DERMATITIS HERPETIFORMIS AND ITS ASSOCIATION WITH CELIAC DISEASE: A NARRATIVE REVIEW ADDRESSING THE MAIN ASPECTS OF THE DISEASE
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ch10202501120905
Isabella Cristina Bezerra da Silva França1;
Jade Papin Ferreira2;
Elizandra Aparecida Britta Stefano3
Resumo
A dermatite herpetiforme é uma doença bolhosa crônica autoimune, considerada uma manifestação cutânea da doença celíaca. Ambas as condições são multifatoriais, envolvendo uma combinação de características genéticas e mecanismos patogênicos. Esses fatores são responsáveis pelas manifestações típicas, tanto cutâneas quanto gastrointestinais. A prevalência da doença celíaca é de 1% na população, e aproximadamente 13% dos pacientes com a doença desenvolvem dermatite herpetiforme. Na dermatite herpetiforme, as lesões cicatrizam após a dieta sem glúten e reaparecem logo após sua reintrodução à dieta completa. diagnóstico da doença celíaca tem aumentado progressivamente nas últimas décadas, enquanto as manifestações clínicas tornam-se cada vez mais diversas. Este trabalho teve como objetivo realizar uma revisão bibliográfica sistemática da literatura científica sobre os principais aspectos da fisiopatologia e do diagnóstico da doença celíaca. Devido à alta frequência de lesões clínicas observadas em pacientes celíacos, esta revisão aborda os aspectos relevantes da epidemiologia, patogênese, apresentações clínicas, tratamento e seguimento da dermatite herpetiforme, contribuindo para melhorar o manejo de ambas as condições. Para isso, a revisão bibliográfica foi conduzida em bases de dados eletrônicas, como PubMed, LILACS, Scielo e UpToDate, abrangendo artigos publicados entre 2019 e 2024 relacionados à doença celíaca, ao glúten e à dermatite herpetiforme. A doença celíaca possui um vasto espectro de apresentações clínicas em crianças e adultos, variando de pacientes sintomáticos a assintomáticos. O glúten provoca uma reação inflamatória no intestino delgado, no qual o sistema imunitário é afetado pelos peptídeos de gliadina, responsáveis pela estimulação da imunidade inata e adaptativa. O diagnóstico é realizado através de uma combinação de testes sorológicos e biópsia da mucosa intestinal, que permite a avaliação morfológica. Atualmente o único tratamento disponível é uma dieta sem glúten permanente, o qual resulta em melhoras nos sintomas clínicos e na recuperação dos danos da mucosa do intestino delgado. Portanto, conclui-se que a Dermatite Herpetiforme é uma doença autoimune da pele e a principal manifestação da pele da Doença Celíaca, e o principal tratamento desta doença é uma mudança dietética para alimentos sem glúten.
Palavras-chave: Dermatite herpetiforme. Doença Celíaca. Autoimune. Glúten. Mucosa intestinal.
1 INTRODUÇÃO
A Dermatite Herpetiforme (DH) é uma doença autoimune da pele, crônica, inflamatória, de caráter recidivante, considerada a manifestação cutânea específica da Doença Celíaca (DC), uma doença inflamatória do intestino delgado. A DH e a DC são patologias que ocorrem em pessoas sensíveis ao glúten, que apresentam os mesmos haplótipos do antígeno leucocitário humano (HLA), o DQ2 e DQ8 (ANTIGA et al, 2019; NGUYEN et al, 2021).
A incidência da DH vem sendo relatada entre 0,4 a 3,5 por 100 mil indivíduos por ano e tem prevalência entre 11,2 a 75,3 por 100 mil pessoas. Países como a Finlândia e outros do Norte da Europa apresentam altas prevalências da doença, visto que os indivíduos com ascendência Norte Europeia tem maior tendência a desenvolverem a doença. Por outro lado, em populações asiáticas e afro-americanas é mais rara a apresentação da patologia (NGUYEN et al, 2021). Ademais, a DH é mais comum em homens, com uma proporção de 1,5 homens para 1 mulher, além de ter mais diagnósticos em pessoas entre 30 e 40 anos, mas pode ocorrer em qualquer outra faixa etária (NGUYEN et al, 2021).
A DH apresenta manifestações cutâneas caracterizadas por papulovesículas, que são gravementes pruriginosas, ou pápulas com escoriações, distribuídas frequentemente nas regiões extensores dos cotovelos e joelhos, região sacral e glúteos. Também pode aparecer em ombros, parte superior das costas, couro cabeludo, pescoço e face. Outrossim, foram relatadas apresentações atípicas, como aparecimento de lesões purpúricas palmares ou acrais (GARCÍA; ARAYA, 2021; NGUYEN et al, 2021).
Além disso, grande parte dos portadores destas patologias (DH e DC) apresentam alterações bastante típicas da DC quando realizada uma biópsia do intestino delgado, como atrofia das vilosidades e aumento de linfócitos intraepiteliais, além de poder ter geração de autoanticorpos circulantes contra a transglutaminase tecidual (tTG) (ANTIGA et al, 2019).
Postula-se que o diagnóstico da Dermatite Herpetiforme é de suma importância, uma vez que a melhora do quadro requer, principalmente, uma dieta sem glúten, e o uso de medicamentos potencialmente tóxicos. Dentre as principais formas de diagnóstico da doença, encontra-se os sintomas sugestivos do quadro clínico, a biópsia de pele, onde pode ser feito o estudo histológico e imunofluorescência direta, e estudos de sangue, onde investiga-se o IgA total no sangue e Anticorpos anti-transglutaminase 2 (GARCÍA; ARAYA, 2021).
Desta forma, o acometimento cutâneo da Dermatite Herpetiforme é uma maneira de detectar o acometimento intestinal da Doença Celíaca, e o diagnóstico precoce junto ao tratamento correto são essenciais para a prevenção de complicações a longo prazo (GARCÍA; ARAYA, 2021).
2 METODOLOGIA
Para a revisão bibliográfica foram utilizadas bases eletrônicas de dados como PubMed, LILACS, Scielo e UpToDate. A pesquisa foi realizada através da busca por artigos dos últimos anos de 2019 a 2024, utilizando-se como palavras-chaves: “celiac disease”, “coeliac disease”,”enteropathies”, “glúten” em combinações lógicas e seus derivados, em termos em inglês e português.
3 DESENVOLVIMENTO
3.1. EPIDEMIOLOGIA
A Dermatite Herpetiforme (DH) é uma doença considerada incomum que ocorre com mais frequência na população do Norte da Europa, sendo a incidência nesta região entre 0,4 e 3,5 a cada 100.000 indivíduos ao ano e taxas de prevalência entre 1,2 e 75,3 a cada 100.000 pessoas (HULL e ZONE, 2022). No Brasil não há estudos epidemiológicos relacionados há DH, mas de acordo com especialistas também é considerado uma patologia incomum (VALE et al, 2019).
A prevalência da DH é menor em regiões e populações específicas, como na Ásia e em afro-americanos, e a explicação para este fato tem sido explicado, principalmente, pela relação com os genes HLA e o hábito do consumo de trigo nos alimentos. Além disso, a DH tem maiores diagnósticos na idade adulta, sendo o sexo masculino mais afetado que o feminino, com uma proporção de 1,5 para 2,1 (HERVONEN e SALMI, 2020; VALE et al, 2019).
Embora a idade de início seja mais comumente entre a quarta e quinta década de vida, todas as idades podem ser afetadas. A DH é incomum na em pacientes pediátricos. De acordo com um estudo finlândes apenas 18 dos 477 pacientes com DH eram crianças (HULL e ZONE, 2022).
3.2. PATOGENIA
A fisiopatologia da Dermatite Herpetiforme (DH) é similar à da Doença Celíaca (DC), uma vez que ambas são condições multifatoriais que envolvem fatores genéticos, imunológicos e dietéticos. Tanto a DH quanto a DC estão fortemente associadas aos haplótipos DQ2 e DQ8 do antígeno leucocitário humano (HLA). Esses haplótipos estão envolvidos no processamento do antígeno gliadina, que faz parte do glúten. Dessa forma, as reações imunomediadas da patogênese da DC têm semelhanças iniciais com a DH. A transglutaminase tecidual (TG2/tTG), encontrada no intestino, é o principal autoantígeno na DC, modificando a glutamina em ácido glutâmico dentro da gliadina, uma fração solúvel em álcool do glúten, após sua absorção na lâmina própria do lúmen gastrointestinal. Esta modificação é crucial, pois aumenta a afinidade da gliadina por DQ2 e DQ8 nas células apresentadoras de antígeno (APCs). Assim, a gliadina é apresentada às células T CD4+, resultando em inflamação progressiva e dano às células epiteliais da mucosa. Além desse mecanismo, os resíduos de glutamina modificados pela gliadina se ligam covalentemente à TG2 e são apresentados às células T auxiliares específicas para gliadina, que estimulam os linfócitos B a produzirem anticorpos da classe IgA contra a TG. A propagação dos epítopos leva à formação de anticorpos autoimunes IgA contra a transglutaminase epidérmica (TG3/eTG) encontrada na pele. Em resumo, a TG3 é o principal auto antígeno na DH, enquanto na DC o papel é desempenhado pela TG2. Atualmente, acredita-se que a DH comece com a DC oculta, como uma resposta imune à TG2 do intestino, evoluindo para uma resposta à TG3 nas papilas dérmicas, sendo um achado tardio e progressivo da DC. No entanto, tanto pacientes com DC quanto com DH produzem anticorpos anti-TG3, mas na DC esses anticorpos têm baixa afinidade pela TG3 e não formam os imunocomplexos depositados na pele, ao contrário dos anticorpos anti-TG3 encontrados em pacientes com DH, que têm alta afinidade. Esse mecanismo ainda precisa ser elucidado de forma ampla e integrada.
Dermatite Herpetiforme (DH) resulta predominantemente de uma resposta auto imune dirigida por imunoglobulinas IgA contra a transglutaminase epidérmica (TG3). O processo completo que leva à inflamação e às manifestações clínicas ainda não está totalmente esclarecido. No entanto, especula-se que a TG3 liberada pelos queratinócitos para a derme papilar possa se ligar aos anticorpos circulantes (IgA) ou a complexos formados por TG3 e IgA, que são então depositados na pele.
A interação dos depósitos de complexos imunes IgA e anticorpos anti-tTG com tTG nas papilas dérmicas ativa o sistema complemento, atrai neutrófilos, libera citocinas pró-inflamatórias e aumenta a produção de metaloproteases da matriz. Células mononucleares, fibroblastos e células da mucosa intestinal liberam tTG. Na DH, o estresse oxidativo causa dano ao DNA dos fibroblastos, especialmente devido à exposição à gliadina, que promove a formação de complexos imunes de gliadina, proteínas e tTG. Esses complexos imunogênicos estimulam a produção de anticorpos IgA contra a transglutaminase epidérmica.
A desaminação da gliadina simultaneamente aumenta a afinidade da tTG pelas células apresentadoras de antígeno, resultando no reconhecimento da gliadina pelas células Th1 e Th2. Esse processo eleva a secreção de citocinas e do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), causando danos à mucosa intestinal. Acredita-se que a doença celíaca seja mediada principalmente por Th2, enquanto a DH é predominantemente mediada por Th1. A DH deve ser considerada um sinal de hipersensibilidade cutânea ao glúten em pacientes com DC leve, que produzem anticorpos anti-eTG com alta avidez e afinidade. A presença constante de imunocomplexos na pele pode estar relacionada a um defeito no receptor Fc dos macrófagos teciduais, que são responsáveis pela fagocitose de células danificadas, restos celulares e agentes estranhos. Esses depósitos cutâneos, sob a influência de lesões, tendem a se deslocar para as papilas. A atividade e expressão do auto antígeno transglutaminase epidérmica (eTG) também podem contribuir para a formação de imunocomplexos em outros órgãos além do intestino e da pele, como nos rins (nefropatia por IgA) em pacientes com DH e DC. A presença de depósitos de IgA, principalmente da classe IgA1, e raramente IgA2, granulares ou fibrilares nas papilas dérmicas, é acompanhada por IgM, IgG, C3 e fibronogênio, assim como pela eTG. Outro achado importante é o aumento do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que indica a permeabilidade vascular. Em biópsias cutâneas da DH, os depósitos de IgA nas papilas dérmicas são frequentemente acompanhados por depósitos nas paredes dos vasos em 64% dos casos.
3.3. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
As manifestações clínicas encontradas em pacientes com Dermatite Herpetiforme (DH) cutâneas, orais e gastrointestinais relacionadas a sensibilidade ao glúten. O achado clínico clássico da DH são múltiplas pápulas e vesículas pruriginosas que se agrupam, por isso o termo “herpetiforme”. A distribuição e morfologia das lesões tem características marcantes, seguindo uma distribuição simétrica que envolve as superfícies extensoras, como cotovelos, antebraços, nádegas e joelhos. Áreas como couro cabelo, pescoço, parte superior das costas e região sacral também podem ser afetadas, por outro lado, a face e a virilha são locais menos comuns da doença se manifestar (HULL e ZONE, 2022; NGUYEN e KIM, 2021).
A extensão das lesões cutâneas depende da gravidade da doença que o paciente apresenta. Pacientes com doença mais grave apresentam lesões amplamente distribuídas pelo tronco e extremidades, enquanto aqueles com quadro mais leve apresentam envolvimento limitado a certas áreas, como joelhos ou antebraços. Devido ao prurido intenso, muitos pacientes apresentam pápulas crostosas, erosões e escoriações, que geralmente não deixam cicatrizes. Quando há ausência do prurido, por este ser um forte preditor da doença, geralmente, favorece um diagnóstico diferencial (HULL e ZONE, 2022; NGUYEN e KIM, 2021).
Figura 1:
Demonstração das lesões de DH em cotovelos e joelhos.
Adaptada de Reunala et al, 2021.
Figura 2:
Apresentação clínica na DH em nádegas.
Adaptada de Nguyen e Kim, 2021.
O envolvimento da mucosa oral é raro, assim como a apresentação de petéquias e púrpuras nas palmas das mãos e pés. Demais apresentações incomuns da DH como ceratoses palmoplantares e lesões semelhantes a Prurigo Pigmentosa também podem aparecer. Também podem incluir nas manifestações clínicas as anomalias dentárias, como defeitos no esmalte dentário e atraso na erupção do dente (NGUYEN e KIM, 2021).
Ademais, cerca de 75 a 90% dos pacientes com DH possuem manifestações gastrointestinais, devido apresentarem doença clínica ou subclínica do intestino delgado associado a sensibilidade ao glúten. Apesar de comum a apresentação de doença gastrointestinal, poucos pacientes com DH desenvolvem sinais e sintomas clinicamente significativos. Aqueles sintomáticos podem apresentar dor, distensão abdominal, cólicas, diarreia ou constipação (HULL e ZONE, 2022).
3.4. DOENÇAS ASSOCIADAS
A dermatite herpetiforme (DH), assim como a doença celíaca (DC), pode estar associada a várias outras doenças autoimunes, como tireoidite de Hashimoto, diabetes mellitus tipo 1, anemia perniciosa, nefropatias, doenças hepáticas, esclerose múltipla, síndrome de Sjögren, lúpus eritematoso, artrite reumatóide, vitiligo, psoríase. É crucial monitorar essas condições, especialmente se houver uma queixa ou relato familiar.
As associações entre DH e outras doenças autoimunes devem ser consideradas no diagnóstico e acompanhamento de pacientes com DH. O diabetes mellitus tipo 1 foi encontrado em 2,3% dos 1104 pacientes finlandeses com DH, surgindo principalmente na infância ou adolescência, antes do início da DH; o tratamento com uma dieta diabética combinada com uma dieta sem glúten (GFD) foi geralmente bem-sucedido. A dermatite atópica também é comum em jovens, em 20% das crianças húngaras e finlandesas com DH. Um estudo recente na Finlândia confirmou essa associação (razão de chances de 10,42) e sugeriu que o risco aumentado de doenças autoimunes com dermatite atópica poderia ser um fator.( REUNALA, 2021)
Doenças autoimunes da tireoide geralmente surgem em idades mais avançadas, são mais frequentes em mulheres e foram relatadas em 4,3% dos pacientes com DH. Esses distúrbios podem estar presentes no diagnóstico de DH ou surgir durante o tratamento com dieta alimentar. Vitiligo e alopecia areata também estão associados à DH. Além disso, um estudo recente de registro associou DH ao risco de penfigóide bolhoso.
As associações entre DH e outras doenças autoimunes devem ser consideradas no diagnóstico e acompanhamento de pacientes com DH. O diabetes mellitus tipo 1 foi encontrado em 2,3% dos 1104 pacientes finlandeses com DH, surgindo principalmente na infância ou adolescência, antes do início da DH; o tratamento com uma dieta diabética combinada com uma dieta sem glúten (GFD) foi geralmente bem-sucedido. A dermatite atópica também é comum em jovens, com um estudo anterior identificando-a em 20% das crianças húngaras e finlandesas com DH. Um estudo recente na Finlândia confirmou essa associação (razão de chances de 10,42) e sugeriu que o risco aumentado de doenças autoimunes com dermatite atópica poderia ser um fator.(REUNALA,2021)
Doenças autoimunes da tireoide geralmente surgem em idades mais avançadas, são mais frequentes em mulheres e foram relatadas em 4,3% dos pacientes com DH. Esses distúrbios podem estar presentes no diagnóstico de DH ou surgir durante o tratamento com dieta alimentar. Vitiligo e alopecia areata também estão associados à DH. Além disso, um estudo recente de registro associou DH ao risco de penfigóide bolhoso.( REUNALA,2021)
3.5. TRATAMENTO
O tratamento da Dermatite Herpetiforme (DH) corresponde, principalmente, a uma dieta sem glúten. Alimentos contendo trigo, cevada, centeio e malte devem ser descartados.Os pacientes com DH devem ser orientados a sempre ler os rótulos dos alimentos antes de ingeri-los e evitar comer alimentos cuja origem seja desconhecida. O consumo de aveia pura é permitida, outrora a maioria dos produtos com aveia no supermercado esteja contaminada com o glúten (VALE et al, 2019).
Em relação ao tratamento medicamentoso há a Dapsona, a qual tem atividade anti-inflamatória, inibe a quimiotaxia de neutrófilos, a liberação de leucotrienos e prostaglandinas, diminuindo danos teciduais mediados por eosinófilos e neutrófilos. A Dapse melhora o prurido e causa resolução das lesões geradas na pele, mas caso haja interrupção da medicação estas tendem a retornar em 24 a 48 horas, além disso, não não tem efeito sobre a má absorção gastrointestinal e a redução de riscos para linfomas (VALE et al, 2019).
A Dapsona deve ser iniciada após a realização de exames como glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), hemograma completo, contagem de reticulócitos, enzimas hepáticas, bilirrubina, creatinina e exame de urina, sendo repetidos a cada 3 semanas nos primeiros 3 meses e a cada 3 meses após. Os efeitos adversos principais são a hemodiálise dose dependente e a metemoglobinemia. Ademais, é contraindicada em pacientes alérgicos ao sulfa, porfirias agudas, anemia grave e doença cardiopulmonar grave (VALE et al, 2019). Também não é recomendado durante a gravidez e a amamentação (VALE et al, 2019).
Outra alternativa de tratamento para aqueles que contraindicam o uso de Dapsona, é a Sulfalassina. A DH não responde a corticosteróides sistêmicos e os anti-histamínicos tem pouco efeito no prurido. Os imunossupressores, como Metotrexato, Azatioprina e Micofenolato Mofetil, podem ser utilizados em casos refratários (VALE et al, 2019).
Também é importante ressaltar que dependendo da idade do paciente e dos sintomas gerais que apresenta, além da DH, ele precise de uma equipe multidisciplinar no tratamento, além de ser de extrema importância que a família saiba da natureza crônica da doença, da sua relação com a Doença Celíaca, mesmo quando não há manifestações gastrointestinais, e também a importancia da doença livre de glúten para controle de sintomas dermatológicos e intestinais (VALE et al, 2019).
Por fim, deve-se recordar que a DH pode ser controlada junto a um tratamento eficaz e medicação controlada. A monitorização, quando em uso de medicação, deve ser a cada 6 meses com testes clínicos e laboratoriais. Após a interrupção do medicamento, a monitorização pode ser anual (VALE et al, 2019).
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO
A condição celíaca apresenta uma ampla gama de manifestações clínicas em indivíduos de todas as faixas etárias, desde os assintomáticos e os sintomáticos. A presença de glúten desencadeia uma resposta inflamatória no intestino delgado, com os peptídeos de gliadina influenciando o sistema imunológico, estimulando tanto a resposta imune inata quanto a adaptativa. O diagnóstico é feito por meio de uma combinação de testes sorológicos e biópsias da mucosa intestinal para avaliação morfológica. Atualmente, a única abordagem terapêutica eficaz é adotar uma dieta sem glúten de forma permanente, o que geralmente resulta em alívio dos sintomas clínicos e na restauração da integridade da mucosa intestinal. A pesquisa visa analisar as estratégias e terapias alternativas com base nos mecanismos moleculares envolvidos na patogênese da condição celíaca.
5 CONCLUSÃO
A Doença Celíaca é um complexo enigma médico que se manifesta de diversas formas em indivíduos de todas as idades. A ingestão de glúten, presente em cereais como trigo, cevada e centeio, provoca uma reação inflamatória no intestino delgado, comprometendo a absorção de nutrientes e gerando uma gama de sintomas variados. O diagnóstico da Doença Celíaca envolve testes sorológicos para identificar anticorpos específicos e biópsias intestinais para revelar lesões características na mucosa. Embora não haja cura definitiva, uma dieta rigorosamente sem glúten alivia os sintomas e restaura a saúde intestinal na maioria dos casos.
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1Graduanda em Medicina da Universidade Cesumar – UniCesumar Campus Maringá. E-mail: isabellasilva@alunos.unicesumar.edu.br;
2Graduanda em Medicina da Universidade Cesumar – UniCesumar Campus Maringá. E-mail: jade.papin@hotmail.com;
3Docente do Curso Superior de Medicina da Universidade Cesumar – UniCecsumar Campus Maringá. Doutorado em Ciências Farmacêuticas pela Universidade Estadual de Maringá. E-mail: elizandra.stefano@docentes.unicesumar.edu.br