REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/cs10202501142017
Filipe Laurente1
Maria Luisa Neves Alves Bartolomei1
Maria Antonia Noventa2
RESUMO
O câncer de mama caracteriza importante problemática de saúde no mundo todo, sendo causador de grande número de mortes e consequências na vida individual e coletiva. Em termos de dados, a doença é o segundo tipo de câncer mais comum entre as mulheres, ficando atrás apenas do câncer de pele. Por isso o diagnóstico histopatológico tem suma importância para avaliação de prognóstico e entendimento da patogenia da doença, sendo necessário o conhecimento dos vários tipos do carcinoma de mama e suas peculiaridades. Com o estudo de tais tipos neoplásicos torna-se mais íntegro o atendimento ao cuidado, tomada de decisão e prognóstico direcionado, sendo importante para o profissional responsável pela análise clínica e de pesquisa. De forma sintética existem três principais grupos de adenocarcinoma de mama: in situ, infiltrativo e especiais. Sendo que dentro de cada grupo existem subgrupos para classificação da patologia. Dessa forma, o objetivo desta revisão bibliográfica é traçar os tipos histopatológicos do adenocarcinoma mamário e seus impactos no prognóstico da doença, utilizando base de dados PubMed, LILACS e Scielo para obtenção dos mais relevantes artigos científicos que compõem a literatura da histopatologia do câncer de mama e suas implicações prognósticas.
Palavras-chave: Neoplasias, Neoplasias de Mama, Histologia, Patologia, Prognóstico.
ABSTRACT
Breast cancer is an important health problem worldwide, causing a large number of deaths and consequences for individual and collective life. In terms of data, the disease is the second most common type of cancer among women, behind only skin cancer. Therefore, histopathological diagnosis is extremely important for evaluating the prognosis and understanding the pathogenesis of the disease, requiring knowledge of the various types of breast carcinoma and their peculiarities. With the study of such neoplastic types, care, decision-making and targeted prognosis become more integral, being important for the professional responsible for clinical and scientific research. In short, there are three main groups of breast neoplasia: In situ, infiltrative and special. Within each group there are more subgroups for classifying the pathology. Therefore, the objective of this bibliographic review is to outline the morphological histopathological types of breast adenocarcinoma and their impacts on the prognosis of the disease, using the PubMed, LILACS and Scielo databases to obtain the most relevant scientific articles that make up the morphological histopathology of breast cancer and its prognostic implications.
Key words: Neoplasms, Breast Neoplasms, Histology, Pathology, Prognosis.
INTRODUÇÃO
O câncer de mama é o segundo tipo de câncer mais frequente no mundo, sendo o segundo mais prevalente nas mulheres. É considerado uma patologia de bom prognóstico quando diagnosticado e tratado cedo, entretanto com uma taxa de mortalidade ainda alta no Brasil (TEIXEIRA, M., et al, 2013).
Segundo dados do INCA (2022), a sobrevida em países desenvolvidos é de aproximadamente 85% e dos países subdesenvolvidos, como o Brasil, permeia os 60%. Com isso fica evidente a necessidade de entender melhor a patologia para que intervenções possam ser feitas das melhores formas possíveis evitando mortes por essa patologia.
A prevalência da doença dependente do sexo, 150 casos da doença estão presente em mulheres enquanto 1 caso nos homens, relacionando-se, portanto, com os hormônios sexuais femininos. Um gráfico relacionando idade e câncer de mama, teria um aumento com o passar dos anos e um decréscimo após a menopausa, quando o hormônio sexual feminino, na ausência de reposição, cai drasticamente (JAMESON, J., et al,2020).
Ainda segundo o INCA (2022), a maior parte das detecções da patologia se dá por meio casual, quando a mulher sente na palpação algum nódulo em sua rotina diária e tem essa percepção confirmada e identificada pelo exame clínico da mama realizado por um profissional médico. Ao indivíduo é importante conhecer os sinais e sintomas suspeitos de câncer de mama para saber quando procurar ajuda especializada.
Outra forma de detecção se dá pelo exame de rastreio, utilizando ultrassom de mama ou mamografia de acordo com riscos de idade e fatores genéticos, sendo que a mamografia é indicada de 50 a 69 anos a cada dois anos e exame clínico das mamas anualmente (BURANELLO, M., et al,2014). Caso detectadas alterações nos exames relatados, realiza-se uma biópsia e se retira parte do tecido do nódulo para realizar a análise histopatológica.
Dentre os carcinomas mamários existentes, o foco dessa revisão será os adenocarcinomas que podem ser divididos em três principais grandes grupos: In Situ, Invasivo e tipos especiais do tipo Invasivo.
No grupo in Situ existem dois principais subgrupos, o ductal e o lobular. Ambos são limitados aos ductos e lóbulos mamários pela membrana basal. O ductal tem esse nome pois envolve os lóbulos e o ácino mamário expandido lembra pequenos ductos. Já o lobular possui expansão clonal celular intraductal e possui lóbulos que crescem de forma não coesa. O termo lobular foi empregado pois as células se disseminam progressivamente, mas não alteram a arquitetura lobular mamária. O grupo de carcinomas invasivos pode ser dividido em grupos de acordo com características morfológicas e moleculares: RE-positivo, HER2-negativo; HER2-positivo; RE e HER-2 negativos. Sendo que RE indica um fator de transcrição dependente de estrogênio e HER-2 significa receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano. O grupo dos invasivos do tipo especial também apresentam diferenças morfológicas em cada subgrupo: invasivo lobular, invasivo tubular, invasivo medular, invasivo mucinoso, invasivo papilífero, invasivo micropapilífero, invasivo apócrino e invasivo secretor. O tipo invasor lobular tem uma arquitetura pouco coesa por falta do codificante de E-caderina. Já no tipo invasivo tubular o tumor se apresenta como túbulos bem formados. O tipo invasivo medular apresenta um infiltrado linfocitário e aparenta um nódulo bem circunscrito. O tipo invasivo mucinoso, apresenta no interior tumoral áreas de mucina. No tipo invasivo papilífero tem-se presença de papilas reais. Diferentemente, o tipo invasivo micropapilífero apresenta células flutuantes em meio a fluido intercelular. O tipo invasivo apócrino possui células semelhantes às glândulas sudoríparas e o tipo invasivo secretor tem sua estrutura semelhante à da mama em lactação (KUMAR, et al, 2021).
Diante disso se faz necessária a diferenciação dos subtipos no momento do diagnóstico, já que o prognóstico tende a ser melhor ou pior dependendo da morfologia presente. Dependendo se o subtipo for in situ, invasivo ou do tipo especial, se há presença de proliferação e qual o grau histológico, tudo isso está fortemente ligado ao bom ou mau prognóstico.
Os objetivos deste estudo é descrever a morfologia dos grupos de carcinomas mamários, bem como relacionar as peculiaridades dos grupos e subgrupos de carcinomas mamários; caracterizar os subgrupos quanto à morfologia e bases histopatológicas e correlacionar os tipos neoplásicos com os prognósticos da doença.
REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
A principal característica histológica mamária é a presença das glândulas mamárias, compostas por 15 a 25 lóbulos de glândulas túbulo-alveolares com função secretora. Cada lóbulo é separado por tecido conjuntivo e tecido adiposo e a glândula possui seu próprio ducto excretor ou ducto galactóforo, medindo 2 a 4,5 centímetros. Porém a estrutura histológica das glândulas mamárias femininas varia de acordo com a idade e estado fisiológico (JUNQUEIRA, L., et al, 2005).
Antes da puberdade as glândulas são compostas por porções dilatadas, os seios galactóforos, e ramificações que são os ductos. O desenvolvimento das glândulas mamárias se dá durante a puberdade e consequentemente as mamas aumentam de tamanho, devido acúmulo de tecido adiposo e conjuntivo, além de crescimento e ramificação dos ductos. Tudo isso decorre do aumento de estrógeno circulante (JUNQUEIRA, L., et al, 2005). Na mulher adulta, a glândula consiste de vários ductos intralobulares que se unem em um ducto interlobular terminal. Cada lóbulo é imerso em tecido conjuntivo frouxo e separados por tecido conjuntivo interlobular denso. Próximo ao mamilo, os ductos galactóforos se dilatam e formam os seios. Nas aberturas externas são formados por epitélio estratificado pavimentoso, quando entra nos ductos o tecido se altera para estratificado colunar ou cuboide. Durante o ciclo menstrual, as glândulas sofrem alterações por meio dos hormônios. Proliferação celular dos ductos na época ovulatória e hidratação do tecido conjuntivo na fase pré-menstrual com consequente aumento das mamas (JUNQUEIRA, L., et al, 2005).
O adenocarcinoma é um tumor maligno decorrente do revestimento epitelial de glândulas ou ductos. Os tumores malignos podem invadir as estruturas adjacentes e metastatizar, se disseminando para áreas distantes (KUMAR, et al., 2021).
Adenocarcinoma in situ
No grupo dos adenocarcinomas in situ pode ser descrito o tipo ductal, que consiste em proliferação celular neoplásica de células epiteliais mamárias sem invasão à membrana basal. Na maioria das vezes não apresenta alterações macroscópicas, entretanto quando estiver em alto grau de desenvolvimento garante aspecto de massa firme e arenosa. As características microscópicas apresentam aspecto cribriforme com proliferação fenestrada e luz extracelulares circulares de aparência perfurada. Podem apresentar aspecto papilar ou micropapilar, variam quanto ao grau celular desde pleomorfismo nuclear discreto a proeminente com ascendente condensação de cromatina nuclear. Necrose, reação inflamatória e tecidual são comuns ao redor da neoplasia, principalmente as de maior grau (TOZBIKIAN, G., 2023). Em consoante com a morfologia pode-se dividir o tipo em dois grupos quanto a arquitetura: os comedocarcinomas e não comedocarcinomas. O primeiro é caracterizado por pleomorfismo nuclear de alto grau e presença de áreas de necrose central. Os não comedocarcinomas não exibem as alterações anteriormente citadas e podem apresentar espaços arredondados do tipo cribriforme ou protusões bulbares sem eixos fibrovasculares micropapilífero ou padrão papilífero verdadeiro (KUMAR, et al., 2021).
O prognóstico do adenocarcinoma ductal demonstra que os tipos de baixo grau possuem desenvolvimento mais lento em comparação com os tipos de maior grau. Mulheres com esse tipo de tumor possuem uma chance dez vezes maior de desenvolver neoplasia invasiva ipsilateral caso não tenha tratamento (TOZBIKIAN, G., 2023).
Outro tipo do mesmo grupo in situ é o lobular que se caracteriza pela expansão clonal de células neoplásicas pequenas e uniformes que se originam dos lóbulos do ducto terminal preenchendo os lóbulos mamários adjacentes. Sua característica de espessamento e pouca coesão se dá pela perda de E-caderina em cerca de 95% dos casos da neoplasia, tendo como característica a falta de adesão celular. Em termo de classificação, para ser considerado do tipo lobular IN SITU, mais de 50% dos lóbulos do ducto terminal devem conter expansão celular. Caso seja menor que isso, será considerado neoplasia lobular atípica. Pode ocorrer de maneira similar ao melanoma com disseminação pagetóide onde as células se desenvolvem ao redor da membrana basal. Na patologia, a neoplasia permanece entre as células luminais dos ductos e as células mioepiteliais sem danificar o epitélio ductal. Com a disseminação em pagetóide o achado é chamado padrão em trevo. Possuem dois tipos de células: A e B. As células do tipo A possuem núcleos pequenos discretamente aumentados de tamanho com núcleos arredondados e nucléolo imperceptível. As células de tipo B possuem aumento moderado de tamanho com citoplasma aumentado e nucléolo mais evidente. Ambos tipos celulares podem estar presentes no tipo lobular IN SITU. Classicamente é raro a presença de pleomorfismo nuclear e mitoses, podendo ocorrer em casos mais graves e específicos (VICKERY, J., et al, 2022). Podem apresentar células com produção de muco garantindo um aspecto “em anel de sinete” na qual o muco está presente no citoplasma celular e o núcleo se apresenta de forma excêntrica (KUMAR, et al, 2021).
Em termos prognósticos possuem grande período de disseminação da camada basal, tendo sido descritos de quinze a trinta anos. Está presente em muitos casos de biópsias e indica um fator de risco considerável para neoplasia final (VICKERY, J., et al, 2022).
Adenocarcinoma invasivo
O carcinoma do tipo invasivo tem como característica principal a infiltração da membrana basal e seu desenvolvimento no estroma, podendo invadir a vascularização e linfonodos. São divididos pela morfologia e graduados pela classificação de Nottingham, grau 1 crescendo em padrão tubular em núcleos redondos e bem diferenciado, grau 2 com formações tubulares, com agrupamentos sólidos ou células infiltrantes isoladas com maior grau de pleomorfismo e mitoses, grau 3 apresentando invasão em formato de ninhos ou lâminas sólidas com núcleo irregular e pouco diferenciado com necrose (KUMAR, et al, 2021).
O adenocarcinoma invasivo sem tipo especial é o tipo mais prevalente dos achados invasivos de mama (75-80%), possuem achados histológicos muito variados dentro do mesmo tecido. Ninhos, aglomerados e cordões de células neoplásicas são comuns. Existem dois principais padrões de expansão celular: ninhos grandes de neoplasia de invasão do tipo sincicial associado ao crescimento expansivo que comprimem o estroma adjacente e o outro padrão é relacionado com pequenos ninhos e presença de fibrose acentuada chamada de reação desmoplásica. Esse tipo se infiltra difusamente como uma espícula sem formato definido (RAKHA, E., et al, 2022).
A expressão do receptor de estrógeno (RE) e do receptor 2 do fator de crescimento epidermal humano (HER-2) vistos na avaliação imuno-histoquímica é de suma importância para enquadrar o tipo do câncer e seu prognóstico, além de portar características patológicas distintas. Caso possua o fator de transcrição dependente de estrogênio RE-positivo e o receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano HER-2 negativo pode possuir diversos tipos morfológicos, diferindo em graus de anaplasia, mas sendo principalmente formado por células bem diferenciadas. Aspecto mucinoso, papilar, cribriforme e lobular podem ser identificados. O prognóstico é favorável visto que a maioria são achados em estágio inicial pelo incentivo ao rastreio, são de crescimento lento para metástase e apresentam elevado tempo de sobrevida apesar de apresentarem resposta incompleta ao quimioterápico. Tratando-se de RE-negativo e HER-2 positivo, espera-se grande anaplasia celular com padrões sem especificidades. Possui característica metastatizante mesmo com pequeno tamanho. Posteriormente à terapia direcionada, a sobrevida é muito baixa, melhorando cerca de um terço após o tratamento. Em outra via, HER-2 e RE negativos possuem graus de pouca diferenciação com margens abauladas e envoltas com um interior necrótico ou fibrótico. Também é observado células fusiformes, escamosas, além de fabricação de matriz. A presença de metástases são consideráveis mesmo com tamanho reduzido de tumor. São encontradas principalmente em mulheres jovens e possuem 30% de sensibilidade ao quimioterápico, indicando sobrevida longínqua baixa principalmente após metástase a distância (KUMAR, et al, 2021). Os tipos relacionados com tais marcadores HER-2 e RE podem diferenciar-se para os tipos infiltrativos especiais descritos posteriormente.
De forma sintética, na imunohistoquímica o tumor que portar RE positivo tem melhor prognóstico pois favorece o tratamento endocrinológico. Em contrapartida, o HER-2 positivo não possui receptores hormonais, o que confere maior agressividade celular (CORREGLIANO, et al, 2021).
Em análise, o tipo ductal invasor sem outra especificação é o mais frequente e não possui características para adentrar nos tipos posteriormente citados. Microscopicamente apresenta formação de ninhos sólidos, trabéculas ou ilhotas. Podem variar desde núcleos picnóticos regulares, cromatina homogênea e irrelevantes mitoses a grandes pleomorfismos nucleares, nucléolos e mitoses evidentes. Possui característica mais agressiva que a maioria dos tipos especiais com sobrevida de 60% em cinco anos. Suas características prognósticas, bem como em todo tumor, variam quanto ao grau de mitoses e pleomorfismo, sendo nesse tipo valor necessário no estudo histopatológico (BRASILEIRO FILHO, G., 2021).
Adenocarcinoma tipo especial
O tipo lobular invasivo possui perda do gene que codifica a E-caderina, CDH1, sendo não coeso e com pouca reação desmoplásica. Apresenta massa irregular, com padrão infiltrativo difuso e células em anel de sinete, por não serem coesas e conterem mucina dentro do citoplasma. Pessoas com mutações heterozigotas de CDH1 apresentam risco aumentado para esses tumores (KUMAR, et al, 2021). Possui um padrão infiltrativo no estroma de “fila indiana”, com células pequenas e homogêneas (BRASILEIRO FILHO, G., 2021). Em relação ao prognóstico, possui melhor resultado inicial, mas pior sobrevida a longo prazo e quanto maior o grau histológico pior será o prognóstico (JX LI J., 2021). Além disso, tem maior tendência à bilateralidade e altas taxas de recidiva tardia (BRASILEIRO FILHO, G., 2021).
O tipo medular invasivo possui desmoplasia mínima, se parecendo com um nódulo circunscrito, com células de núcleo pleomórfico e nucléolo bem evidente, mitoses frequentes, e ao redor, há infiltrado linfoplasmocitário moderado. Apresenta alta taxa de sobrevida e responde melhor à quimioterapia quando associado à presença do infiltrado de linfócitos intratumorais (KUMAR, et al, 2021). Compõe 7% dos carcinomas de mama e é frequente em mulheres jovens e hereditariedade por ser associado com o gene BRCA1 (BRASILEIRO FILHO, G., 2021).
O carcinoma mucinoso tem aspecto gelatinoso, com bordas abauladas, são dispostos em ninhos e pequenas ilhas celulares envoltos de mucina (KUMAR, et al, 2021). O prognóstico está relacionado a extensão do adenocarcinoma e quando associado ao adenocarcinoma do tipo micropapilar tem pior prognóstico, com aumento na chance de metástase (LABOY, C., 2024).
Representa 3% dos carcinomas mamários e manifesta-se principalmente em mulheres menopausadas, com presença de baixo grau de malignidade (BRASILEIRO FILHO, G., 2021). No tipo tubular invasivo ocorre a formação de túbulos, tendo um padrão cribriforme com focos apócrinos e calcificações luminais (KUMAR, et al., 2021). Os túbulos têm revestimento por única camada de células pequenas com presença de secreção citoplasmática (BRASILEIRO FILHO, G., 2021). Apresenta prognóstico favorável com baixa recorrência e metástase, tem maior sobrevida em comparação ao ductal. Em associação com o ductal invasivo há pior prognóstico (JAIN, P., 2023). Presente em 10% dos principais tipos de adenocarcinoma de mama. Quando “puro” tem melhor prognóstico, possuindo a variante cribriforme invasor, com massas de células perfuradas por ácinos, com boa taxa de sobrevida. Mas quando associado ao lobular, gerando o tubulolobular é frequente em casos familiares por estar envolvido com o gene BRCA 2 (BRASILEIRO FILHO, G., 2021).
O tipo papilífero produz papilas reais, de tecido fibrovascular recoberto de células tumorais (KUMAR, et al, 2021). Mostra-se com melhor prognóstico se comparado com o ductal. Pior prognóstico quando associado à idade avançada (JAMEEL, Z., 2023).
O tipo micropapilífero possui um crescimento independente de ancoragem, não apresenta adesão ao estroma, mesmo expressando E-caderina. Há formação de bolas ocas de células em meio de fluido intercelular, semelhante a uma papila real (KUMAR, et al, 2021). A presença do componente micropapilífero é considerado mau prognóstico, com menor taxa de sobrevida (SARDANA, R., 2022). O adenocarcinoma apócrino se assemelha às glândulas sudoríparas, com núcleo arredondado, proeminência de nucléolo e eosinofilia abundante e granulação (KUMAR, et al, 2021). Seu prognóstico é determinado principalmente pelo grau histológico do adenocarcinoma (MAROTTI, J., 2023).
O tipo secretor se assemelha a mama durante a lactação, forma espaços dilatados com material eosinofílico (KUMAR, et al, 2021). Presença de células tumorais com citoplasma vacuolizado e espumoso, com arquitetura papilar periférica. O prognóstico desse tipo especial, se determina pelo grau histológico presente (TOZBIKIAN, G., 2023).
CONCLUSÃO
As características morfológicas microscópicas no adenocarcinoma mamário são determinantes para avaliar o arranjo celular e suas características malignas patológicas fazendo com que tenha o desenvolvimento, por conseguinte, do prognóstico geral e suas medidas terapêuticas com maiores ou menores respostas.
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1Graduandos do curso de Medicina do Centro Universitário Municipal de Franca – UniFACEF
2Docente do curso de Medicina do Centro Universitário Municipal de Franca – UniFACEF