REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ra10202411300612
Hallana Victória Rodrigues Cardoso
Isabella Alves Dias da Silva
João Pedro Vieira Teles
Walder Flavio Lima da Silva
RESUMO
O presente artigo aborda o desenvolvimento farmacotécnico e a avaliação preliminar da estabilidade de formulações de cápsulas contendo passiflora extrato seco. O estudo teve como objetivo testar formulações de cápsulas com a planta, avaliando aspectos do perfil junto aos excipientes escolhidos, através de alguns parâmetros de controle de qualidade. Foram desenvolvidas diferentes formulações, variando proporções de diluentes e desintegrantes. Além disso, realizou-se um estudo preliminar de estabilidade, a fim de verificar possíveis alterações na aparência, peso, umidade e tempo de desintegração com o tempo. Foram realizados testes preliminares para avaliar umidade e desintegração, e novamente 15 dias depois. Os resultados mostram a necessidade de ajustes para aprimorar a resistência da formulação frente às condições ambientais extremas, demonstrando que o desenvolvimento de cápsulas de Passiflora exige atenção aos detalhes técnicos da formulação e aos fatores de estabilidade, sendo necessários estudos complementares para viabilizar sua viabilidade comercial.
Palavras-chave: Desenvolvimento farmacotécnico. Passiflora. Liberação modificada
ABSTRACT
This article discusses the pharmaceutic development and preliminary stability evaluation of capsule formulations containing Passiflora dry extract. The study aimed to test capsule formulations with the plant, evaluating aspects of their profile alongside the selected excipients through various quality control parameters. Different formulations were developed, varying the proportions of diluents and disintegrants. Additionally, a preliminary stability study was conducted to assess potential changes in appearance, weight, moisture, and disintegration time over time. Preliminary tests were performed to evaluate moisture and disintegration, followed by another round of testing 15 days later. The results highlighted the need for adjustments to enhance the formulation’s resistance to extreme environmental conditions, demonstrating that the development of Passiflora capsules requires careful attention to formulation details and stability factors. Further studies are needed to assess their commercial viability.
Keywords: Pharmaceutic development, Passiflora, Modified release.
Introdução
A passiflora é um agente fitoterápico conhecido a muito tempo como um agente sedativo, é rica em flavonoides que são considerados os marcadores da espécie e responsáveis pelos efeitos terapêuticos. Os flavonoides possuem sensibilidade a temperatura, umidade e são fotossensíveis. Seus efeitos neuro-farmacológicos se dão também pelos flavonoides, que são absorvidos no trato digestivo e depois conduzidos pelo sistema circulatório para o cérebro, onde passam pela barreira hematoencefálica antes de realizar um efeito no sistema nervoso central (OTIFY etal., 2015). Os medicamentos fitoterápicos industrializados devem ser registrados na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) antes de serem comercializados, de forma que possam garantir o acesso seguro a esses medicamentos, comprovar sua eficácia e qualidade, minimizar a exposição a produtos facilmente contaminados e padronizar quantidades e determinar a forma que deve ser utilizado (CARVALHO et al., 2007).
O uso de plantas e ervas medicinais deve ser direcionado, pois o uso inadequado pode acarretar problemas de saúde, tratamento ineficaz e reações adversas graves. Há necessidade de controle higiênico dos fitoterápicos e maior conscientização da população sobre seus riscos, pois muitas pessoas ainda acreditam que não fazem mal à saúde por serem produtos de origem natural. (CARVALHO et al., 2007).
Foram desenvolvidas três formulações, seguido do teste de avaliação prévia da estabilidade de cápsulas de Passiflora, incluindo formulações com liberação modificada. Formulações de liberação modificada são importantes para ajudar na adesão do paciente ao uso da medicação e também reduzir as flutuações nos níveis plasmáticos do fármaco, distanciando dos níveis sub terapêuticos ou tóxicos e diminuindo o risco de irritabilidade do trato gastrointestinal.
Objetivos
O estudo teve como objetivo principal desenvolver formulações de cápsulas de passiflora, incluindo duas formulações com liberação modificada, para verificar a estabilidade preliminar destas formulações. Além disto, buscou-se avaliar os seguintes parâmetros:
– Teste do perfil de diferentes excipientes rotineiramente utilizados em formulações para produtos com liberação modificada em associação com passiflora extrato seco;
– Avaliação de alguns parâmetros de estabilidade das formulações, dado a sensibilidade da forma extrato seco a fatores ambientais;
– Realização de testes básicos de qualidade do produto manipulado em cápsulas, como peso médio e desintegração.
Referencial Teórico
Passiflora incarnata é uma planta trepadeira com flores brancas, azuis, roxas ou vermelhas e frutos ovóides amarelos (maracujá). Os principais componentes do extrato são os flavonoides. Essa planta tem sido utilizada para fins ansiolíticos, sedativos e antiespasmódicos. Ademais, já foi utilizada para insônia, ansiedade e outros distúrbios do sistema nervoso central. (MOVAFEGH et al., 2008).
No que tange aos efeitos neuro farmacológicos da Passiflora Incarnata, acredita-se que sejam mediados principalmente pelo seu conteúdo flavonoide. Os flavonoides são absorvidos no trato digestivo e depois conduzidos pelo sistema circulatório para o cérebro, onde devem passar pela barreira hematoencefálica antes de realizar um efeito no sistema nervoso central. Mediante a isso, alguns flavonoides naturais demonstraram ter afinidade seletiva pelo ponto de ligação à benzodiazepina nos receptores ácido gama-aminobutírico (GABA) no cérebro. O GABA é um canal iônico ativado por um ligante, responsável por mediar os efeitos de GABA, o principal neurotransmissor inibidor no sistema nervoso central (OTIFY et al., 2015). Sendo assim, por ser uma substância natural, pode ter uma maior aceitação psicológica. Dessa forma, os pacientes preferem substâncias à base de plantas comparado às drogas químicas (KAVIANI et al., 2013).
No que diz respeito aos efeitos colaterais, existem poucos relatos de toxicidade ou hipersensibilidade relacionado ao uso de Passiflora Incarnata. Eles são raros e a maioria dos casos de efeitos adversos acontecem devido ao uso crônico da substância. Mas, o seu uso é contraindicado durante a gravidez, pois pode provocar contrações uterinas (MOVAFEGH et al., 2008).
O objetivo da tecnologia farmacêutica é criar novos medicamentos, é a área da ciência que se preocupa com o desenvolvimento de aplicações, ela se aplica ao estudo da transformação de recursos naturais como animais, vegetais e minerais em medicamentos com a magnitude mais eficaz. Isso é feito por meio de processos como a biotecnologia e a criação sintética de materiais. Esses materiais são então acelerados para conter as doses mais precisas e são estudados para garantir que os métodos de administração e armazenamento sejam determinados com precisão.
Os medicamentos de liberação prolongada são projetados para modular a liberação do fármaco retardando ou prolongando sua dissolução. Os objetivos podem ser: tornar a FF gastroresistente, prolongar a ação farmacológica, liberar o fármaco em um local exato do trato gastrointestinal (TGI) ou após um período de tempo preciso (cronoterapia) (Costa, Lobo, 1999; Lee, Robinson, 2000; Lin, Lin, Li, 2004).
Os termos liberação prolongada, liberação lenta ou liberação sustentada se aplicam a FFs desenvolvidos para liberação gradual do fármaco, mantendo as concentrações plasmáticas em níveis terapêuticos por um período prolongado de tempo (Costa, Lobo, 1999; Lordi, 2001; Charman, Charman, 2002). Esses FFs requerem dosagem menos frequente do que os FFs convencionais, melhorando assim a adesão do paciente ao tratamento. Eles também reduzem as flutuações nos níveis plasmáticos do fármaco, distanciando dos níveis sub terapêuticos ou tóxicos (Kumar, Domb, 2004; Vernon, Wegner, 2004).
O desenvolvimento de um FFSO de liberação prolongada começa definindo o tipo de FF e da tecnologia de modulação de liberação do fármaco a ser utilizada. Independentemente do sistema e do tipo de FF, é indispensável o uso de excipientes específicos. Esses materiais são geralmente polímeros com particularidades e propriedades especiais, como: capacidade de formar estruturas microporosas/semipermeáveis (matriz ou membrana), capacidade de inchar (expansão) com água e capacidade de complexação com fármacos.
Quanto às tecnologias que podem ser utilizadas para apoiar a liberação de fármacos de FFSO, destacam-se os sistemas matriciais, reservatório ou osmóticos. (Qiu, Zhang, 2000; Charman, Charman, 2002; Verma, Krishna, Garg, 2002)
Em sistemas de matriz, a liberação do fármaco pode abranger processos de expansão do polímero, difusão do fármaco e erosão da matriz. Em alguns casos, o fármaco pode estar quimicamente ligado à cadeia polimérica e liberado por clivagem hidrolítica ou enzimática dessa ligação (Khan, 2001; Charman, Charman, 2002; Kumar, Domb, 2004).
Uma abordagem para alcançar a liberação sustentada usando um sistema de depósito é preparar FFSO, que contém camadas alternadas de princípio ativo e polímeros solúveis em água. A droga será gradualmente liberada conforme cada camada de polímero se dissolve, e a velocidade desse processo dependerá da taxa de dissolução do filme de polímero e dependerá de sua espessura e do tipo de polímero utilizado (Kumar, Domb, 2004).
Bombas osmóticas são sistemas que usam pressão osmótica para regular a liberação de drogas. O FF consiste em um núcleo revestido por uma membrana semipermeável com orifícios perfurados a laser. O núcleo contém um agente osmótico, que pode ser um princípio ativo ou outro material. Após a administração do FF, o solvente penetra no núcleo (atraído pelo agente osmótico), aumentando a pressão interna e provocando a liberação do fármaco dissolvido ou disperso pelo espiráculo da membrana. (Santus, Baker, 1995; Verma, Krishna, Garg, 2002; Wong, Gupta, Stewart, 2002; Kumar, Domb, 2004; Vernon, Wegner, 2004).
Metodologia
O estudo, de caráter experimental, envolveu o desenvolvimento farmacotécnico de diferentes formulações na forma farmacêutica cápsulas, incluindo fórmulas de liberação modificada, contendo o extrato seco de Passiflora como princípio ativo. A produção foi realizada no laboratório de manipulação da Farmácia-Escola da Universidade UniEvangélica. Foram manipuladas três formulações, sendo duas com liberação modificada, e realizada uma avaliação preliminar de alguns parâmetros de estabilidade das formulações. O estudo também teve como objetivo testar diferentes excipientes para sistemas de liberação modificada, verificar a compatibilidade do extrato seco de Passiflora com esses excipientes e realizar testes de qualidade, como o peso médio, desintegração e umidade, levando em consideração a sensibilidade dos flavonoides a fatores ambientais.
De acordo com a Farmacopeia Brasileira, as cápsulas devem desintegrar em até 30 minutos. Assim, foi realizado o teste de desintegração com 6 cápsulas, mantidas a uma temperatura de 37°C, para avaliar a adequação das formulações a esse critério. Além disso, conforme a Farmacopeia Brasileira, o peso das cápsulas duras pode variar até 7,5% em relação ao peso médio, e esse parâmetro foi verificado durante os testes de qualidade. Os insumos utilizados na produção das formulações foram: Passiflora, Croscarmelose, Celulose microcristalina-102, Dióxido de silício coloidal, Methocel e Estearato de magnésio. As formulações avaliadas estão descritas nos Quadros 1, 2 e 3 abaixo. Para a manipulação, foram preparadas trinta cápsulas de cada formulação, utilizando o processo manual de preenchimento de cápsulas pela capacidade volumétrica, com o auxílio de cápsulas número zero e encapsuladora manual.
Quadro 1. Composição da formulação 1
| Formulação 1 | Valor (%) | Gramas por cápsula (g) | Gramas totais (30 cápsulas) (g) |
| INSUMO | |||
| Passiflora | 67,1 % | 0,250 g | 7,5 g |
| Croscarmelose | 3 % | 0,010 g | 0,3 g |
| Celulose microcristalina-102 | 29,5 % | 0,109 g | 3,282 g |
| Dióxido de silício coloridal | 0,2 % | 0,0007 g | 0,0225 g |
| Methocel | |||
| Estearato de magnésio | 0,5 % | 0,0018 g | 0,0555 g |
Fonte: Dados da pesquisa (2024).
Quadro 2. Composição da formulação 2
| Formulação 2 | Valor (%) | Gramas por cápsula (g) | Gramas totais (30 cápsulas) (g) |
| INSUMO | |||
| Passiflora | 67,1 % | 0,250 g | 7,5 g |
| Croscarmelose | 3 % | 0,1 g | 0,3 g |
| Celulose microcristalina-102 | 10,7 % | 0,04 g | 1,2 g |
| Dióxido de silício coloridal | 0,2 % | 0,0007 g | 0,0225 g |
| Methocel | 20 % | 0,074 g | 2,22 g |
| Estearato de magnésio | 0,5 % | 0,0018 g | 0,0555 g |
Fonte: Dados da pesquisa (2024).
Quadro 3. Composição da formulação 3
| Formulação 3 | Valor (%) | Gramas por cápsula (g) | Gramas totais (30 cápsulas) (g) |
| INSUMO | |||
| Passiflora | 67,1 % | 0,250 g | 7,5 g |
| Croscarmelose | |||
| Celulose microcristalina-102 | |||
| Dióxido de silício coloridal | 0,2 % | 0,0007 g | 0,0225 g |
| Methocel | 33,57 % | 0,125 g | 3,75 g |
| Estearato de magnésio | 0,5 % | 0,0018 g | 0,0555 g |
Fonte: Dados da pesquisa (2024)
Resultados e Discussão
O Quadro 4 mostra os resultados obtidos para cada um dos testes realizados, incluindo valores obtidos no tempo inicial e após quinze dias.
Quadro 4 – Resultados dos Parâmetros de Qualidade Avaliados.
| TESTE | Formulação 1 | Formulação 2 | Formulação 3 |
| Umidade – inicial | 4,68% | 4,23% | 4,07% |
| Desintegração em H2O – inicial | 15’01” | 14’09” | 23’04” |
| Peso médio – inicial | 0,470g | 0,480g | 0,470g |
| Umidade – 15 dias | 6,54% | 6,05% | 6,08% |
| Desintegração em H2O – 15 dias | 15’40” | 14’32” | 24’12” |
| Desintegração em HCl – 15 dias | 05’30” | 15’00” | 09’50” |
| Peso Médio – 15 dias | 0,470g | 0,480g | 0,470g |
Os dados apresentados fornecem informações importantes para a avaliação da estabilidade e desempenho da Formulação 1 ao longo de 15 dias, considerando parâmetros como umidade, tempo de desintegração em diferentes meios, e peso médio. O aumento na umidade, ao longo do período de 15 dias, foi em torno de 39,7%, o que sugere que a formulação apresentou sensibilidade ao ambiente de armazenamento ou absorveu umidade do ar. Esse comportamento pode impactar a estabilidade química e física do produto, especialmente em formas farmacêuticas sólidas. Recomenda-se avaliar as condições de armazenamento e aumentar a concentração do agente dessecante na formulação, no caso o dióxido de silício coloidal. A comparação da desintegração em água entre os tempos iniciais e após quinze dias demonstra que este parâmetro permaneceu relativamente estável. Optamos por fazer o teste de desintegração em meio ácido para uma comparação entre os dois ambientes. Observa-se que a desintegração foi significativamente reduzida em HCl após 15 dias, conforme esperado, já que esse ambiente simula mais adequadamente o pH fisiológico gástrico, o qual proporciona condições mais favoráveis para este parâmetro. E o peso médio das cápsulas se manteve o mesmo quando comparamos o inicial e 15 dias depois, sem nenhuma perda de peso. Por fim, é importante reforçar que os resultados expostos devem ser complementados por testes adicionais para determinar a uniformidade de dose, perfil de dissolução e estabilidade química após 15 dias.
Os dados analisados revelam que as formulações 2 e 3 apresentaram um perfil de desempenho menos adequado, especialmente no que diz respeito à capacidade de absorção de umidade proveniente do ambiente. Esse comportamento indica uma vulnerabilidade dessas formulações à higroscopicidade, ou seja, à tendência de atrair e reter a umidade do ar. A presença excessiva de água nas formulações pode comprometer não apenas suas propriedades físicas e químicas, mas também sua estabilidade e eficácia ao longo do tempo. Dessa forma, os resultados reforçam a importância de se utilizar agentes protetores dessecantes, que são fundamentais para evitar a absorção indesejada de umidade, garantindo, assim, uma melhor conservação e desempenho das formulações. O uso desses agentes é uma medida essencial para otimizar a estabilidade do produto e prolongar sua vida útil, prevenindo alterações que possam impactar sua qualidade.
Conclusão
As três formulações de cápsulas de Passiflora extrato seco apresentaram resultados preliminares satisfatórios em relação à umidade e a desintegração. Após 15 dias os testes foram realizados novamente, foi identificado um aumento considerável na umidade das três formulações, evidenciando uma higroscopicidade elevada, portanto reforçando a necessidade de se trabalhar com os excipientes de ação dessecante. A terceira formulação apresentou um tempo de desintegração superior em testes realizados com água, indicando uma possível limitação em condições de menor acidez. No entanto, nos testes com solução de HCl, que simulam o ambiente gástrico, os resultados foram satisfatórios, assim como os obtidos para a formulação 1. Por outro lado, a formulação 2 demonstrou um comportamento inverso, apresentando um tempo de desintegração maior em HCl do que em H₂O, o que sugere particularidades na interação de seus componentes com diferentes meios. Os pesos médios das três formulações estão dentro das especificações, conforme a Farmacopeia Brasileira. Conclui-se, por fim, que as formulações desenvolvidas apresentam potencial farmacotécnico satisfatório, com dados promissores para aplicação futura em estudos clínicos ou comerciais.
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