FROM PATHOPHYSIOLOGY TO TREATMENT: A REVIEW OF NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.12656859
Nathalia Alvarenga hosid burchtein
Bianca Laurindo Perillo
Giulia Pelluzzo de Carvalho
Isabele Silva Martins
Maria Clara Mendes de Souza
Carolina Costa
Ana Carolina Dantas Braga
Maria Eduarda Cazetta Bernabei
Guilherme Tiosso Pegorim
Nicolle Barbeta da Rosa Gattass
RESUMO
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é uma condição prevalente, marcada pelo acúmulo de gordura no fígado, independente do consumo de álcool. Associada frequentemente à síndrome metabólica, obesidade, diabetes tipo 2, dislipidemias e hipertensão, a DHGNA abrange desde a esteatose simples até a esteato-hepatite não alcoólica (NASH), podendo evoluir para fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular. Sua fisiopatologia envolve fatores genéticos, ambientais e metabólicos, com a resistência à insulina desempenhando um papel central. O diagnóstico é desafiador devido à natureza assintomática nas fases iniciais, sendo a biópsia hepática o padrão-ouro, embora invasiva. Métodos não invasivos, como ultrassonografia e elastografia, estão sendo aprimorados. O tratamento centra-se na modificação do estilo de vida, com perda de peso e dietas específicas mostrando-se eficazes. Embora não existam medicamentos aprovados exclusivamente para DHGNA, terapias farmacológicas como pioglitazona e vitamina E têm demonstrado benefícios. Em casos avançados, o manejo das complicações da cirrose e, eventualmente, o transplante hepático são necessários. Dada a crescente prevalência e gravidade da DHGNA, é crucial aprofundar a compreensão dos mecanismos subjacentes e desenvolver estratégias diagnósticas e terapêuticas mais eficazes para melhorar os desfechos dos pacientes.
Palavras-chave: Hepatopatia Gordurosa não Alcoólica, síndrome metabólica, esteatose hepática, diabetes, obesidade.
ABSTRACT
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a prevalent condition characterized by the accumulation of fat in the liver unrelated to alcohol consumption. Often associated with metabolic syndrome, obesity, type 2 diabetes, dyslipidemia, and hypertension, NAFLD encompasses a spectrum ranging from simple steatosis to nonalcoholic steatohepatitis (NASH), which can progress to fibrosis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. Its pathophysiology involves genetic, environmental, and metabolic factors, with insulin resistance playing a central role. Diagnosis is challenging due to its asymptomatic nature in early stages, with liver biopsy considered the gold standard despite its invasive nature. Non-invasive methods such as ultrasound and elastography are being refined. Treatment focuses on lifestyle modification, including weight loss and specific diets, which have proven effective. While no medications are approved specifically for NAFLD, pharmacological therapies like pioglitazone and vitamin E have shown benefits. In advanced cases, managing cirrhosis complications and potentially liver transplantation are necessary. Given the increasing prevalence and severity of NAFLD, deepening our understanding of underlying mechanisms and developing more effective diagnostic and therapeutic strategies are crucial to improving patient outcomes.
Key-words: Non-alcoholic fatty liver disease, metabolic syndrome, hepatic steatosis, diabetes, obesity.
INTRODUÇÃO
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é uma condição de alta prevalência e relevância clínica, caracterizada pelo acúmulo de gordura no fígado de forma não relacionada ao consumo excessivo de álcool. Sendo uma manifestação hepática de síndrome metabólica, a DHGNA costuma estar associada à obesidade, diabetes tipo 2 (DM2), dislipidemias e hipertensão (Grander, Grabherr & Tilg, 2023). O espectro da DHGNA pode variar desde uma simples esteatose, até uma esteatohepatite não alcoólica (NASH), que tende a evoluir para fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular, quadros sérios e potencialmente fatais. (Han, Baik & Kim, 2023).
A DHGNA pode ser categorizada em dois tipos distintos. O primeiro está ligado à síndrome metabólica, sendo a resistência à insulina considerada o principal mecanismo fisiopatológico. Já o segundo tipo está associado a patologias infecciosas, como hepatite C e HIV, bem como a efeitos medicamentosos, toxinas específicas e processos metabólicos herdados ou adquiridos (Han, Baik & Kim, 2023). A relação estreita entre DHGNA, síndrome metabólica, obesidade, (DM2) e dislipidemia, destaca a importância de atenção á esses fatores de risco (Han, Baik & Kim, 2023).
Os mecanismos fisiopatológicos da DHGNA são complexos e multifatoriais, acredita-se que envolvem uma interação entre fatores genéticos, ambientais e metabólicos. A resistência à insulina costuma desempenhar um papel crucial no desenvolvimento e avanço da DHGNA, contribuindo para o acúmulo de lipídios no fígado e para a inflamação do órgão (Saiman, Duarte-Rojo & Rinella, 2022). Além disso, processos como, lipotoxicidade, disfunção mitocondrial e estresse oxidativo são essenciais para a exacerbação da lesão hepática (Lee, Wu & Lin, 2023).
Diagnosticar a DHGNA e estratificar os riscos têm se provado desafiador, devido ao fato de que muitas vezes a doença se prova assintomática nas fases iniciais. Embora a biópsia hepática seja considerada o padrão-ouro para o diagnóstico definitivo, ela é limitada pelo seu caráter invasivo e pelo risco de complicações (Lee, Wu & Lin, 2023), dessa forma, métodos não invasivos têm sido estudados e aprimorados para avaliar a presença e a gravidade da fibrose hepática (Yin et al., 2023).
Uma abordagem ampla tende a ser utilizada no tratamento da DHGNA, como intervenções no estilo de vida, com a perda de peso e modificação dos hábitos alimentares por exemplo, que têm se provado eficazes na redução da gordura (McPherson et al., 2022). Por enquanto, não há terapias medicamentosas aprovadas especificamente para a DHGNA, mas várias drogas estão em diferentes estágios de desenvolvimento, visando alvos específicos como inflamação, fibrose e metabolismo lipídico (Tokushige et al., 2021).
Dada a crescente prevalência da DHGNA e suas potenciais complicações, é imperativo avançar no entendimento dos mecanismos subjacentes, bem como nas estratégias diagnósticas e terapêuticas (Lazarus et al., 2022).
OBJETIVOS
A doença hepática gordurosa não alcoolica tem se provado um tema de estudo muito relevante, principalmente pela sua crescente incidência ao redor do mundo (Lazarus et al.2022). Dessa forma, este estudo tem como propósito realizar uma revisão sistemática abrangente sobre a DHGNA, trazendo informações pertinentes sobre diversos âmbitos da doença, como mecanismos fisiopatológicos, causas, desenvolvimento e progressão, diagnóstico e atuais tratamentos.
MÉTODOS
Realizou-se uma pesquisa de artigos científicos publicados nos últimos 5 anos na base de dados do PubMed. Os descritores utilizados, segundo o ´´MeSH Terms“, foram: non, alcoholic, fatty, liver, disease, diagnosis and treatment, sendo encontrados inicialmente 3043 estudos. A busca foi então filtrada para revisões que tivesem o texto publicado de forma completa e sem custos adicionais para a leitura, diminuindo a seleção então para 389 estudos. A última filtragem foi feita a partir do título e resumo dos estudos, aqueles que abordassem casos pediátricos, ou que correlacionassem a DGHNA com outras comorbidades específicas, além de textos voltados apenas para tratamentos e ensaios clínicos, foram excluídos do estudo, restando dessa forma 18 publicações.
EPIDEMIOLOGIA
A DHGNA é uma das causas mais comuns de doença hepática crônica em todo o mundo, com ocorrência cada vez mais significativa, devido ao aumento das taxas de obesidade e síndromes metabólicas. A prevalência global da DHGNA é estimada em cerca de 25% da população adulta, sendo esse valor ainda mais expressivo em subgrupos com obesidade e diabetes tipo 2, chegando a até 70-90%. Este aumento na incidência é acompanhado por um aumento significativo nas complicações hepáticas e extra-hepáticas dessa comorbidade, visto que o potencial inflamatório e fibrótico da DHGNA pode, e tende a progredir para quadros de cirrose e carcinoma hepatocelular (Lazarus et al. 2022).
FISIOPATOLOGIA
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é uma condição complexa e multifatorial caracterizada pelo acúmulo excessivo de gordura no fígado em indivíduos que não consomem álcool em quantidades prejudiciais. Sua fisiopatologia envolve uma interação intricada de fatores metabólicos, genéticos, ambientais e imunológicos. O principal mecanismo fisiopatológico subjacente à doença é a resistência à insulina, uma característica central da síndrome metabólica. A resistência à insulina resulta em hiperglicemia e hiperinsulinemia, promovendo a lipogênese hepática e a diminuição da oxidação dos ácidos graxos. A insulina, que normalmente suprime a produção de glicose no fígado, perde sua eficácia, levando ao aumento da lipólise no tecido adiposo e à liberação de ácidos graxos livres para o fígado, exacerbando a esteatose hepática (Grander et al., 2023). O acúmulo de lipídios no fígado é um evento inicial que leva ao estresse oxidativo e à produção de espécies reativas de oxigênio (EROs). Esses compostos danificam as células hepáticas, provocando a peroxidação lipídica e a disfunção mitocondrial. O estresse oxidativo desempenha um papel crucial na progressão da esteatose simples para esteato-hepatite não alcoólica (NASH), caracterizada por inflamação e danos hepatocelulares (Lee et al., 2023). Enquanto isso as mitocôndrias também desempenham um papel fundamental na patogênese da DHGNA. A sobrecarga lipídica leva à disfunção mitocondrial, resultando em uma redução na capacidade de oxidação dos ácidos graxos. A disfunção mitocondrial também contribui para o aumento da produção de EROs e para a depleção do ATP, exacerbando o dano celular e promovendo a inflamação (Yin et al., 2023). Para além disso, é importante salientar que estudos genéticos identificaram várias variantes associadas ao risco de DHGNA, incluindo as variantes do gene PNPLA3 (Patatin-like phospholipase domaincontaining protein 3) e do gene TM6SF2 (Transmembrane 6 superfamily member 2). Essas variantes genéticas afetam o metabolismo lipídico no fígado, influenciando a susceptibilidade à esteatose e à progressão para NASH e fibrose (Han et al., 2023). Além de fatores genéticos, hábitos alimentares também estão diretamente relacionados á maior ocorrência da doença, como uma dieta rica em calorias, especialmente em gorduras saturadas e açúcares refinados. O consumo excessivo de frutose, em particular, está ligado ao aumento da lipogênese de novo no fígado e à resistência à insulina. O sedentarismo também desempenha um papel crucial, contribuindo para o ganho de peso e a obesidade, que são fatores de risco significativos para a DHGNA (Tokushige et al., 2021).
SINTOMAS CLÍNICOS
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) apresenta uma ampla gama de manifestações clínicas, variando desde esteatose hepática simples até esteato-hepatite não alcoólica (NASH) com diferentes graus de fibrose, podendo progredir para cirrose e carcinoma hepatocelular. Entender essas manifestações é crucial para a detecção precoce e manejo adequado da doença. Na fase inicial da DHGNA, a esteatose hepática simples é geralmente assintomática. Muitos pacientes são diagnosticados incidentalmente durante exames de imagem ou análises laboratoriais de rotina, que revelam elevações leves das enzimas hepáticas, como alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) (Grander et al., 2023). Apesar de a esteatose hepática simples ser considerada benigna e de baixo risco para progressão, a presença de fatores de risco metabólicos pode aumentar a probabilidade de evolução para NASH. Já esses pacientes que evoluíram para NASH, podem apresentar sintomas inespecíficos, como fadiga, mal-estar e desconforto no quadrante superior direito do abdome. A elevação das enzimas hepáticas é mais pronunciada em comparação com a esteatose simples (Han et al., 2023).
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é um processo multifacetado que envolve a exclusão de outras causas de doença hepática, a identificação de características clínicas e laboratoriais sugestivas, e a utilização de métodos de imagem e, em alguns casos, biópsia hepática. A abordagem diagnóstica visa não apenas confirmar a presença de DHGNA, mas também estratificar a gravidade da doença, distinguindo entre esteatose simples e esteato-hepatite não alcoólica.
A avaliação clínica inicial é crucial para o diagnóstico em pacientes que apresentam fatores de risco como obesidade, diabetes tipo 2, dislipidemia e síndrome metabólica (Grander et al., 2023). A história clínica deve excluir o consumo significativo de álcool e considerar outras causas de doença hepática, como hepatite viral, doenças autoimunes e medicamentos hepatotóxicos (Han et al.,2023). Exames laboratoriais de rotina, como testes de função hepática (ALT, AST, GGT), são frequentemente alterados em pacientes com DHGNA. Entretanto, esses marcadores não são específicos e podem não correlacionar-se com a gravidade da doença. Outros marcadores, como ferritina e glicemia, podem ser úteis na avaliação de resistência à insulina e inflamação sistêmica (Saiman et al., 2022).
Os métodos de imagem desempenham um papel fundamental no diagnóstico não invasivo da DHGNA. A ultrassonografia hepática é frequentemente o primeiro exame solicitado, devido à sua ampla disponibilidade e baixo custo. No entanto, sua sensibilidade pode ser limitada em casos de esteatose leve (Yin et al., 2023). A tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM) oferecem maior precisão, com a RM sendo particularmente útil para quantificar a gordura hepática e detectar inflamação e fibrose (Tokushige et al., 2021). A elastografia transitória (FibroScan) é uma técnica não invasiva que mede a rigidez hepática e também é útil na detecção de fibrose. A elastografia por RM também pode fornecer informações detalhadas sobre a extensão da fibrose hepática, sendo útil para estratificação da gravidade da doença (Lee et al., 2023).
Embora a biópsia hepática seja considerada o padrão-ouro para o diagnóstico definitivo da DHGNA, seu uso é limitado pelo caráter invasivo e pelo risco de complicações, como sangramento e infecção. A biópsia permite a avaliação histológica detalhada do fígado, distinguindo entre esteatose simples e NASH, além de quantificar a fibrose (Han et al., 2023). Devido aos riscos associados, a biópsia é geralmente reservada para casos onde o diagnóstico não é claro ou quando há necessidade de avaliação detalhada da gravidade da doença.
TRATAMENTOS
O tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é multifacetado e envolve intervenções no estilo de vida e terapias farmacológicas. As abordagens terapêuticas visam reduzir a esteatose hepática, a inflamação e a fibrose, bem como abordar os fatores de risco metabólicos subjacentes.
A modificação do estilo de vida é a pedra angular do tratamento da DHGNA. A perda de peso, através de dieta e exercício físico, tem mostrado benefícios significativos. Estudos indicam que uma redução de 7-10% do peso corporal pode melhorar a esteatose, a inflamação e até mesmo a fibrose hepática (Grander et al., 2023). Dietas como a mediterrânea, que são ricas em ácidos graxos insaturados e pobres em carboidratos refinados, têm sido particularmente eficazes (Han et al., 2023).
Atualmente, não há medicamentos aprovados especificamente para o tratamento da DHGNA, mas várias terapias farmacológicas estão em desenvolvimento e algumas já são usadas off-label. Agentes como a pioglitazona, um sensibilizador de insulina, têm mostrado eficácia em melhorar a esteatose e a inflamação hepática em pacientes com NASH (Saiman et al., 2022). Outro medicamento, a vitamina E, tem sido utilizado para pacientes não diabéticos com NASH, demonstrando efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes benéficos (Lee et al., 2023).
Em casos avançados, onde a DHGNA progride para cirrose, o manejo das complicações se torna essencial. Isso pode incluir o controle da hipertensão portal, o tratamento da encefalopatia hepática e a vigilância para carcinoma hepatocelular. Em pacientes com cirrose descompensada, o transplante hepático pode ser considerado como uma última linha de tratamento (McPherson et al., 2022).
CONCLUSÃO
Destaca-se a gravidade dessa condição, que está se tornando cada vez mais prevalente. A DHGNA é uma doença complexa com múltiplos mecanismos patológicos interligados. A resistência à insulina, o estresse oxidativo, a disfunção mitocondrial, fatores genéticos, dieta inadequada e inflamação desempenham papéis críticos na sua patogênese. Um entendimento abrangente desses mecanismos é essencial para o desenvolvimento de estratégias diagnósticas e terapêuticas eficazes, visando controlar a progressão da doença e melhorar os desfechos clínicos dos pacientes.A DHGNA está associada a significativas complicações hepáticas e extrahepáticas, exigindo uma abordagem diagnóstica e terapêutica abrangente. As intervenções no estilo de vida, como a perda de peso e a modificação dietética, permanecem fundamentais, enquanto terapias farmacológicas e opções cirúrgicas estão em evolução para abordar os casos mais graves. A pesquisa contínua é essencial para desenvolver estratégias de manejo mais eficazes e específicas, a fim de melhorar os resultados dos pacientes e reduzir a carga global da DHGNA (Grander et al., 2023; Han et al., 2023; Saiman et al., 2022).
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