutivo, em especial nas respostas de estresse e ansiedade (ALMEIDA, 2013).
1.1 Ansiedade
A ansiedade faz parte do espectro normal da vida do homem e constitui uma das principais consequências do estresse. A mesma pode se manifestar de forma aguda ou crônica e é caracterizada como um estado emocional desagradável, acompanhado de mudanças comportamentais e neurovegetativas (CLARK; BEACK, 2012). Em determinados níveis, a ansiedade é propulsora do desempenho (LANTYER et al., 2016).
Entretanto, quando manifestada de maneira excessiva deixa de ser um fator de proteção e passa a prejudicar o indivíduo e sua qualidade de vida (LANTYER et al., 2016). Alguns dos desconfortos presentes na ansiedade são: tensões musculares, agitação, fadiga, irritabilidade, dificuldade de concentração e/ou perturbações do sono (VAHIA, 2013).
Esta condição emocional é mais comum em mulheres, quando comparadas a homens de uma mesma população (CARVALHO, 2017). Em períodos que as mulheres sofrem flutuações hormonais, como na tensão pré-menstrual, durante a perimenopausa ou após o parto, podem predispor a adquirir esse transtorno (ROCCO, 2017).
1.1.1 Tensão Pré-Menstrual, Período Pós-Parto e Perimenopausa
A tensão pré-menstrual (TPM) representa-se por um período em que surge uma série de sintomas emocionais, comportamentais e físicos, e que costumam surgir antes do período menstrual, os mesmos tendem a aliviar com o início do fluxo ou após, sendo um distúrbio com alta prevalência em mulheres na idade fértil (FERREIRA; MANNARINO; ALMEIDA, 2018). A origem da TPM ainda não é especificamente estabelecida, porém, alguns fatores responsáveis pela sintomatologia são produzidos pelo corpo lúteo e regridem após os níveis de progesterona e estrógeno atingirem suas concentrações na fase folicular, no final da fase lútea. (LOPES et al., 2019).
Somando a isso, o período pós-parto ou puerpério é a fase em que ocorre à readaptação da mulher ao seu estado anterior à gravidez e que se estende até seis semanas (PEREIRA; SILVA, 2017). Neste período ocorrem diversas mudanças, como alteração das concentrações de hormônios gonadais, das concentrações de ocitocina e no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, mudanças sociais, físicas e psíquicas (FROTA et al., 2020). A mulher nesta fase torna-se vulnerável ao desenvolvimento de depressão pós-parto e ansiedade (HARTMANN; MENDOZA-SASSI; CESAR, 2017).
Já a perimenopausa é o período que antecede a menopausa e que o corpo feminino também sofre flutuação hormonal. Durante essa fase, muitas mulheres relatam esquecimento, dificuldades de concentração e sintomas de ansiedade (BRANDÃO, 2019). Embora muitos desses sintomas que aparecem durante a perimenopausa sejam atribuídos à menopausa, eles são típicos desse período anterior e podem afetar seriamente a qualidade de vida das mulheres de meia-idade (OLIVEIRA, 2018).
1.2 Labirinto em Cruz Elevado (LCE)
O Labirinto em Cruz Elevado (LCE) é um dos modelos de pesquisa de ansiedade utilizados, o mesmo foi validado comportamental, fisiológica e farmacologicamente para estudos com ratos (FILGUEIRAS, 2011). Os roedores são os animais mais utilizados, dentre os diversos modelos, em protocolos experimentais. Por meio de protocolos para avaliação do comportamento, o efeito dos estímulos estressores em relação aos sistemas fisiológicos pode ser descrito em variáveis quantitativas e qualitativas (SEGETI, 2021).
O mesmo é um instrumento utilizado para o estudo da neurobiologia da ansiedade, possibilitando selecionar drogas ansiolíticas e ansiogênicas e estudar seus mecanismos de ação (HALLER; ALICKI, 2012). É utilizado também para a compreensão das bases biológicas relacionada á aprendizagem, memória, dor, hormônios e vários subtipos de transtorno de ansiedade. (OLIVEIRA, 2012). O LCE desencadeia um conflito entre a curiosidade inata em explorar novos ambientes e a aversão a áreas ameaçadoras, como os braços abertos do LCE (ROCCO, 2017).
1.3 Hormônios Femininos e Estudos de Ansiedade
Os hormônios femininos, via ação nos receptores de membrana, têm influência sobre os neurotransmissores como GABA, serotonina e glutamato, sendo aptos a influenciar diferentes regiões cerebrais com alteração da percepção sensorial e respostas motoras (KAMI; VIDIGAL; MACEDO, 2017).
Esses hormônios, principalmente os estrógenos, agem na modulação do humor, o que provavelmente explicaria o predomínio dos transtornos de humor e de ansiedade nas mulheres, e além de todos esses efeitos, os estrógenos e a progesterona podem modificar a quantidade de receptores GABAA em algumas regiões do cérebro o que consequentemente modificaria também os efeitos de determinadas drogas (ALMEIDA, 2013).
Apesar de existirem muitos estudos sobre o papel do estradiol no encéfalo e nas funções cognitivas, pouco se sabe sobre o papel da progesterona, em vista disso, a mulher que é facilmente exposta à oscilação mensal destes hormônios ovarianos pode ter, além do comportamento, a resposta alterada a drogas ao longo do mês (ALMEIDA, 2013).
Considerando a possível influência da progesterona sobre o transtorno de ansiedade e que existem poucos estudos sobre o seu papel, o objetivo deste estudo foi analisar o efeito da progesterona sobre o comportamento preditivo de ansiedade, por meio do labirinto em cruz elevado, em ratas previamente estressadas.
2 MÉTODOS
2.1 Tipo de Pesquisa
Trata-se de estudo experimental, no qual foi desenvolvido na Universidade de São Paulo, de acordo com as leis Brasileiras após aprovação da pesquisa pelo Comitê de Ética para Uso de Animais da Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, cujo número é 2013.1.474.58.9.
2.2 Animais
Ratas fêmeas Wistar adultas da espécie Rattus norvegicus, variedade albinus, foram mantidas em caixas padrões, em ciclo claro/escuro de 12/12h e em uma temperatura de 22 ± 0,5 ºC com acesso ad libitum à água e à ração. Com trocas de ar de12 ciclos por hora.
2.3 Ciclo Estral
Os esfregaços vaginais foram coletados a cada manhã, entre às 9h e às 11h e analisados por microscópio óptico. Apenas os animais com dois ciclos estrais regulares foram usados em experimento nos grupos de 70-90 dias. A partir deste período o tipo de alteração no ciclo das ratas tratadas com 4-vinilciclohexano diepóxido (VCD) foi analisado.
2.4 Estresses
Na manhã anterior ao teste de labirinto em cruz elevado, os animais foram separados do grupo e colocados dentro de aparatos de contenção, que foram adaptados de canos, no qual as ratas não conseguiam se mobilizar. Após isso, as ratas foram mantidas em gaiola individual (20 X 30 cm; 600 cm2) por 24 horas.
2.5 Labirinto em Cruz Elevado (LCE)
Para analisar se os animais apresentaram comportamentos preditivos de ansiedade, foi utilizado o teste LCE. O mesmo é constituído por dois braços abertos (50 x 10 cm) perpendiculares a dois braços fechados de mesma medida, mas circundados por paredes elevadas (40 cm de altura). Todo o aparato foi elevado 50 cm do solo. (ROCCO, 2017).
Figura 1: Fotografia do Labirinto em Cruz Elevado utilizado nos experimentos
A atividade exploratória do animal no LCE foi avaliada segundo cinco parâmetros tradicionais:
▪ Número de entradas nos braços abertos: números de vezes que o animal atravessa com as quatro patas para o interior desses braços
▪ Percentual de entradas nos braços abertos: relação entre o número de entradas nos braços abertos e o total de entradas no labirinto;
▪ Percentual de tempo nos braços abertos: relação entre o tempo gasto nos braços abertos do labirinto e o tempo total do teste (5 min). %Tempo=100 X Tempo nos BA BA: braços abertos
Tempo total do teste BA:
▪ Número de entradas nos braços fechados: número de vezes que o animal atravessa com as quatro patas para o interior desses braços;
▪ Total de entradas: a somatória do número total de entradas nos braços abertos e o número total de entradas nos braços fechados do LCE, o que reflete a atividade geral do animal.
Quanto maior o número de entrada ou mais tempo despendido nos braços abertos, isso significa um comportamento preditivo de diminuição de ansiedade, enquanto que maior número de entradas nos braços fechados significa um comportamento preditivo de aumento de ansiedade.
2.6 Análise Estatística
Em todos os estudos, os resultados foram apresentados por média ± erro padrão. O teste estatístico realizado foi ANOVA, com pós-teste Bonferroni ou Turkey, considerando estatisticamente significativas as análises cujo p<0,05.
3 RESULTADOS
Foram observados que as ratas no período lúteo, que estão na fase diestro, não tiveram alterações no número de entradas nos braços abertos e na porcentagem de tempo nos braços abertos (PLB- Figura 2 e 3). Desta forma a progesterona não modificou esse perfil. Entretanto, as ratas em perimenopausa induzida (quando há maior queda de progesterona), tiveram alterações de comportamentos que indicam ansiedade (diminuição no número de entradas nos braços abertos, e na porcentagem de tempo nos braços abertos e aumento no número de entradas nos braços fechados), quando tratadas com progesterona elas tiveram uma melhora deste estado (diminuição no número de entradas nos braços fechados) (Figuras 2, 3 e 4).
Figura 2: Número de entradas nos braços abertos no LCE
Número de entradas nos braços abertos no LCE de ratas tratadas com Progesterona (barras cinzas) ou placebo (barras brancas) na fase do ciclo estral diestro (vehicle) e ratas que tiveram perimenopausa induzida (VCD). VCD: diepóxido de 4-vinilciclohexeno. As letras diferentes significam diferença estatística.
Quadro 1: Média ± erro padrão do número de entradas nos braços abertos no LCE de ratas tratadas com placebo (PLB) e progesterona (P4)
PBL – Placebo; P4 – Progesterona; Vehicle – ratas na fase do ciclo estral diestro e VCD – diepóxido de 4-vinilciclohexeno.
Figura 3: Porcentagem de tempo nos braços abertos no LCE
Porcentagem de tempo nos braços abertos no LCE de ratas tratadas com Progesterona (barras cinzas) ou placebo (barras brancas) na fase do ciclo estral diestro (vehicle) e ratas que tiveram perimenopausa induzida (VCD). VCD: diepóxido de 4-vinilciclohexeno. As letras diferentes significam diferença estatística.
Quadro 2: Média ± erro padrão da porcentagem de tempo nos braços abertos no LCE de ratas tratadas com placebo (PBL) e progesterona (P4)
PBL – Placebo; P4 – Progesterona; Vehicle – ratas na fase do ciclo estral diestro e VCD – diepóxido de 4-vinilciclohexeno.
Figura 4: Número de entradas nos braços fechados no LCE
Número de entradas nos braços fechados no LCE de ratas tratadas com Progesterona (barras cinzas) ou placebo (barras brancas) na fase do ciclo estral diestro (vehicle) e ratas que tiveram perimenopausa induzida (VCD). VCD: diepóxido de 4-vinilciclohexeno.
Quadro 3: Média ± erro padrão no número de entradas nos braços fechados no LCE de ratas tratadas com placebo (PLB) e progesterona (P4)
PBL – Placebo; P4 – Progesterona; Vehicle – ratas na fase do ciclo estral diestro e VCD – diepóxido de 4-vinilciclohexeno.
4 DISCUSSÃO
As ratas no período lúteo, na fase diestro, utilizadas neste estudo não apresentaram comportamentos preditivos de ansiedade, pois não tiveram alterações no número de entradas nos braços abertos e na porcentagem de tempo nos braços abertos no LCE. Entretanto, as ratas em perimenopausa induzida, no LCE tiveram diminuição no número de entradas nos braços abertos, e na porcentagem de tempo nos braços abertos e aumento no número de entradas nos braços fechados, desta forma apresentaram comportamentos ansiosos. Quando tratadas com progesterona elas apresentaram uma diminuição no número de entradas nos braços fechados, que significa que tiveram uma melhora deste estado.
Durante a fase diestro, ratas sofrem um declínio nas concentrações plasmáticas de progesterona, a mesma nas mulheres equivale ao final da fase lútea, quando estas expressam os sintomas da síndrome pré-menstrual (OLIVEIRA, 2018). No presente estudo as ratas na fase diestro que foram submetidas ao estresse prévio, não apresentaram comportamentos preditivos de ansiedade.
Segundo Ferreira et al. (2018) há diversos sintomas identificados ligados ao período pré-menstrual, sendo os principais: irritabilidade e oscilação do humor; ansiedade; cansaço; baixa concentração; inquietação e fadiga. E os principais sintomas de caráter físicos são: ganho de peso; inchaço abdominal; seios sensíveis e inchados; tornozelos inchados; dores de cabeça; dores nas costas e tontura.
De acordo com os estudos realizados por Hettwer et al. (2021) a síndrome prémenstrual pode ser caracterizada por sintomas psicológicos, como a irritabilidade, alterações de humor, mau humor, estresse, vontade de chorar e os sintomas físicos como dores de cabeça, cólicas, corpo inchado, mamas doloridas e inchadas ganham destaque durante esse período. Em comparação com o estudo realizado por Lopes et al. (2019) os sintomas físicos mais relatados foram: mamas inchadas e dor de cabeça, enquanto que os emocionais foram: impaciência, irritabilidade e vontade de chorar. É importante ressaltar que os sintomas podem ou não variar de um mês para o outro e também variam de mulher para mulher (FERREIRA; MANNARINO; ALMEIDA, 2018).
Coelho e colaboradores (2015) afirmam que durante o desenvolvimento do corpo lúteo, o mesmo passa a secretar grandes quantidades de estrogênio e progesterona. Esses hormônios inibem novamente glândula pituitária anterior, resultando em uma diminuição significativa na liberação de FSH (hormônio folículo estimulante) e o LH (hormônio luteinizante). Sem a estimulação desses dois hormônios, o corpo lúteo regride, reduzindo assim a concentração de progesterona e estrogênio. Nesse momento, devido à falta de hormônios ovarianos, ocorre a menstruação. Esse dado gera a hipótese de que não foi possível a observação de comportamento preditivo neste estudo devido o declínio de progesterona na fase lútea ser transitória, diferente do que ocorre na perimenopausa.
Uma das principais alterações endócrinas observadas em mulheres na perimenopausa é a diminuição contínua das concentrações de progesterona, que parece estar relacionada à depleção gradual dos folículos primordiais e primários, e a diminuição da reserva folicular ovariana (PRIOR et al., 2011). Estudos realizados por Oliveira et al (2018) e Reis et al (2014) usando nosso modelo de perimenopausa induzida por VCD encontraram características semelhantes às observadas em mulheres. Em comparação com o grupo controle, os animais na perimenopausa induzida por VCD tinham concentrações plasmáticas de progesterona mais baixas. É interessante ressaltar que estes dados foram reproduzidos no presente estudo.
Durante a perimenopausa, uma alta porcentagem de mulheres exibe sintomas típicos deste período, incluindo: alterações vasomotoras, alterações na duração do ciclo menstrual, distúrbios do sono, deterioração cognitiva, alterações comportamentais e emocionais (irritabilidade, nervosismo, ansiedade e depressão), bem como alterações metabólicas e fisiológicas (OLIVEIRA, 2018).
No presente estudo o declínio da progesterona nas ratas do grupo VCD foram mais intensos quando comparados com as ratas no período lúteo na fase diestro, sendo possível observar comportamentos ansiosos, semelhantes ao que é observada em mulheres na perimenopausa. Uma hipótese a ser considerada é que o declínio da progesterona possa ser o responsável por esse quadro de transtorno de ansiedade, e que é necessário a investigação de outros quadros de análise da queda de progesterona no período pré-menstrual, para observar as nuances das mudanças que ocorrem durante esse período.
5 CONCLUSÃO
Baseado nas informações supracitadas, os efeitos da queda da progesterona no período lúteo são poucos, com isso o presente estudo não identificou comportamentos preditivos de ansiedade em ratas no período lúteo, enquanto a queda da progesterona na perimenopausa é mais intenso, por consequência foi observado comportamentos preditivos de ansiedade.
Esta pesquisa fornece novos conhecimentos a respeito do efeito da progesterona sobre o comportamento de ansiedade e assim podendo torna-se relevante para o desenvolvimento de novos alvos terapêuticos para esses transtornos, com consequente diminuição de sua prevalência. Portanto, o desenvolvimento de novas terapias pode ser uma alternativa parar obter efeitos positivos sobre o sintoma de ansiedade durante os períodos em que as mulheres sofrem flutuações hormonais, como ocorre durante a perimenopausa.
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¹Acadêmico do Curso de Farmácia, Universidade CEUMA
²Docente do Curso de Farmácia, Universidade CEUMA