EARLY DIAGNOSIS OF GESTATIONAL BREAST CANCER: A NARRATIVE LITERATURE REVIEW
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7778419
Angela Maria Pereira Silva Cruz
Cristinéia Paiva Magalhães
Neliane Marques de Souza
Herika Rangel Ferreira
RESUMO
O diagnóstico de neoplasias malignas durante a gestação gera sofrimento para paciente e grande preocupação para equipe médica no que diz respeito à conduta terapêutica e ao prognóstico. Objetivos: Descrever os desafios e limitações ao diagnóstico precoce em pacientes gestantes com câncer de mama. Materiais e Métodos: O artigo apresentado trata-se de uma revisão de literatura narrativa, com o objetivo de aprofundar-se no conhecimento sobre o câncer de mama, descrever as limitações ao diagnóstico precoce identificando sua prevalência do CA de mama durante a gestação. Considerando esse objetivo, foi realizado um levantamento bibliográfico em plataformas específicas, sendo elas a Medline – (Pubmed), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) e Scientific Electronic Library Online (SCIELO), Google Scholar, e Biblioteca Virtual da Saúde (BVS), em busca de materiais publicados nos últimos 13 anos, sendo artigos, livros e dissertações. Portanto a amostra foi composta por 35 artigos, publicados entre 2008 e 2021. Todos os artigos selecionados foram abordados no que diz respeito ao câncer de Mama e durante o período gestacional. Conclusão: A Revisão de Literatura permitiu identificar que o tratamento quimioterápico não deve ser protelado, no entanto pode causar maiores danos ao feto caso seja realizado no primeiro trimestre da gestação. O diagnóstico deve ser o mais precoce possível para diminuir a gravidade na gestação tanto para mãe quanto para o feto. Independente da terapêutica de escolha, cuidados especiais devem ser tomados para proteger o binômio feto materno.
PALAVRAS-CHAVE: Câncer de mama. Gestação. Diagnóstico precoce.
ABSTRACT
Introduction: The diagnosis of malignant neoplasms during pregnancy generates suffering for the patient and great concern for the medical team with regard to therapeutic conduct and planning. Objective: To describe the challenges and limits of early diagnosis in pregnant patients with breast cancer. Methods: The article presented is a narrative literature review, with the objective of deepening the knowledge about breast cancer, describing the limitation to early diagnosis, identifying its prevalence of breast cancer during pregnancy. Considering this objective, a bibliographic survey was carried out on specific platforms, such as Medline – (Pubmed), Latin American & Caribbean Health Sciences Literature (LILACS), Scientific Electronic Library Online (SCIELO), Google Scholar, and Virtual Health Library (VHL), in search of materials published in the last 13 years, including articles, books and dissertations. The sample consisted of 35 articles, published between 2008 and 2021. All articles selected were exactly with regard to breast cancer and during the gestational period. Conclusions: The Literature Review identified that chemotherapy treatment should not be delayed, however it can cause greater damage to the fetus if performed in the first trimester of pregnancy. The diagnosis should be as early as possible to reduce the severity of the pregnancy for both the mother and the fetus. Regardless of the chosen therapy, special care must be taken to protect the maternal fetus binomial.
KEYWORDS: Breast cancer. Gestation. Early diagnosis.
1 INTRODUÇÃO
O câncer de mama é a neoplasia mais frequente em mulheres, (foram 2,1 milhões de novos casos em 2018) e a principal causa de morte por câncer em mulheres em todo o mundo (627. 000 mortes em 2018) (WHO, 2020).
Em 2020 foram diagnosticados cerca de 2,3 milhões de novos casos de câncer de mama, representando assim um aumento de 24,5% entre as mulheres, tornando-o o tipo de câncer com mais ocorrência entre as mulheres. Doravante, este câncer é tido como maior causador de óbitos junto a essa população, sendo estimados 684.996 de óbitos para esse, sendo 15,5% por câncer de mulheres. Segundo o Instituto Nacional de Câncer (INCA) estima se que no Brasil surgiram 66.280 casos novos da doença. Estima-se que a cada 100 mil mulheres o risco de surgimento do câncer de mama é de 61,61. Devendo observar que as maiores incidências dos casos são nas regiões tidas como mais desenvolvidas a citar sul e sudeste, e a Região Norte é a que possui o menor número (INCA, 2020).
Podemos descrever como câncer de mama na gestação, aquele onde a ocorrência se dá durante a gravidez ou até um ano após o parto (ALQUIMIM et al., 2011). A Organização Mundial da Saúde descreve o câncer de mama como a neoplasia com maior incidência no mundo, sendo, ainda, um dos mais letais que atinge a população do sexo feminino. Cabe frisar que existem alguns fatores que podem aumentar a chance do aparecimento desse câncer em mulheres, sendo eles: menopausa, idade superior à 40 anos, menstruação precoce, ausência de reposição hormonal, bem com, hábitos que prejudicam a saúde, os quais propiciam o surgimento desta enfermidade. Com isso, se faz necessário a realização por parte da mulher e na idade correta de todos os exames cruciais na prevenção (OLIVEIRA; MORAES, 2021).
Considerando que a paciente gestante com neoplasia maligna dispõe de avanços no tratamento que proporcionam o alcance da cura ou maior sobrevida, é primordial que os profissionais envolvidos visam garantir a qualidade de vida durante o processo de tratamento. Portanto, com essas noções sobre o tema, é possível até mesmo romper algumas lacunas, especialmente para médicos e outros profissionais de saúde que auxiliam no manejo desses pacientes e não são especialistas da área, mas fazem parte da equipe multiprofissional atuante. Diante dessa problemática, foi de interesse aprofundar a reflexão de conhecimentos fisiológicos que ocorrem durante a gestação onde podem mascarar os sinais e sintomas do câncer de mama, assim apresentando dificuldades frente ao diagnóstico e manejo da doença associada à gravidez, além dos fatores de risco para a mãe e o bebê.
2 MATERIAIS E MÉTODOS
Trata-se de uma pesquisa de revisão narrativa da literatura, que visa descrever e reunir os fatos do conhecimento sobre o câncer de mama no período gestacional e suas dificuldades no diagnóstico precoce e escolha do tratamento.
Foi realizado levantamento bibliográfico por meio de consultas às seguintes fontes: Medline – (Pubmed), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) e Scientific Electronic Library Online (SCIELO), Google Scholar, e Biblioteca Virtual da Saúde (BVS), na busca de dados, foram investigados os artigos publicados no período de 2008 a 2021, sendo artigos científicos, livros, manuais, revistas especializadas e dissertações. Destes artigos: dois são de 2021, três de 2020, sete dos artigos são de 2019, um de 2018, quatro de 2017, três de 2016, um de 2014, dois de 2012, cinco de 2011, um de 2009, e dois de 2008, perfazendo 35 artigos. As palavras chaves utilizadas foram: gestação, câncer de mama, diagnóstico precoce.
Para melhor compreensão foram realizadas algumas fases para elaboração da pesquisa, sendo: levantamento bibliográfico, formulação dos problemas, leitura do material, referências teóricas publicadas em livros, revistas especializadas, artigos científicos, e organização lógica do tema.
Os critérios de inclusão utilizados foram artigos que abordavam a relação entre câncer na gravidez e os impactos materno-fetais causados pelo tratamento e diagnóstico tardio e em língua portuguesa e inglesa. Os critérios de exclusão foram artigos que abordavam câncer exclusivamente após a gravidez e artigos anteriores ao ano de 2008.
MODIFICAÇÕES FISIOLÓGICAS DA MAMA NA GESTAÇÃO
A sensibilidade natural e a ingurgitação das mamas de gestantes e lactantes podem dificultar e confundir a paciente entre as alterações relacionadas ao câncer e as alterações fisiológicas da gestação (CORDEIRO et al., 2017). Além do que os exames complementares, por usarem radiação ionizante ou contrastes, são fatores preocupantes em relação à exposição do feto a riscos inerentes, gerando cautela nos profissionais em prosseguir imediatamente com a investigação desses sintomas. Por este motivo, em muitos casos, o diagnóstico do câncer é tardio e por consequência, mais difícil o tratamento (HEPNER et al., 2019).
Há relatos de autores de que foi, durante a data de 1869, a primeira referência ao Câncer de Mama (CM) durante o período gestacional. O que demonstra que este tema é comumente abordado pela mídia, especialmente em filmes e séries, normalmente relacionando com um cenário muito complexo, em que sempre se vê mães sofrendo com a decisão de continuar ou de interromper a gravidez; sendo uma confusão de sentimentos em um momento da vida da mulher em que se espera que a única preocupação seja brindar a nova vida que está por chegar, e não temer pela própria (AMANT, 2012)
Gonçalves et al., (2009) durante o período gestacional, o acompanhamento constante da saúde da mulher em consultas de pré-natal, o uso constante de exames de ultrassonografia, além da maior sensibilidade e preocupação da gestante com próprio corpo e saúde, pode contribuir com o diagnóstico de neoplasias em diferentes estágios de desenvolvimento.
Segundo Kettelhut; Modena, (2008) as gestantes possuem maior risco de apresentar doença em estágio avançado, pois nódulos pequenos são difíceis de serem diagnosticados. Pois, conforme LUBIANCA; CAPP, (2021), as alterações fisiológicas que ocorrem na mama feminina durante o período gestacional podem dificultar o diagnóstico precoce da doença, aumentando a chance de doença avançada no momento do diagnóstico.
FATORES DE RISCO
Além de exercerem um fundamental papel fisiológico na mulher da adolescência à vida adulta, os seios ainda simbolizam o reconhecimento feminino em nossa cultura, visto que representam sensibilidade feminina, feminilidade e na maternidade, fatores importantes para a mulher, no sentido fisiológico, psicológico e moral (CARDOSO, 2016).
Podem ser citados outros fatores que predispõem o CM como genéticos pelas mutações dos genes BRCA1, BRCA2 como também fatores hereditários (BRAY et al., 2018; DESTRO, 2019; FERLAY et al., 2019). Além da obesidade, sendo associada à maior morbimortalidade em pacientes com câncer de mama, menopausa/menarca precoce, sedentarismo, idade avançada para primeira gravidez, exposições frequentes a radiações ionizantes e a fatores ambientais e comportamentais (INCA, 2019; VIEIRA et al., 2017; WHO, 2020).
A idade gestacional, o estágio e a agressividade da neoplasia interferem em todo o tratamento, nesse sentido, uma equipe de saúde multidisciplinar composta, por exemplo, pelo médico obstetra, o médico oncologista, enfermeiro e psicólogo, podem ajudar a contribuir com a tomada de decisão da mãe que deve ser sempre levada em consideração (NOMURA et al., 2011).
DIAGNÓSTICO DO CÂNCER DE MAMA NA GESTAÇÃO
O diagnóstico do câncer na gestação é um desafio, uma vez que os sinais e sintomas do aparecimento de neoplasias podem ser interpretados como manifestações relacionadas à gestação, apresentando-se como fator confundidor. Além disso, a opção de conduta investigativa e de estadiamento tende a ser menos invasiva e composta por exames não danosos ao feto. Assim, a dificuldade de identificação de sintomas e a propedêutica limitada parecem atrasar o diagnóstico, impactando na sobrevida global (SLEPICKA, 2019).
Deste modo, ainda não há estudos que apresentem um protocolo específico para pacientes que se encontram nessa situação, sendo que as mesmas são tratadas com protocolos da instituição de saúde. Ressaltando ainda, a importância de ações direcionadas para o diagnóstico precoce do câncer de mama desde período de menarca e não somente no pós-menopáusico, com o intuito de evitar que a detecção seja feita somente no período da gravidez, obstando essa fase da vida (PINTO; SALA; FUSTINONI, 2017).
Logo, o diagnóstico acarreta sofrimento à gestante, gerando conflitos emocionais, além de grande preocupação aos profissionais de saúde envolvidos no acompanhamento da paciente relacionada, sobretudo, à conduta terapêutica e ao prognóstico. Sem contar que a grande preocupação dos profissionais de saúde reside no prognóstico reservado dado às pacientes gestantes devido, sobretudo, à limitação nas opções de tratamento, principalmente se a gestação estiver no primeiro trimestre e o estadiamento no momento do diagnóstico (FERNANDES et al., 2011).
As Diretrizes são de suma importância para a organização da linha de cuidado do câncer de mama, assim como o apoio aos profissionais de saúde em suas práticas clínicas e as pacientes nas suas escolhas frente a diferentes intervenções sanitárias. Ademais, em 2021, objetivando subsidiar ainda mais a organização da rede na detecção precoce do câncer de mama e a integralidade da atenção, foram lançados os Parâmetros Técnicos para o Rastreamento do Câncer de Mama no Brasil (INCA, 2021).
TRATAMENTO DO CÂNCER DE MAMA NA GESTAÇÃO
Segundo Ferreira; Spautz, (2014), não existem estudos clínicos randomizados que evidenciem o melhor tratamento e a grande maioria dos dados atualmente disponíveis na literatura são obtidos a partir de estudos retrospectivos e de casos-controle. Porém, Monteiro et al., (2012), afirma que a maioria das gestantes com câncer de mama são candidatas à quimioterapia sistêmica. Ainda refere que evidências recentes sugerem que vários agentes usados no tratamento do câncer de mama mostram bom perfil de segurança, particularmente quando iniciados após o primeiro trimestre da gestação, resultando em recém-natos vivos e o principal com baixa morbidade.
A difícil decisão quanto à escolha do tratamento a ser adotado se dá ao fato de que tanto o prognóstico da mãe quanto o do feto podem ser comprometidos (SATO et al., 2019). Haja visto ainda que alguns fatores também influenciam de forma direta na escolha do tratamento, podendo citar o estágio do tumor da mãe, a idade gestacional, bem como a possibilidade de interrupção de gestação (HEPNER et al., 2019). Com isso, é de suma importância que se adote o tratamento mais eficiente possível para a mãe, e ainda menos gravoso para o feto, sobre pesando assim os riscos e benefícios (WALA et al., 2016).
Com base em estudos já realizados, tem-se que o tratamento cirúrgico, a radioterapia e a quimioterapia são tidos como principais opções de tratamento durante o período gestacional. Sendo que o principal entrave na adoção do tratamento está em chegar no equilíbrio entre a intervenção imediata para a indicação materna e o retardo na terapia para a indicação fetal (GAROFALO et al., 2016).
Ainda hoje perdura a carência de estudos capazes de evidenciar e ainda garantir a segurança do uso de fármacos, principalmente os quimioterápicos, no tratamento do câncer de mama gestacional, face a esta patologia não ser muito comum e com isso pouco discutida e divulgada na sociedade. Todavia, considerando que as mulheres cada vez mais têm optando por postergar a gestação para a terceira e até mesmo quarta década de vida, faz com que esta doença não se torne tão rara assim, levantando assim a urgência de discussões a respeito da neoplasia mamária na gestação (SILVA, 2017).
A localização da neoplasia, o diagnóstico histológico, o estadiamento e disseminação da doença, a toxicidade do quimioterápico, a duração prevista para a terapêutica e a condição clínica apresentada pelo paciente estão entre os fatores essenciais para ser escolhido o protocolo de quimioterapia. Devendo ser usados alguns critérios para a avaliação da continuidade de utilização da droga de escolha, que consistem na melhora subjetiva e objetiva do quadro apresentado pelo paciente, no prolongamento da vida deste e na capacidade funcional (CF) apresentada por ele (BRASIL, 2008).
Apesar de avanços no que diz respeito, por exemplo, à especificidade e sensibilidade de técnicas de diagnóstico, á medicamentos antineoplásicos, e até mesmo ao conhecimento científico sobre os diferentes tipos de neoplasias, ainda há controvérsias, como nos informa Fonseca (2011), sobre o tipo de conduta, a realização ou não de intervenções cirúrgicas, a interrupção da gestação, ao uso de quimioterapia ou radioterapia pode gerar até mesmo à proibição de uma posterior gestação.
3 CONCLUSÃO
O evidenciado neste estudo é relevante para o entendimento dos cuidados com pacientes gestantes durante o pré-natal para obter um diagnóstico precoce. Observa-se que o diagnóstico de câncer de mama é realizado através de diversos exames para detecção como o autoexame das mamas, mamografia com proteção abdominal, porém deve ser complementada com a ultrassonografia das mamas, pois os resultados podem apresentar inconclusivos do exame de imagem pelas alterações fisiológicas da mama. Logo, para um diagnóstico conclusivo também pode ser realizada biópsia da mama além de ressonância magnética.
Este estudo poderá contribuir no atendimento com a gestante, assim auxiliando na qualidade da gestante com câncer de mama. Contudo, é significativo dar seguimento a futuros estudos buscando identificar uma abordagem que envolva diversas gestante portadoras de CA e mama, para sempre melhorar o atendimento individual a cada caso, onde o médico também possa desenvolver ações voltadas à prevenção e tratamento do câncer.
REFERÊNCIAS
ALQUIMIM, Andréia. F.; LADEIA, Laura S. A.; RODRIGUES, Raissa K.; OLIVEIRA, Vanessa B.; ESCOBAR, Erika V.F.; MENEZZI, Paulo T.S.D., Diagnóstico de câncer de mama na gestação: há dificuldades adicionais. Revista feminina, Mato Grosso, v. 39, n. 5, p. 282-284, maio. BRASIL. Instituto Nacional do Câncer. Câncer de mama, 2011.
AMANT, Frédéric, LOIBL, Sibila, NEVEN, Patrick, CALSTEREN, Kristel., Breast Cancer in Pregnancy., Serie I, Malignidades na gravidez/ Vol. 379, Edição 9815, PS70-579, 11 de Fev. de 2012.
BRAY, Freddie;FERLAY, Jacques; SOERJOMATARAM, Isabelle; SIEGEL, Rebecca L.;TORRE, Lindsey A.,JEMAL, Ahmedin; Global cancer statistics 2018: Globocan estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians, v. 68, n. 6, p. 394–424, 2018.
BRASIL, Ministério da Saúde. Instituto Nacional do Câncer. Ações de Enfermagem para o Controle do Câncer: uma proposta de integração ensino- serviço. 3° Ed. Rio de Janeiro: Inca, 2008.
CARDOSO, Láysa. A. Câncer de mama: etiopatogenia e tratamentos. 2016. Trabalho de Conclusão de Curso (Bacharelado em Farmácia) – Faculdade de Educação e Meio Ambiente de Ariquemes, Rondônia, 2016.
CORDEIRO, Cristina N.; GEMIGNANI, Maria L.; Breast cancer in pregnancy: Avoiding fetal harm when maternal treatment is necessary. The Breast Journal, v.23, n. 2, p. 200–205, 2017.
DESTRO, Lucas R.S. Mutação nos genes brca 1 e 2 e os riscos para câncer de mama.Cadernos da Medicina-UNIFESO, v. 2, n. 2, 2019.
FERLAY, J. et al. Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: Globocan sources and methods. International journal of cancer, Wiley Online Library, v. 144, n. 8, p. 1941–1953, 2019.
FERREIRA. Luiz R.G; SPAUTZ, Cleverton C.; Câncer de mama associado à gestação. Femina. Julho/agosto vol 42.nº 4, 2014.
FERNANDES, Ana F.C; SANTOS, Miria C.L; SILVA, Tiago B.C; Galvão Cristina M. O prognóstico de câncer de mama na gravidez: evidências para o cuidado de enfermagem. Rev. Latino-Am. Enfermagem 19(6):nov.-dez. 2011.
FONSECA, Allex J.; DALLA-BENETTA, Anderson C.; FERREIRA, Leonardo P.; MARTINS, Cibelli R.N.; Quimioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia radical em paciente grávida com câncer de colo de útero: relato de caso e revisão de literatura. Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia: vol.33 no.1 Rio de Janeiro, 2011.
GAROFALO, S.; DEGENNARO V.A.; SALVI S.; DE CAROLIS, M.P.; CAPELLI, G. FERRAZZANI, S., DE CAROLIS S.; LANZONE, A.; Perinatal outcome in pregnant women with cancer: are there any effects of chemotherapy? European Journal of Cancer Care, v. 26, n. 6, p. 1–7, 2016.
GONÇALVES, Leila L.C.; LIMA, Amanda V.B., SILVA, Elisângela; OLIVEIRA, Marise M.; OLIVEIRA, Lívia A.R.; ABUD, Ana Cristina F.; DALTRO, Amândia S.T.; BARROS, Ângela M.M.S.; GUIMARÃES, Ulisses V.; Mulheres portadoras de câncer de mama: conhecimento e acesso às medidas de detecção precoce. Revista de enfermagem UERL, Rio de Janeiro, v. 17, n. 3, p.362-367, 2009. Disponível em: file:///C:/Users/drt902998/Desktop/ARTIGOS/artigo%2016.pdf. Acesso em: 02 jul. 2022.
HEPNER, Adriana; NEGRINI, Daniel; HASE, Eliane A.; EXMAN,Pedro; TESTA, Laura; TRINCONI,Angela F.; FILASSI, José R.; FRANCISCO, Rossana P.V.; ZUGAIN, Marcelo, O’CONNOR, Tracey L.;MARTIN, Michael G.; Cancer During Pregnancy: The Oncologist Overview. World Journal of Clinical Oncology, v. 10, n. 1, p. 28-34, 2019.
INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER, (BRASIL). A situação do câncer de mama no Brasil: síntese de dados dos sistemas de informação. Rio de Janeiro, 2019.
INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER (Brasil). Estimativa 2020: incidência de câncer no brasil. Rio de Janeiro, 2019.
INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER (Brasil). Tipos de Câncer de Mama. Rio de Janeiro, 2020.
INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ ALENCAR GOMES DA SILVA (INCA). Detecção precoce do câncer / Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. – Rio de Janeiro: INCA, 2021.
KETTELHUT, Juliana C.; MODENA, Marco A.B., Câncer de mama e gestação. Revista da Faculdade de Ciências Médicas de Sorocaba, v. 10, n. 4, p. 1-4, 2008.
LUBIANCA, Jaqueline Neves.; CAPP, Edisson.; Promoção e proteção da saúde da mulher ATM2023/2 Univerdade Federal do Rio grande do Sul. Faculdade de Medicina – Porto Alegre: UFRGS, 2021.
MONTEIRO, D.L.M., TRAJANO, A.J.B, MENEZES, D.C.S, SILVEIRA, N.L.M, MAGALHÃES, A.C., MIRANDA, F.R.D., CALDAS, B., Câncer de Mama Na Gravidez e Quimioterapia: Revisão Sistemática. Revista Da Associação Médica Brasileira 59 (2): 174–80, 2012.
NOMURA, et. al. Resultados maternos e perinatais em gestantes portadoras de leucemia. Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia, vol.33 n8 Rio de Janeiro Aug. 2011.
OLIVEIRA, Sarah, R.B., MORAES, Lucas, D’L.S. Tipos de tratamento para o câncer de mama, 6, 144. DOI: https://dx.doi.org/10.31533/pubsaude6.a144. Ipatinga – MG, 2021.
PINTO, Vânia L.; SALA, Cristina P.; FUSTINONI, Suzete M.; Repercussões materno-fetais decorrentes da quimioterapia no tratamento do câncer de mama durante a gestação: revisão integrativa. Revista de Enfermagem UFPE, v.11, n.2 – 2017.
SATO, K. et al. Treatment of oral cancers during pregnancy: a case-based discussion. Journal of Otolaryngology, v.48, n.9, p. 1-7, 2019.
SILVA, I. Artigo de revisão: o câncer de mama na gestação e a condução do tratamento. Ponto dos concursos. BA, 2017. Disponível em: https://www.pontodosconcursos.com.br/Artigo/VisualizarArquivo?id=257. Acesso em: 01/03/2022.
SLEPICKA, Priscila F., CYRILL, Samantha L., SANTOS, Camila O., Pregnancy and Breast Cancer: Pathways to Understand Risk and Prevention., Trends in Molecular Medicine, October Vol. 25, No. 10, 2019.
VIEIRA, S. C. et al. Câncer de mama: consenso da sociedade brasileira de mastologia-regional piauí–2017. EDUFPI, Teresina, 2017.
WHO. WHO report on cancer: setting priorities, investing wisely and providing care for all. Geneva, 2020.WALA, A. et al., Selective and mechanistic sources of recurrent rearrangements across the cancer genome. European Molecular Biology Laboratory, 14. 2016.