REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.10975297
Rosa Maria Braga Lopes de Moura
RESUMO
Doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo associado com um acúmulo de placas da proteína beta amilóide (Aβ) senis extracelulares e o excesso de emaranhados neurofibrilares da proteína Tau dentro das células. Os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na DA são o déficit colinérgico, o estresse oxidativo, a neuroinflamação, a disfunção nos canais iônicos e na sinalização purinérgica. Estudos atuais sugerem que a disbiose pode colaborar para o desenvolvimento da DA, principalmente, em relação a ativação de citocinas pró-inflamatórias, levando ao aumento da permeabilidade intestinal e ao desenvolvimento da resistência insulínica. Nesse viés, o presente estudo investigou a disfunção lisossomal e mitocondrial do sistema imunológico como a provável causa primária da DA. Para tanto, foi utilizado o método de pesquisa descritiva de caráter qualitativo fundamentada em pressupostos teóricos realizada em bases de dados Scielo, PubMed, Medline, Scielo e Bireme. Nature e The Lancet utilizando as palavras chaves: Autofagia. DA. Disfunção. Lisossomal. Mitocondrial.
Palavras-chave: Amilóide. Antioxidantes.. DA. Disbiose. Neurodegeneração.
INTRODUÇÃO
A DA foi descrita como uma síndrome de alterações progressivas em domínios cognitivos com alterações neuropatológicas associadas. Atualmente, essas características neuropatológicas são bem definidas: I) como as placas Aβ, formadas por depósitos insolúveis de peptídeos Aβ; II) emaranhados neurofibrilares compostos de proteína Tau hiperfosforilada (SERENIKI, 2008).
Os peptídeos Aβ são produtos naturais do metabolismo, originados através da proteólise da proteína precursora amilóide (APP) pelas enzimas α-secretase, β-secretase e γ-secretase. A α-secretase compõe a via não amiloidogênica, produzindo o peptídeo Aβ solúvel, por clivar o APP no domínio amiloide. As outras duas enzimas compõem a via amiloidogênica, produzindo o peptídeo Aβ patogênico; a β-secretase com atividade que se origina de uma aspartil protease chamada enzima de clivagem de APP com sítio beta (BACE1); e a γ-secretase, uma proteína com sítio catalítico complexado com presenilina (HASS, 2007).
As enzimas citadas acima, produzem os peptídeos Aβ com diferentes números de aminoácidos, sendo os monômeros com 40 aminoácidos (Aβ40) mais abundantes do que os com 42 aminoácidos (Aβ42). Na DA, há um desequilíbrio no metabolismo dos peptídeos Aβ, ocorrendo acúmulo e depósito desses peptídeos, principalmente o Aβ (HARDY, 2002).
Os marcadores de degeneração neuronal progressiva são baseados essencialmente na determinação das disfunções sinápticas e desconexões funcionais através da determinação de déficits regionais de perfusão e metabolismo no córtex têmporo-parietal posterior bilateral e giro do cíngulo posterior avaliados, respectivamente, por tomografia por emissão de fóton único (SPECT) e PET (NITRINI, 2005).
A disfunção glutamatérgica consiste no fato de que o glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do Sistema Nervoso Central (SNC). Este neurotransmissor é mediado por receptores ionotrópicos [N-metil-D-aspartato (NMDA), [ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4- isoxazolepropiônico (AMPA) e o cainato (CAR) e metabotrópicos. Na DA, ocorre a ativação excessiva de receptores ionotrópicos, especialmente o NMDA, levando a alteração da homeostase de cálcio e, consequentemente, aumentando sua concentração intracelular, originando um processo de apoptose (OERTEL, 2016).
O complexo colinérgico basal do cérebro, constituído pelo septo medial, banda diagonal horizontal e vertical de Broca e o núcleo basal de Meynert, fornece as projeções colinérgicas do córtex cerebral e hipocampo. Presume-se que os neurônios colinérgicos deste complexo sofram alterações neurodegenerativas moderadas durante o envelhecimento, no entanto, a perda neuronal de células foi predominante em processos patológicos, como na DA, sendo amplamente documentada uma grave perda de inervação colinérgica cortical (GUTTUSO, 2019). Portanto, a função colinérgica é importante no processo de memória e de aprendizagem, logo, a hipótese colinérgica relaciona a DA com a diminuição da concentração da colina acetiltransferase (AChT), que é a enzima responsável pela produção de acetilcolina (ACh), no hipocampo e no córtex (FALCO, 2015).
Diferentes fatores têm sido sugeridos como envolvidos na patogênese da DA, incluindo estresse oxidativo, estresse do retículo endoplasmático, disfunção mitocondrial, citocinas inflamatórias, proteínas pró-apoptóticas e níveis alterados de neurotransmissores. Em particular, foi demonstrado que o estresse oxidativo pode desempenhar um papel fundamental na patogênese da DA. De fato, está associado à patologia amilóide e à patologia tau, criando um ciclo fisiopatológico vicioso que promove a disfunção lisossomal e mitocondrial (CHEN, 2022; WANG, 2022; PETRALIA, 2020).
A acidificação dos autolisossomos diminui nos neurônios bem antes da deposição das placas Aβ associada à atividade da enzima ATPase marcadamente reduzida e ao acúmulo do fragmento carboxi-terminal da proteína precursora de amilóide nos autolisossomos desacidificados (LEE, 2022).
Além disso, foi demonstrado que Aβ é importado para as mitocôndrias. Uma vez dentro da matriz mitocondrial, a protease de pré-sequência de metaloprotease (PreP) de 110 kDa é capaz de degradar Aβ para reduzir os efeitos tóxicos de Aβ no funcionamento mitocondrial (WAN, 2017; PINTO, 2014).
Dadas as diversas formas de degradação do Aβ, pode-se inferir que a disfunção mitocondrial pode resultar no aumento dos níveis de Aβ em todo o corpo, o que poderia levar ao desenvolvimento de distúrbios crônicos e aumentar o estresse neuronal.
Devido as semelhanças impressionantes entre as moléculas de gordura que compõem as membranas das bactérias e as membranas das células cerebrais, o peptídeo Aβ não consegue distinguir a diferença entre as bactérias invasoras e as células cerebrais hospedeiras e ataca erroneamente as próprias células cerebrais (MEIER‐STEPHENSON, 2022).
Os achados apoiam uma ligação patogênica entre os metabólitos da proteína precursora de amilóide e a disfunção dos lisossomos e das mitocôndrias na DA. Devido ao ataque do sistema imunológico do cérebro ao próprio órgão que deveria estar defendendo, surge a hipótese que a DA é uma doença autoimune (FRIZONE, 2022). Sendo assim, a formação das placas Aβ são a consequência e não a causa primária da DA.
NEUROINFLAMAÇÃO
A neuroinflamação ocorre quando há dano tecidual causado principalmente por compostos neurotóxicos, o que gera um conjunto de reações dinâmicas e complexas com consequências protetoras e nocivas (PAYÃO, 2012).
Os mecanismos que contribuem para neuroinflamação e neurodegeneração são diversos, compondo assim um cenário multifatorial para o estado inflamatório na DA. Várias proteínas que surgem durante a neurodegeneração, incluindo Aβ, Tau e proteínas de choque térmico e cromogranina, entre outras, agem como padrões moleculares associados ao perigo que, mediante o envolvimento de receptores de reconhecimento de padrões, induzem vias de sinalização inflamatória e, por fim, levam à produção e liberação de mediadores capazes de provocar lesões teciduais e neurodegeneração (EISELE, 2014).
O peptídeo Aβ resulta da clivagem de aminoácidos por meio da sua proteína percussora APP. Diversos estudam buscam esclarecer a função deste subproduto em indivíduos normais a fim de correlacionar suas modificações nas síndromes demenciais. Evidências recentes detectaram o Aβ como parte da resposta imune inata sugerindo a deposição deste peptídeo como secundária a uma infecção vigente no organismo do indivíduo. Dentre os patógenos virais capazes de regularem positivamente a geração de Aβ destaca-se o vírus herpes simples 1 (HSV1) encontrado em agregados as placas amiloidais no cérebro de pacientes com DA (SAIDO, 2012).
Em pessoas saudáveis durante a atividade neuronal é possível encontrar beta-amilóide que são liberados das vesículas intracelulares no espaço extracelular e não são passíveis de danos neurológicos, sendo necessário para a plasticidade e memória SAIDO, 2012).
Desta forma diferentes moduladores incluindo o local da clivagem de APP que podem gerar frações Aβneurotóxicas como o peptídeo Aβ1-16 e mutações em genes codificadores de APP, a saber PSEN1 e PSEN2, são vias que aumentam a proporção de Aβ no SNC contribuindo diretamente para a agregação característica da DA (BARBER, 2012).
Normalmente a micróglia participa na manutenção das sinapses no SNC, já na vigência de patógenos ou estímulos inflamatórios ela adquire sua forma ameboide reativa46. Em seu estado normal, a micróglia expressa todos os receptores similares a Toll (TLR) em baixa quantidade, porém, após ativação, a expressão destes receptores aumenta, ampliando a capacidade da micróglia em reconhecer e ser ativada pelos PAMPs ou DAMPs, gerando inflamação e, assim, exercendo sua função de imunovigilância no cérebro (SADIGH-ETEGHAD, 2015).
Um desequilíbrio fisiológico no SNC induz a sua ativação aumentando assim a capacidade fagocitária e a produção de citocinas inflamatórias. Essa transformação é evidente no envelhecimento e na neurodegeneração, onde estudos evidenciam a reatividade de micróglias e astrócitos a peptídeos β amiloides e formação de placas β amiloides e emaranhados neurofibrilares no SNC (GHOSH, 2013).
A neuroinflamação no SNC acaba se resumindo em um ciclo vicioso, no qual os βA estimulam a micróglia a partir de diversas vias, como a via dependente de fator nuclear kappa B (NFkB) e a via MAPK (proteína cinase ativada por mitógenos), o que resulta na liberação de citocinas como TNF-alfa, IL-1B e IL-6. O estado inflamatório exacerbado estabelecido contribui para a disfunção e morte de células do SNC (KOISTINAHO, 2011).
DISBIOSE
Estudos atuais sugerem que a disbiose pode colaborar para o desenvolvimento da DA, principalmente, em relação a ativação de citocinas pró-inflamatórias, levando ao aumento da permeabilidade intestinal e ao desenvolvimento da resistência insulínica.
Estudos afirmam que há uma comunicação entre o trato gastrointestinal, a microbiota e o sistema nervoso central, possuindo assim, uma relação harmoniosa no qual todos exercem funções e sofrem influência dos mesmos. Assim, quando há um desequilíbrio em algum dos eixos, há consequências que podem levar ao desenvolvimento de doenças. Existem evidências crescentes que afirmam a alteração da microbiota intestinal ocasionando o desequilíbrio do eixo cérebro-intestino traduzindo-se em transtornos do humor podendo evoluir para DA (SILVESTRE, 2016).
O conceito de eixo cérebro-intestino foi estendido para eixo microbiota-intestino-cérebro, visto que as bactérias presentes no lúmen intestinal exercem papel fundamental na comunicação com o SNC. A estabilidade da microbiota tende a acontecer na idade adulta, todavia, caso ocorra a disbiose, ainda existe a possibilidade desta afetar a função e o comportamento cerebral, visto que a poda sináptica e a mielinização não deixam de ocorrer nesse estágio. Durante o envelhecimento, há um declínio gradual da harmonia da microbiota, isso ocorre devido as respostas pró-inflamatórias progressivas e crônicas, que podem ser acompanhadas pela redução do peso cerebral e das funções cognitivas (LANDEIRO, 2016; PISTOLATTO, 2016).
Inúmeros estudos avaliaram a relação entre microbiota e DA. Em contrapartida, ainda não foi elucidado se a disbiose é causa ou consequência e se a neuroinflamação é devido ao excesso de placas Aβ.
As espécies de bactérias Bifidobacterium e Lactobacillus estão associadas com os transtornos de humor, sendo assim, o desequilíbrio desses microrganismos podem ter relação entre Depressão e DA (HU, 2019).
Visto que a microbiota intestinal tem influência sobre o sistema de defesa e funcionamento do HPA (eixo hipotálamo hipófise adrenal), percebe-se que pode existir uma relação sobre disbiose, depressão e DA (SOUZA, 2019).
A microbiota intestinal é apta para produzir e secretar imunógenos, lipopolissacarídeos (LPS), misturas amilóides, entre outras substâncias. Assim, os amilóides bacterianos possuem a habilidade de ativar vias especializadas que possuem papel fundamental na neurodegeneração e patogênese da DA (PISTOLATTO et al., 2016).
De acordo com HU (2019), a microflora intestinal pode modular a função e o comportamento do cérebro implicando nas possíveis causas que levam ao desenvolvimento da DA. Ademais, o microbioma intestinal é essencial na transmissão de sinais químicos para o cérebro.
O Sistema Nervoso Entérico (SNE) possui como origem embriológica, a crista neural, composta por uma imensidão de neurônios, os quais fazem parte do sistema nervoso periférico e autônomo, sendo assim, uma rede neuronal complexa, organizada nos plexos mioentérico e submucoso conhecidos como plexo de Auerbach e Meissner. Diante disso, o lúmen entérico possui uma forte comunicação entre os plexos de Auerbach e Meissner, as células do sistema imune e as bactérias que compõem a microbiota intestinal e, consequentemente, exerce uma forte influência na modulação do SNC. Também é válido ressaltar a grande influência do SNC sobre a microbiota intestinal baseado em uma sinalização química simpática e parassimpática, a partir de neurotransmissores sobre o intestino (SILVESTRE, 2016) .
Hu (2019) assevera a relação entre a permeabilidade intestinal e a DA através de pacientes que possuem níveis mais elevados de LPS do que indivíduos saudáveis, o que sugere que a microbiota intestinal participa na patogênese desta doença.
A DA está associada ao aumento de citocinas pró inflamatórias IL-1, IL-6, TNF-α, mudança no funcionamento do eixo hipotámo-hipófise-adrenal (HPA), alteração no sistema imune e aumento nos níveis de corticosterona (LANDEIRO, 2016).
As evidências atuais sugerem uma relação direta da microbiota intestinal à produção de neurotransmissores, o metabolismo e a DA. Estudos em pacientes com DA apresentam diminuição nos níveis de GABA no córtex frontal, temporal e parietal. Nesse contexto, as bactérias que habitam o intestino, como Lactobacillus e Bifidobacterium metabolizam o glutamato, formando o GABA, sendo esse essencial para a cognição do ser humano. Importante ressaltar que 95% da produção de serotonina ocorre no intestino. Dessa forma, foi sugerido que quando o microbioma intestinal encontra-se alterado com redução na concentração dos Lactobacilluse Bifidobacterium, ocorre uma diminuição da produção desse neurotransmissor e, consequentemente, ocorrem alterações cognitivas (HU, 2019).
Os psicobióticos correspondem à uma gama de organismos vivos dentro dos probióticos que cedem benefícios aos portadores de saúde mental. Além de terem interações com as bactérias comensais, esses organismos têm função de metabolizar substâncias ingeridas e fabricar compostos neuroativos, como serotonina, glutamato, BDNF, GABA, entre outros; esses irão agir no eixo intestino-cérebro, exercendo efeito em nível de ansiedade, funções cognitivas, processo de aprendizagem, memória e humor (DE CARVALHO, 2018).
Na relação entre as mudanças alimentares e a DA, os estudos recentes relatam que a utilização abusiva de glúten, açúcar e a baixa ingesta de ácidos graxos poliinsaturados acabam promovendo uma inflamação sistêmica, atingindo assim, o SNC (CRYAN, 2019; HU, 2019).
A proteína precursora amilóide (APP) é clivada proteoliticamente pela enzima beta secretase gerando fragmentos de beta amilóide de diferentes tamanhos que poderão se agregar e formar placas. O acúmulo das placas senis no ambiente cerebral extracelular pode levar a excitotoxicidade, visto que se são capazes de se ligar aos receptores glutamatérgico N-metil D- aspartato (NMDA), causando o influxo de Cálcio (CHEN et al., 2019).
O acúmulo de beta amilóide leva a ativação da microglia e consequente produção e liberação de citocinas pró-inflamatórias que estão relacionadas ao processo neuroinflamatório decorrido na DA. Há muito já se sabe que a placa senil tem como constituinte principal uma deposição da proteína beta amilóide no espaço extracelular e que a degeneração neurofibrilar ocorre por agregação da proteína Tau. O acúmulo de LPS geralmente precede o início clínico da DA, enquanto a perda neuronal e sináptica se relacionam com a progressão do declínio cognitivo. A perda sináptica e dendrítica e as alterações da plasticidade neuronal se correlacionam melhor com o declínio cognitivo do que a perda neuronal. Estudos sugerem que os oligômeros possam causar problemas cognitivos por interromperem a função sináptica na ausência de neurodegeneração significativa no seu entorno ao alterar as redes neuronais corticais funcionais, levando a uma sub-regulação dessas redes e comprometendo anatomicamente e funcionalmente as áreas cerebrais interconectadas (CHEN et al., 2019; WEBERS 2020).
As conexões entre muitas doenças neurológicas e a composição da microbiota intestinal levou a um interesse na melhora da microbiota intestinal através de probióticos. Um crescente corpo de evidências apoia a ideia que certos probióticos podem impactar positivamente a patogênese de distúrbios neurológicos (KIM et al, 2018).
As bactérias probióticas não apenas modulam as respostas imunes do hospedeiro, mas também criar um ambiente intestinal saudável através do balanceamento da microflora intestinal. A ingestão de probióticos pode restaurar a composição da microflora intestinal para um estado mais favorável para microrganismos benéficos (CHOI et al., 2015)
A microbiota intestinal tem efeitos significativos na estrutura e função do sistema nervoso entérico e central, incluindo o comportamento humano e a regulação do cérebro (GARCIA et al., 2019).
O desequilíbrio na composição e na diversidade da flora intestinal pode favorecer o desenvolvimento de doenças do SNC, bem como alterar a função cognitiva e a sociabilidade. Além disso, acredita-se que alterações da composição bacteriana intestinal no período inicial de vida possa ser refletida durante a fase adulta e influenciar respostas endócrinas e comportamentais ao estresse, mesmo que a flora intestinal esteja “normal” (SPROCKETT, 2017).
Os mecanismos pelos quais as fibras alimentares e o butirato afetam o cérebro pode envolver fatores neurotróficos como fator de crescimento nervoso (NGF), fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e células da glia. Essas pequenas proteínas regulam o crescimento, a sobrevivência e a diferenciação de neurônios e sinapses no sistema nervoso central e sistema nervoso periférico, desempenhando papéis importantes na aprendizagem, memória e de distúrbios cerebrais.. Em estudos experimentais, os efeitos do butirato em fatores neurotróficos potencializam o aprendizado e a memória (SUN et al., 2016).
O SNC pode alterar a composição da microbiota intestinal e a biomassa total através da regulação da saciedade. Mudanças nos padrões alimentares (por exemplo, através da regulação do sistema nervoso central) afetam a capacidade da microbiota intestinal de acessar nutrientes, influenciando a sua composição (WANG, 2014).
O sistema nervoso também regula a composição da microbiota alterando a permeabilidade epitelial, permitindo assim a penetração de bactérias e facilitando a interação microbiana-hospedeiro na mucosa, isto inclui desregulação do eixo HPA com superprodução de glicocorticoides, alterações nos níveis de metabólitos neuroativos como neurotransmissores, ácidos graxos de cadeia curta e ativação de um ambiente pró-inflamatório que pode causar neuroinflamação (AGUSTI et al., 2018).
A inflamação sistêmica pode aumentar a permeabilidade da barreira intestinal e permitir assim a translocação de bactérias comensais, consequentemente gerando mais implicações. Evidências recentes mostraram que bactérias isoladas do intestino tem a capacidade de sintetizar compostos neuroativos incluindo neurotransmissores, muitos dos quais resultam da catabolismo de aminoácidos. Esses compostos incluem GABA, noradrenalina, dopamina e serotonina (PAREDE et al., 2014).
O papel fundamental da serotonina no eixo intestino-cérebro tem sido extensivamente revisto, indicando que perifericamente esta envolvido na modulação do sistema imune do intestino, secreções gastrointestinais, motilidade, sensibilidade visceral e centralmente no humor e cognição (O’MAHONY et al., 2015).
A serotonina está envolvida em numerosos processos incluindo comportamento, aprendizagem, apetite e homeostase da glicose, é produzido no cérebro humano, mas também notavelmente em células intestinais enteroendócrinas (ElMERAHBI et al., 2015).
Aferentes vagais não estão em contato direto com a microbiota intestinal ou com o conteúdo luminal, mas pode indiretamente detectar sinais através da difusão através da barreira gastrointestinal por compostos bacterianos ou metabólitos como a serotonina e hormônios intestinais liberadas pelas células enteroendócrinas (BONNAZ, 2018).
A estimulação elétrica dos aferentes vagais modulam os níveis de neurotransmissores no cérebro, e certas cepas bacterianas e produtos como o LPS também podem estimular indiretamente aferentes vagais, afetando a função cerebral (RESSLER, 2007)
Algumas evidências mostram que os AGCC que atravessam o SNC possuem propriedades neuroativas. Em camundongos, o acetato absorvido pela barreira hematoencefálica alterara os níveis dos neurotransmissores glutamato, glutamina e GABA no hipotálamo e aumentou a expressão de neuropeptídeo anorexígeno (FROST et al., 2014). O ácido propiônico induziu a expressão de triptofano 5-hidroxilase 1, enzima envolvida na síntese de serotonina. Além disso, propionato e butirato também induziram transcrição do gene da tirosina hidroxilase, que é envolvida em uma etapa limitadora da taxa na biossíntese de dopamina, noradrenalina e adrenalina (NANKOVA et al., 2014).
A biossíntese de serotonina constitui outra via de comunicação humoral intestino-cérebro que pode ser afetada por estes metabólitos. Serotonina (5-hidroxitriptamina (5-HT)) é derivado do triptofano e funciona como neurotransmissores no SNC e na periferia. Aproximadamente, 90% da 5-HT no corpo é sintetizada nas células enterocromafins no trato gastrointestinal, onde regula diversas funções gastrointestinais como motilidade e reflexos secretores (GERSHON, 2007).
A captação de um neurotransmissor fornece potencial para influenciar o comportamento, as bactérias parecem ter um papel importante na ativação de precursores de dopamina, noradrenalina, serotonina, acetilcolina e histamina no intestino. A produção dessas moléculas aumenta a possibilidade de que neurotransmissores derivados de microrganismos possam se ligar diretamente aos receptores hospedeiros (WALL et al., 2014).
A produção microbiana de neurotransmissores representa um mecanismo potencial para influenciar diretamente o cérebro e o comportamento. A rota é limitada porque a maioria dos neurotransmissores, incluindo serotonina, dopamina e GABA, normalmente não podem violar a barreira hematoencefálica protetora (ABBOTT, 2006).
As ações alternativas incluem a possibilidade de que neurotransmissores derivados de microrganismos afetam o cérebro através do nervo vago e de seus neurônios aferentes (FORSYTHE, 2013).
Outra opção é que os precursores de neurotransmissores atravessam a barreira hematoencefálica e depois são convertidos em neurotransmissores ativos, como exemplo as bactérias intestinais que podem influenciar o metabolismo e a disponibilidade do triptofano precursor da serotonina. Isso pode afetar a sinalização serotoninérgica no sistema nervoso central, pois a concentração de triptofano no plasma sanguíneo demonstrou correlação com os níveis cerebrais de serotonina (O`MAHONY et al., 2015). Os pesquisadores apontam que a microbiota intestinal pode produzir ou estimular a produção de neurotransmissores e compostos neuroativos, como serotonina, GABA e dopamina, e que esses compostos podem modular o crescimento bacteriano na microbiota intestinal. Destaca-se que a disbiose pode desempenhar papel importante na iniciação ou progressão de várias doenças, incluindo doenças neurológicas.
Os estudos em animais fornecem evidências diretas do efeito dos ácidos graxos de cadeia curta nos distúrbios neuropsiquiátricos sugerindo que a microbiota intestinal pode modular o eixo intestino-cérebro e influenciar a depressão e DA. Embora estudos em humanos ainda sejam escassos e o mecanismo exato ainda esteja por ser elucidado, esta revisão sintetiza a literatura que apoia um papel para os ácidos graxos de cadeia curta como mediadores das interações do eixo-microbiota intestinal-cérebro. Verificou-se que supostos efeitos sobre a função cerebral através das vias de sinalização cérebro-intestino e vice versa podem atuar como mediadores dos efeitos de probióticos, prebióticos e intervenções dietéticas em várias funções psicológicas.
Através do eixo intestino-cérebro, é possível verificar que a microbiota tem influência sobre o funcionamento do sistema nervoso, da mesma forma que o sistema nervoso tem atuação sobre o intestino, estabelecendo uma relação moduladora. Com base nisso, pode-se afirmar que, alteração na composição e/ou funcionamento da microbiota, podem induzir o aparecimento de doenças, inclusive as de teor neurodegenerativo mostrando a relação direta entre o papel da microbiota intestinal e a DA (CRYAN, 2019).
Os estressores psicológicos e físicos crônicos interrompem as adaptações naturais do corpo ao estresse resultando em um “desgaste” geral no corpo, levando à hipercortisolemia, à regulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), à elevação das citocinas proinflamatórias e quimiocinas, à plasticidade sináptica reduzida, à micróglia ativada persistentemente e à microbiota intestinal disbiótica (WESTFALL et al., 2019).
DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL
O peptídeo Aβ pode ser transportado para dentro e para fora do cérebro através de vários mecanismos, e que a deficiência em um ou mais mecanismos pode levar à acumulação de Aβ no parênquima cerebral; e os níveis locais de Aβ são fortemente regulados não apenas no cérebro, mas também na periferia, sugerindo que Aβ desempenha importantes papéis fisiológicos. Existem inúmeras maneiras de eliminar o Aβ. No cérebro, os monômeros e oligômeros Aβ podem ser fagocitados pela microglia e, quando necessário, pelos astrócitos (FUJITA, 2020).
As atividades fisiológicas de Aβ ocorre quando os peptídeos são expressos em baixa concentração. Este é o caso da regulação da plasticidade sináptica, pois foi observado que baixos níveis de Aβ aumentam a potenciação a longo prazo nos neurônios do hipocampo e, assim, modulam o aprendizadoea memória (MORLEY, 2010).
Pequenas quantidades de Aβ também podem entrar nas mitocôndrias, mas podem ser degradadas pela protease de pré-sequência (PreP). Em condições desfavoráveis, a resistência à insulina pode diminuir o transporte de glicose para o citoplasma dos neurônios, o que afetará a cadeia de transporte de elétrons e a produção de ATP impedindo o transporte de proteínas para a matriz mitocondrial. Sob condições hipóxicas, as mitocôndrias não são abastecidas com oxigênio e acetil-CoA suficientes, causando maior produção de ROS intermediários e óxido nítrico (NO) do que o normal, o que induz estresse intracelular (SOLAINI, 2010).
No momento que as ERO são produzidas em quantidades maiores nas mitocôndrias, essas inibem o PreP e, portanto, a degradação do Aβ. Isso leva ao acúmulo de Aβ dentro da matriz mitocondrial, que por sua vez inibe o Complexo IV da cadeia de transporte de elétrons, criando um círculo vicioso responsável por aumentar a geração de ROS e RNS (CHEN, 2014; BORGES, 2011).
Embora a razão exata pela qual o Aβ entra nas mitocôndrias em condições fisiológicas não seja clara, pode-se especular que, devido às suas fortes propriedades de ligação, o Aβ mitocondrial pode se ligar a íons metálicos livres e proteínas danificadas, a fim de prevenir a lise catastrófica das mitocôndrias que poderia acontecer em caso de produção excessiva de Espécies Reativas de oxigênio (EROs). Nesse cenário, o Aβ atuaria como um agente antiestresse que preservaria a integridade das mitocôndrias e, de forma mais global, das células. Sob estresse nutricional, os neurônios param de operar de maneira ideal, os nutrientes não são alimentados aos ciclos de Krebs e de β oxidação de ácidos graxos para produzir acetil-CoA que é usado pelas proteínas do complexo respiratório mitocondrial I-IV para produzir trifosfato de adenosina (ATP) resultando em baixo estoque de energia intraneuronal e aumento da produção de EROs, o que altera a atividade elétrica dos neurônios. Se a condição persistir, os neurônios podem sofrer excitotoxicidade e apoptose do glutamato (BALDASSARRO, 2018). Em condições crónicas e em concentrações suficientemente elevadas para criar protofibrilas é que o Aβ se torna tóxico e amplifica os processos patológicos inflamatórios já iniciados no SNC. Isto sugere que níveis elevados transitórios de Aβ por si só provavelmente não são suficientes para induzir a cascata de eventos que levam a DA.
Existem dois tipos de condições mitocondriais humanas que estão ligadas à DA. Em primeiro lugar, mutações nos genes mitocondriais que afetam o transporte de proteínas ou reduzem a quantidade de combustível para os ciclos de Krebs e de β-oxidação de ácidos graxos, diminuindo assim a quantidade de ATP gerado pelas mitocôndrias. A outra condição mitocondrial ligada à DA é a dissociação da geração de elétrons e prótons por altos níveis de íons metálicos, toxinas e produtos químicos. As toxinas podem inibir os complexos da cadeia respiratória mitocondrial e os íons metálicos livres podem aumentar a produção de EROs, que têm sido diretamente ligadas à toxicidade neuronal, à síntese de Aβ e a um risco aumentado de desenvolver DA (SOLLEIRO-VILLAVICENCIO, 2018).
É importante ressaltar que as EROs geradas na matriz mitocondrial podem inibir o PreP, o que resultaria no acúmulo de Aβ dentro das mitocôndrias. Por sua vez, altos níveis de Aβ são capazes de desacoplar o Complexo IV, formando assim um círculo vicioso gerando perpetuamente ERO e aumentando os níveis intramitocondriais de Aβ (PINTO, 2014).
Durante o envelhecimento, as mitocôndrias e os lisossomos liberam cada vez mais ERO. O aumento nos níveis de ERO também decorre da ativação microglial relacionada ao Aβ, inflamação e ligação de metais redox (SOLLEIRO-VILLAVICENCIO, 2018).
A inflamação crônica devido a distúrbios metabólicos também pode se propagar para o SNC pela entrada de moléculas inflamatórias na área do tronco cerebral, o que pode afetar os núcleos colinérgicos como o tegmento pontino laterodorsal e núcleo tegmental pedunculopontino que têm eferências para o córtex e colinérgicos do prosencéfalo basal (ZOLKIPLI-CUNNINGHAM, 2017).
Os resultados acima, sugerem que a inflamação periférica e central estão inter-relacionadas e estão ligadas ao comprometimento cognitivo e à disfunção colinérgica (CHANG, 2019).
A diabetes tipo 2 e a DA partilham várias patologias, incluindo resistência à insulina, desregulação da sinalização da glicose e da insulina, deposição de Aβ e disfunção mitocondrial. Contrariamente à ideia avançada pela hipótese da cascata amilóide, Aβ pode ser protetora para os neurónios do SNC nas fases iniciais de eventos de estresse. Somente quando os estressores crônicos persistem é que o Aβ se torna superexpresso e forma oligômeros e protofibrilas tóxicos (PAUL, 2021).
Sendo assim, a etiologia da DA pode ser impactada pela disfunção mitocondrial que alteram o fornecimento e utilização de oxigênio e nutrientes no SNC, com grande impacto na produção de energia.
DISFUNÇÃO LISOSSOMAL
A autofagia é marcadamente prejudicada na DA. Em modelos experimentais, identificou-se que a acidificação do autolisossomo diminui nos neurônios bem antes do aumento da deposição de Aβ em autolisossomos desacidificados. Em neurônios mais comprometidos, os vacúolos autofágicos (AVs) com Aβ se acumulam em grandes bolhas de membrana denominado “Panthos”.
A autofagia é a principal via de degradação lisossômica, mantendo a homeostase celular ao transformar constitutivamente proteínas e organelas obsoletas. É ainda induzido por doenças e estresse celular para eliminar proteínas anormais, agregados e organelas danificadas (BOLAND, 2018; MENZIES, 2017; MIZUSHIMA, 2021).
Na principal via autofagia lisossomal (ALP), a macroautofagia envolve substratos específicos e depois se fecha para formar um autofagossomo (AP). O AP amadurece em autolisossomos (AL) após fusão com lisossomo ou endolisossomo, que introduz proteases de catepsina, hidrolases ácidas e vATPase, a bomba de prótons que acidifica os lúmens de AL e ativa as hidrolases. Os LYs são fatores de risco para AD5, incluindo os metabólitos patogênicos da proteína precursora de amilóide (APP) e Aβ que são gerados ativamente nas vias endossomais e autofágicas e normalmente são eliminados pelos lisossomos (NIXON, 2007).
De acordo com Lee (2022), os AVs contendo substratos de autofagia incompletamente digeridos acumulam-se progressivamente nos neurônios afetados no estágio inicial da doença. A base molecular para a disfunção autofágica na DA e as suas implicações não são claras devido aos desafios técnicos de monitorização de anomalias de ALP in vivo no cérebro. Nas técnicas de imagem e histoquímica, evidenciam-se que os neurônios “Panthos” são a origem da maioria das placas senis em modelos experimentais de DA, levando assim a uma reconsideração da sequência de eventos convencionalmente aceita na formação das placas Aβ na DA.
Foi demonstrado em vários modelos experimentais de DA que as deficiências precoces da atividade lisossômica, disfunção autofágica e acúmulo de beta-amilóide dentro de AL pouco acidificado bem antes da deposição extracelular de Aβ. Além disso, identificou-se uma resposta autofágica única ao estresse em neurônios mais comprometidos, caracterizada pela proliferação fulminante de AVs dentro do pericário e formação de grandes bolhas de membrana repletas de AVs preenchidos com Aβ (LEE, 2022).
Devido as semelhanças impressionantes entre as moléculas de gordura que compõem as membranas das bactérias e as membranas das células cerebrais, a Aβ não consegue distinguir a diferença entre as bactérias invasoras e as células cerebrais hospedeiras e ataca erroneamente as próprias células cerebrais que deveria estar protegendo (MEIER‐STEPHENSON, 2022).
Quando as bactérias estão presentes no cérebro, o Aβ é um dos principais contribuintes para a resposta imune. No modelo experimental de DA, o Aβ ajuda a proteger e fortalecer o sistema imunológico, mas, também desempenha um papel central no processo autoimune. Acredita-se, portanto, que o Aβ não é uma proteína produzida de forma anormal, mas sim uma molécula de ocorrência normal que faz parte do sistema imunológico do cérebro (FRIZONE, 2022).
Considerar a DA como uma doença autoimune levanta a possibilidade de identificar fatores que modulam as principais citocinas associadas à imunidade funcionando como moléculas endógenas para direcionar outras vias de regulação imunológica no cérebro.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
O desenvolvimento da DA é acompanhado por uma diminuição na diversidade de espécies de microrganismos comensais levando a um desequilíbrio da microbiota conhecido como disbiose. Este desequilíbrio leva ao aumento da permeabilidade da barreira intestinal, o que prejudica as vias de comunicação do eixo intestino-cérebro, aumenta a neuroinflamação, o que promove o processo de neurodegeneração. Por outro lado, estudos com diferentes substâncias antioxidantes como ômega 3, resveratrol, curcumina entre outros demonstraram restaurar a eubiose intestinal. Além disso, fornecem informações importantes para definir novos marcadores baseados em microbiomas para apoiar futuras intervenções e ensaios clínicos.
As descobertas recentes acrescentam evidências de que a acidificação lisossomal e a desregulação do complexo mitocondrial são alvos comuns de disfunções metabólicas (COLACURCIO, 2016).
Lee e colaboradores (2022), identificaram uma possível disfunção dos lisossomos, organelas celulares que compõem os neurônios e têm como função “digerir” a proteína Aβ acumulada no sistema neural.
Devido as semelhanças impressionantes entre as moléculas de gordura que compõem as membranas das bactérias e as membranas das células cerebrais, a Aβ não consegue distinguir a diferença entre as bactérias invasoras e as células cerebrais hospedeiras. Acredita-se, portanto, que o Aβ não é uma proteína produzida de forma anormal, mas sim uma molécula de ocorrência normal que faz parte do sistema imunológico do cérebro.
Notavelmente, quando as bactérias estão presentes no cérebro, o Aβ é um dos principais contribuintes para a resposta imune. Devido ao ataque do sistema imunológico do cérebro ao próprio órgão que deveria estar defendendo, surge a hipótese que a DA é uma doença autoimune. Portanto, a formação das placas Aβ são a consequência e não a causa primária da DA.
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