REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/th102410242256
Rosa Maria Braga Lopes de Moura
Ana Paula Amaral Schinestsck
Clarice Gonçalves
Cristiane Rodrigues da Silva
Lucas Amaral Prestes
Luísa Helena Feitas Vaz
Mauro Ribeiro Schinestsck
Mônica Ferreira Rêgo
Vinícius Kercher da Silva
Vitória da Silva Rodrigues
RESUMO
O presente estudo objetivou investigar a disfunção do imunometabolismo como hipótese etiológica da Doença de Alzheimer (DA) em um espectro de múltiplas modalidades patológicas crônicas que convergem para o estresse persistente do Sistema Nervoso Central (SNC) ilustrando organicamente as inúmeras possibilidades na heterogeneidade na trajetória da doença bem como as perspectivas de tratamentos antioxidantes para reequilibrar o imunometabolismo e o declínio cognitivo. Para tanto, foi utilizado o método de pesquisa integrativa de cunho qualitativo fundamentada em pressupostos teóricos realizada nas bases de dados Scielo, PubMed, Medline, Bireme. Nature e The Lancet com os descritores “Disfunção Imunológica e Metabólica na DA”; “Perspectiva de Substâncias Antioxidantes”, “Imunometabolismo na Gênese da DA”.
Palavras-chave: Aβ, Antioxidantes, Autoimune, DA, Disfunção, Imunometabolismo.
INTRODUÇÃO
A DA foi descrita pelo médico alemão Alois Alzheimer, em 1906 caracterizando como uma patologia neurológica, de etiologia desconhecida e de aparecimento insidioso. Segundo o relatório da Organização Mundial da Saúde (OMS), o número de pessoas com demência cresce em todo o mundo, estimando-se 78 milhões em 2030 e 139 milhões em 2050.
Estudos genômicos apontam uma mutação no gene TREM (myeloidcells) com a substituição na proteína de uma histidina por uma arginina, que confere risco para DA tanto quanto o APOE-e4. Estudos posteriores apontam que os genes PSEN1 e PSEN 2, alteram o padrão de clivagem da beta secretase ocasionando a sua produção anormal. Além disso, o alelo E4 do gene da APOE foi identificado como o principal fator de risco genético no desenvolvimento da forma esporádica da DA (HOOGMARTENS, 2021).
De acordo com HU (2019), a microflora intestinal pode modular a função e o comportamento do cérebro implicando nas possíveis causas que levam ao desenvolvimento da DA. Ademais, o microbioma intestinal é essencial na transmissão de sinais químicos para o cérebro.
Os indivíduos com a DA apresentam níveis plasmáticos reduzidos de triptofano e a depleção aguda de triptofano em pessoas com DA causa aumento da disfunção cognitiva. O importante papel do microbioma intestinal na produção de metabólitos neuroativos do triptofano representa uma nova abordagem para intervenção terapêutica (MEIER‐STEPHENSON, 2022 apud MOURA, 2024). Dessas observações emergem múltiplas abordagens terapêuticas.
Os tratamentos farmacológicos são os anticolinesterásicos (inibidores da enzima acetilcolinesterase (AChE) e um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) (CUMMINGS, 2019). Os anticolinesterásicos como donepezila, rivastigmina e galantamina inibem a enzima AChE aumentando a disponibilidade de acetilcolina na fenda sináptica (HAAKE et al., 2020).
A memantina é um antagonista não-competitivo de receptores NMDA, permitindo sua ativação fisiológica durante os processos de formação da memória, porém bloqueando a abertura dos canais e sua ativação patológica. Por ser um antagonista do receptor glutamatérgico NMDA, o fármaco atua bloqueando os receptores NMDA e inibindo o influxo excessivo de Ca2+, assim, evitando que ocorra a excitotoxicidade e consequente morte dos neurônios de glutamato (WANG, 2017).
A disfunção glutamatérgica consiste no fato de que o glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do Sistema Nervoso Central (SNC). Este neurotransmissor é mediado por receptores ionotrópicos [N-metil-D-aspartato (NMDA), [ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4- isoxazolepropiônico (AMPA) e o cainato (CAR) e metabotrópicos. Na DA, ocorre a ativação excessiva de receptores ionotrópicos, especialmente o NMDA, levando a alteração da homeostase de cálcio e, consequentemente, aumentando sua concentração intracelular, originando um processo de apoptose e neurodegeneração (OERTEL, 2016).
O complexo colinérgico basal do cérebro, constituído pelo septo medial, banda diagonal horizontal e vertical de Broca e o núcleo basal de Meynert, fornece as projeções colinérgicas do córtex cerebral e hipocampo. Presume-se que os neurônios colinérgicos deste complexo sofram alterações neurodegenerativas moderadas durante o envelhecimento, no entanto, a perda neuronal de células foi predominante em processos patológicos, como na DA, sendo amplamente documentada uma grave perda de inervação colinérgica cortical. Portanto, a função colinérgica é importante no processo de memória e de aprendizagem. Desse modo, a hipótese colinérgica relaciona a DA com a diminuição da concentração da colina acetiltransferase (AChT), que é a enzima responsável pela produção de acetilcolina (ACh), no hipocampo e no córtex (FALCO, 2015).
A Food and Drug Administration (FDA) aprovou em 2021, o Aducanumab. No Brasil, a ANVISA indeferiu o registro do fármaco. Em 2023, o FDA realizou a conversão de aprovação do Lecanemab, outro anticorpo monoclonal e em julho de 2024, a FDA anunciou a aprovação do Donanemab que custará 67.800 reais para seis meses de tratamento.
Devido ao alto custo e ao fato desses medicamentos terem ação apenas para diminuir os sintomas, propõe-se o desenvolvimento de opções de substâncias com ação antioxidante que consiste em um dos objetivos mais avidamente perseguidos no cenário científico internacional.
Comorbidades como diabetes mellitus, obesidade, hipertensão, doenças cerebrovasculares, cardiovasculares, dislipidemia, depressão, sarcopenia, resistência à insulina, má nutrição, disbiose, precursores de anorexia do envelhecimento e distúrbios hormonais incluindo hipogonadismo e hipovitaminose D contribuem para a gênese da DA.
Desse modo, a DA pode não ter uma causa única, mas precisa ser considerada como um espectro de múltiplas modalidades patológicas crónicas centrais e/ou periféricas convergindo para o estresse persistente dos neurônios do SNC. Essas patologias geralmente começam individualmente e, com o tempo, podem combinar-se com outras modalidades crônicas para aumentar gradativamente o estresse aplicado aos neurônios precedendo os eventos descritos na hipótese da cascata amilóide.
Tendo em vista as considerações supracitadas, a nova hipótese modifica a compreensão fundamental de como a DA progride e explica porque tantas terapias experimentais projetadas para remover as placas amilóides falharam em impedir a progressão da doença. Assim, a formação das placas Aβ são a consequência e não a causa primária da DA confirmando a heterogeneidade e combinação de comorbidades de cunho subjacente.
IMUNOMETABOLISMO
Imunometabolismo é a comunicação e interdependência entre o sistema imunológico e o metabolismo celular. Logo, a combinação de múltiplos distúrbios crônicos pode levar ao estresse neuronal ilustrando organicamente as inúmeras possibilidades na heterogeneidade na trajetória da doença. Além disso, a “mistura” da DA com outras patologias crônicas explicaria em parte porque é difícil identificar biomarcadores específicos em biofluídos periféricos, uma vez que os biomarcadores para patologias não relacionadas mascarariam os marcadores específicos para DA.
Jevtic et al. (2017) e Wu et al. (2021) mencionam que durante o estágio assintomático da DA o nível de ativação da micróglia aumenta significativamente, promovendo um efeito neuroprotetor para a depuração da proteína Aβ. Em contrapartida, à medida que a DA progride, a micróglia protetora torna-se ineficaz e o nível de micróglia ativada reduz ao longo do tempo.
O metabolismo celular e sistêmico afeta as respostas imunológicas. Para os autores, a exposição a proteína Aβ pode aumentar a glicólise, fagocitose e quimiotaxia, mas a exposição crônica causa desregulação metabólica e funções imunológicas comprometidas de acordo com os estudos advindos do imunometabolismo (SHIPPY, 2020).
Onyango et al. (2021) sugerem que a atividade da micróglia fica comprometida na DA. A exposição a proteína Aβ e proteina Tau hiperfosforilada ativa um fenótipo pró-inflamatório acompanhado por uma mudança do perfil metabólico devido a disfunção mitocondrial com diminuição da fosforilação oxidativa para glicólise ocorrendo alterações na morfologia mitocondrial diminuindo a produção de ATP.
Segundo os autores, a imunidade adaptativa também desempenha um papel essencial na resposta a lesões no SNC, embora os efeitos do sistema imunológico adaptativo, mediados por células T e B, pareçam ser muito mais presentes em outras doenças neuroinflamatórias do que na DA.
A diminuição de células B pode ocasionar uma redução significativa de células plasmáticas que produzem anticorpos, aumentando assim as infecções. Já a diminuição de linfócitos T acarreta problemas para controlar as infecções, devido os linfócitos T serem responsáveis pela defesa do organismo contra agentes desconhecidos (VAN et al., 2016; CAO, 2018).
Hong (2013), demonstrou que a redução no desempenho cardíaco após o enfarte induzido esta diretamente relacionado a um aumento nos níveis da proteína Aβ no cérebro. Como consequência, as condições que afetam as propriedades elásticas dos vasos sanguíneos alteram a perfusão cerebral. Isso inclui hipertensão, hipotensão, hipercolesterolemia, aterosclerose, diabetes, inflamação periférica crônica, e aumento dos níveis periféricos de radicais livres. Esses insultos vasculares crônicos podem aumentar o influxo da proteína Aβ do sangue para o cérebro.
De acordo com o autor supramencionado, o processo é parcialmente guiado pela exposição das células endoteliais a níveis aumentados da proteína Aβ circulante de várias fontes promove a liberação de uma miríade de mediadores inflamatórios como IL-1β, IL-6 e prostaglandinas alterando a elasticidade dos vasos sanguíneos. Outra anomalia que se desenvolve com a idade é uma mudança dinâmica na densidade dos vasos sanguíneos e aumento da tortuosidade, o que resulta em hipoperfusão cerebral. A tortuosidade aumenta a tensão de cisalhamento nas paredes dos vasos sanguíneos ativando plaquetas e células endoteliais, resultando na formação de fibrina e na adesão de leucócitos que restringe parcialmente o fluxo sanguíneo no cérebro.
Bajaj (2011) destaca que indivíduos com encefalopatia hepática foram diagnosticados erroneamente com a DA devido a semelhança dos sintomas como os prejuízos na atenção, no raciocínio e na memória. Para definir, a encefalopatia hepática é um quadro relativamente comum, mas há uma certa dificuldade em detectar os casos subclínicos, com sintomas que se confundem com a DA. Por outro viés, o quadro hepático tem uma evolução mais rápida e é diferente da DA, em que as manifestações são crônicas, com alterações progressivas de funções cognitivas, que afetam memória, linguagem, atenção e capacidade de raciocínio.
A inflamação crônica devido aos distúrbios metabólicos pode se propagar para o SNC pela entrada de moléculas inflamatórias na área do tronco cerebral, o que pode afetar os núcleos colinérgicos como núcleo tegmental , núcleo septal medial, banda diagonal de Broca e núcleo basal magnocelular. Há também evidências de que a inflamação periférica devido à obesidade precipita a inflamação cerebral. Os resultados sugerem que a inflamação periférica e central estão interrelacionadas e implicadas no comprometimento cognitivo devido a disfunção colinérgica que ocorre em pacientes com obesidade e outros distúrbios metabólicos (TANAKA, 2020).
Agusti, et al.(2018), indicam que a obesidade está associada a um maior risco de desenvolvimento de depressão e DA onde as diferentes patologias podem envolver mecanismos compartilhados, sendo a microbiota intestinal um fator mediador que influencia a fisiologia e pode explicar o vínculo entre essas patologias. Portanto, a microbiota intestinal tem efeitos significativos na estrutura e função do sistema nervoso entérico e central, incluindo o comportamento e a regulação do cérebro.
A disbiose pode colaborar para o desenvolvimento da DA, principalmente, em relação a ativação de citocinas pró-inflamatórias, levando ao aumento da permeabilidade intestinal e ao desenvolvimento da resistência insulínica. Estudos afirmam que há uma comunicação entre o trato gastrointestinal, a microbiota e o sistema nervoso central, possuindo assim, uma relação harmoniosa no qual todos exercem funções e sofrem influência dos mesmos. Assim, quando há um desequilíbrio em algum dos eixos, há consequências que podem levar ao desenvolvimento de doenças. Existem evidências crescentes que comprovam a alteração da microbiota intestinal ocasionando o desequilíbrio do eixo cérebro-intestino traduzindo-se em transtornos do humor podendo evoluir para DA (SILVESTRE, 2016).
O conceito de eixo cérebro-intestino foi estendido para eixo microbiota-intestino-cérebro, visto que as bactérias presentes no lúmen intestinal exercem papel fundamental na comunicação com o SNC. A estabilidade da microbiota tende a acontecer na idade adulta, todavia, caso ocorra a disbiose, ainda existe a possibilidade desta afetar a função e o comportamento cerebral, visto que a poda sináptica e a mielinização não deixam de ocorrer nesse estágio. Durante o envelhecimento, há um declínio gradual da harmonia da microbiota, isso ocorre devido as respostas pró-inflamatórias progressivas e crônicas, que podem ser acompanhadas pela redução do peso cerebral e das funções cognitivas (LANDEIRO, 2016; PISTOLATTO, 2016).
As evidências atuais sugerem uma relação direta da microbiota intestinal à produção de neurotransmissores. Estudos em pacientes com a DA apresentam diminuição nos níveis de Ácido Gama Amino Butílico (GABA) no córtex frontal, temporal e parietal. Nesse contexto, as bactérias que habitam o intestino, como Lactobacillus e Bifidobacterium metabolizam o glutamato, formando o GABA, sendo esse essencial para a cognição. Importante ressaltar que 95% da produção de serotonina ocorre no intestino. Dessa forma, foi sugerido que quando o microbioma intestinal encontra-se alterado com redução na concentração dos Lactobacillus e Bifidobacterium, ocorre uma diminuição da produção desse neurotransmissor e, consequentemente, ocorrem alterações cognitivas (HU, 2019).
A proteína precursora amilóide (APP) é clivada proteoliticamente pela enzima beta secretase gerando fragmentos da proteína Aβ de diferentes tamanhos que poderão se agregar e formar placas amilóides. O acúmulo das placas senis no ambiente cerebral pode levar a excitotoxicidade e neurodegeneração, visto que são capazes de se ligar aos receptores glutamatérgicos N-metil D- aspartato (NMDA), causando o influxo excessivo de cálcio (CHEN et al., 2019).
A perda sináptica e dendrítica e as alterações da plasticidade neuronal se correlacionam melhor com o declínio cognitivo do que com a perda neuronal. Estudos sugerem que os Lipopolissacarídeos (LPS) possam causar problemas cognitivos por interromperem a função sináptica na ausência de neurodegeneração significativa no seu entorno ao alterar as redes neuronais corticais funcionais, levando a uma sub-regulação dessas redes e comprometendo anatomicamente e funcionalmente as áreas cerebrais interconectadas (CHEN et al., 2019; WEBERS 2020).
Os mecanismos pelos quais as fibras alimentares e o butirato afetam o cérebro pode envolver fatores neurotróficos como fator de crescimento nervoso (NGF), fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e células da glia. Essas pequenas proteínas regulam o crescimento, a sobrevivência e a diferenciação de neurônios e sinapses no sistema nervoso central e sistema nervoso periférico, desempenhando papéis importantes na aprendizagem, memória. Em estudos experimentais, os efeitos do butirato em fatores neurotróficos potencializam o aprendizado e a memória (SUN et al., 2016).
O SNC pode alterar a composição da microbiota intestinal e a biomassa total através da regulação da saciedade. Logo, as mudanças nos padrões alimentares afetam a capacidade da microbiota intestinal de acessar nutrientes, influenciando a sua composição. Portanto, as bactérias probióticas não apenas modulam as respostas imunes do hospedeiro, mas também criam um ambiente intestinal saudável através do balanceamento da microflora intestinal. Desse modo, a ingestão de probióticos pode restaurar a composição da microflora intestinal para um estado mais favorável para microrganismos benéficos (WANG, 2014).
Agusti (2018) corrobora com os resultados de Wang (2014) e complementa que o SNC também regula a composição da microbiota alterando a permeabilidade epitelial, permitindo assim a penetração de bactérias e facilitando a interação microbiana-hospedeiro na mucosa, isto inclui desregulação do eixo HPA com superprodução de glicocorticóides, alterações nos níveis de metabólitos neuroativos como neurotransmissores, ácidos graxos de cadeia curta e ativação de um ambiente pró-inflamatório que pode causar neuroinflamação.
A inflamação sistêmica pode aumentar a permeabilidade da barreira intestinal e permitir assim a translocação de bactérias comensais, consequentemente gerando mais implicações. Evidências recentes mostraram que bactérias isoladas do intestino tem a capacidade de sintetizar compostos neuroativos incluindo neurotransmissores, muitos dos quais resultam do catabolismo de aminoácidos. Esses compostos incluem GABA, noradrenalina, dopamina e serotonina (PAREDE et al., 2014).
O papel fundamental da serotonina no eixo intestino-cérebro tem sido extensivamente revisto, indicando que perifericamente esta envolvido na modulação do sistema imune do intestino, secreções gastrointestinais, motilidade, sensibilidade visceral e centralmente no humor e cognição (O’MAHONY et al., 2015).
A serotonina está envolvida no comportamento, aprendizagem, apetite e homeostase da glicose produzida no cérebro humano e nas células intestinais enteroendócrinas. Através do eixo cérebro-intestino, é possível verificar que a microbiota tem influência sobre o funcionamento do sistema nervoso, da mesma forma que o sistema nervoso tem atuação sobre o intestino, estabelecendo uma relação moduladora. Com base nisso, pode-se afirmar que, alteração na composição e/ou funcionamento da microbiota, podem induzir o aparecimento de doenças, inclusive as de teor neurodegenerativo mostrando a relação direta entre o papel da microbiota intestinal e a DA (CRYAN, 2019).
Os estressores psicológicos e físicos crônicos interrompem as adaptações naturais do corpo ao estresse resultando em um “desgaste” geral no corpo, levando à hipercortisolemia, à regulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), à elevação das citocinas proinflamatórias e quimiocinas, à plasticidade sináptica reduzida, à micróglia ativada persistentemente e à microbiota intestinal disbiótica (WESTFALL et al., 2019).
Em um estado de resistência à insulina ou de diminuição de IGF-1 ocorre o aumento da atividade da GSK-3β que possui um importante papel na hiperfosforilação da proteína Tau, podendo levar a formação dos emaranhados neurofibrilares presentes na patologia da DA (ARNOLD et al., 2018).
Evidências indicam que o estresse oxidativo pode provocar danos na atividade das enzimas envolvidas no metabolismo da glicose, levando à disfunção sináptica e eventual morte neuronal. Além disso, o estresse oxidativo e a resistência à insulina podem levar a disfunção mitocondrial prejudicando a produção de energia, visto que duas das etapas para a produção de ATP ocorrem na mitocôndria (BUTTERFIELD, 2019).
Segundo Lee (2022), as deficiências precoces da atividade lisossômica, disfunção autofágica e acúmulo da proteína Aβ ocorre antes da deposição das placas amilóides extracelulares. Além disso, identificou-se substratos de autofagia incompletamente digeridos acumulando-se progressivamente nos neurônios afetados no estágio inicial da DA através das técnicas de imagem e histoquímica, levando assim a uma reconsideração da sequência de eventos convencionalmente aceita na formação das placas Aβ na DA. Para o autor, considerar a DA como uma doença autoimune levanta a possibilidade de identificar fatores que modulam as principais citocinas associadas à imunidade funcionando como moléculas endógenas para direcionar outras vias de regulação imunológica no cérebro.
Quando as bactérias estão presentes no cérebro, a proteína Aβ é um dos principais contribuintes para a resposta imune. Devido ao ataque do sistema imunológico do cérebro ao próprio órgão que deveria estar defendendo, surge a hipótese que a DA é uma doença autoimune. No modelo experimental de DA, a proteína Aβ ajuda a proteger e fortalecer o sistema imunológico, mas, também desempenha um papel central no processo autoimune (MEIER‐STEPHENSON, 2022).
Acredita-se, portanto, que a proteína Aβ não é uma proteína produzida de forma anormal, mas sim uma molécula de ocorrência normal que faz parte do sistema imunológico do cérebro (FRIZONE, 2022).
Lee e colaboradores (2022), identificaram uma possível disfunção dos lisossomos, organelas celulares que compõem os neurônios e têm como função “digerir” a proteína Aβ acumulada. As descobertas recentes acrescentam evidências de que a acidificação lisossomal e a desregulação do complexo mitocondrial são alvos comuns de disfunções imunometabólicas implicadas na DA.
Recentemente, novas evidências sugeriram que a DA é um distúrbio imunometabólico generalizado no qual o metabolismo celular alterado ocorre nos estágios iniciais da doença. Essa mudança na dependência metabólica não resultou apenas em capacidades glicolíticas cerebrais prejudicadas, mas também em aminoácidos que são essenciais para a reciclagem e síntese de neurotransmissores com comprometimento na fidelidade sináptica, que é a base molecular das funções cognitivas e de memória.
Contrariamente à hipótese da cascata amilóide, a proteína Aβ pode ser protetora para os neurônios do SNC nas fases iniciais de eventos de estresse. Por outro viés, quando os estressores crônicos persistem é que a proteína Aβ se torna superexpressa e forma oligômeros e protofibrilas com toxicidade. Assim, as alterações fisiopatológicas que ocorrem no ambiente do SNC e que induzem estresse neuronal crônico explica a heterogeneidade na trajetória da doença dependendo da combinação de comorbidades subjacentes.
PERSPECTIVA ANTIOXIDANTE
Uma ampla definição de antioxidante é qualquer substância que, presente em baixas concentrações quando comparada a do substrato oxidável, atrasa ou inibe a oxidação deste substrato de maneira eficaz. A produção contínua de radicais livres durante os processos metabólicos levou ao desenvolvimento de muitos mecanismos de defesa antioxidante – enzimático e não enzimático – para limitar os níveis intracelulares e impedir a indução de danos pela inibição e redução das lesões causadas pelos radicais livres nas células (SIES, 1993).
Os efeitos dos ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) na imunidade da mucosa intestinal podem afetar o sistema imunológico periférico para modular a função cerebral. A inflamação sistêmica pode ser reduzida indiretamente, melhorando a barreira intestinal e prevenindo translocação de bactérias e produtos bacterianos ou por interação direta entre os AGCC e células imunes que por sua vez podem reduzir a neuroinflamação no cérebro (DALILE et al., 2019).
De acordo com os resultados dos autores supracitados, os AGCC podem atravessar a barreira hematoencefálica através de transportadores de monocarboxilatos localizados nas células endoteliais e influenciar a integridade da barreira hematoencefálica inibindo as vias associadas às respostas inflamatórias. Eles também modulam os níveis de fatores neurotróficos centralmente através da acetilação de histonas e podem contribuir para a biossíntese da serotonina.
Kim, et al. (2014) evidenciaram que os AGCC são capazes de modular respostas imune adaptativas por modulação direta ou indireta da diferenciação e proliferação de células T inibindo a maturação de células dendríticas e modulando sua produção de mediadores imunes.
Para Arpaia, et al. (2013), os AGCC podem alcançar a corrente sanguínea, eles têm o potencial para modular a função das células imunes na circulação sistêmica e influenciar potencialmente o cérebro e função neuronal. Perifericamente, butirato, propionato e acetato influenciam a inflamação sistêmica, regulando a secreção de interleucinas. Podem também influenciar a neuroinflamação, alterando a morfologia e função das células da microglia, afetando potencialmente a emoção e cognição.
Algumas evidências mostram que os AGCC que atravessam o SNC possuem propriedade antioxidante. Em camundongos, o acetato absorvido pela barreira hematoencefálica alterava os níveis dos neurotransmissores glutamato, glutamina e GABA no hipotálamo. O ácido propiônico induziu a expressão de triptofano 5-hidroxilase, enzima envolvida na síntese de serotonina. Além disso, o propionato e o butirato induziram a transcrição do gene da tirosina hidroxilase, que está envolvida em uma etapa na biossíntese de dopamina, noradrenalina e adrenalina (NANKOVA et al., 2014).
Os psicobióticos correspondem à uma gama de organismos vivos dentro dos probióticos que cedem benefícios para os pacientes com a DA e outras patologias. Além de terem interações com as bactérias comensais, esses organismos têm função de metabolizar substâncias ingeridas e fabricar compostos neuroativos, como serotonina, glutamato, BDNF, GABA, entre outros neurotransmissores que irão agir no eixo intestino-cérebro, exercendo efeito em nível de ansiedade, funções cognitivas, processo de aprendizagem, memória e humor (DE CARVALHO, 2018).
Segundo Teixeira (2022), a inosina tem ação promissora ao modular diferentes mecanismos cerebrais envolvidos na neuroproteção como na redução das alterações na camada molecular do hipocampo.
Nos resultados posteriores, a inosina exerceu um efeito protetor contra o comprometimento na consolidação da memória induzida por escopolamina através da sinalização colinérgica e atividade da bomba iônica, sugerindo assim que poderia ser útil na prevenção dos mecanismos neurodegenerativos implicados na DA (TEIXEIRA, 2022a).
Alonso et al (2018) demonstraram que o córtex frontal desde os estágios iniciais da DA mostram níveis aparentemente reduzidos de inosina, enquanto o córtex parietal e temporal mostram níveis significativamente mais altos de inosina.
Em Mathew et al (2012), a ação antioxidante e antiinflamatória da curcumina realizados in vitro com nanopartículas encapsuladas reduziu em quantidade significativa o depósito da proteína Aβ no córtex cerebral com potencial para se tornar um fármaco efetivo para a prevenção ou tratamento da DA.
A curcumina nanoencapsulada (10 mg/kg) teve um efeito significativo na redução dos danos à memória causados pelo peptídeo Aβ além de diminuir os níveis de NF-kB induzidos por A1-42 em comparação com a curcumina livre. Os resultados indicam que o tratamento foi capaz de atenuar o comprometimento da memória causado pela proteína A1-42. Além disso, a curcumina nanoencapsulada (10 mg/kg) teve um efeito significativo na redução dos danos à memória causados pela proteína Aβ, além de diminuir os níveis de NF-kB induzidos por A1-42 em comparação com a curcumina livre (GIACOMELI, 2018).
Em Mathew et al (2012), a ação antioxidante e antiinflamatória da curcumina realizados in vitro com nanopartículas encapsuladas reduziu em quantidade significativa o depósito de proteínas Aβ no córtex cerebral com potencial para se tornar um fármaco efetivo para a prevenção ou tratamento da DA.
Estudos realizados in vitro sugerem que nanopartículas encapsuladas com curcumina são capazes de destruir agregados amilóides, por sua propriedade antioxidante e não citotóxica (LOUREIRO et al., 2017).
O selênio tem ação protetora contra o dano celular mediado pelo estresse oxidativo através dos mecanismos de ação das selenoproteínas tais como a glutationa peroxidase (GSH-Px) e selenoproteína P, ao inibir a formação de espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio. Compostos orgânicos de selênio como o Ebselen (Ebs) e o disseleneto de difenila (DPDS), já foram descritos na literatura como sendo moléculas promissoras com atividade antioxidante. Portanto, as moléculas análogas ao Ebs e ao DPDS têm sido produzidas através da inserção de grupamentos funcionais na estrutura química destes compostos na tentativa de produzir novos fármacos. Dentre os grupamentos funcionais mais utilizados estão os íons cloro e flúor assim como os grupamentos metoxi e metil (BRAGA, 2013).
A inserção de grupamentos amina e amida na estrutura química de compostos orgânicos de selênio possibilitam um aumento da atividade da enzima glutationa peroxidase (GPx) por promover uma redução da interação entre o átomo de selênio, nitrogênio ou oxigênio (BHABAK, 2010).
Em estudo posterior, Bhabak (2012) demonstrou que a substituição dos átomos de hidrogênio presentes na estrutura química de diaril disselenetos por grupamentos metoxi elevaram a atividade da enzima GPx.
O resveratrol tem ação neuroprotetora contra o estresse oxidativo com papel fundamental na perda neuronal no hipocampo. Inúmeros estudos já demonstraram os efeitos benéficos do resveratrol através de suas propriedades antioxidantes e antinflamatórias reduzindo assim a produção de espécies reativas de oxigênio e diminuindo a neuroinflamação (LIU, 2014).
Nos resultados de Sun (2008), o resveratrol tem ação neuroprotetora contra o estresse oxidativo com papel fundamental na perda neuronal no hipocampo. Inúmeros estudos já demonstraram os efeitos benéficos do resveratrol através de suas propriedades antioxidantes e antinflamatórias.
A melatonina é um hormônio derivado do aminoácido triptofano, secretada principalmente pela glândula pineal, localizada no núcleo supraquiasmático do hipotálamo. Além da glândula pineal, outros órgãos e tecidos podem sintetizá-la, incluindo o trato gastrointestinal, epitélio das vias respiratórias, pâncreas, glândulas suprarrenais, glândula tireóide, timo e trato urogenital. A secreção de melatonina pelo organismo saudável ocorre principalmente durante a noite, apresentando níveis noturnos elevados e diurnos reduzidos. Entretanto, no envelhecimento e em doenças neurodegenerativas, vários precursores da melatonina encontram-se reduzidos, incluindo a serotonina e o triptofano, diminuindo assim a capacidade de síntese. Com isso, pacientes com doenças neurodegenerativas apresentam transtornos do sono. Desta forma, a melatonina tem um papel fundamental na regulação do sono e sua suplementação tem sido utilizada como tratamento nessas condições (CHEN et al. 2016). Além disso, esta redução nos níveis de melatonina tem sido associada com o declínio cognitivo e neurodegeneração, proporcionando um fator de risco para o desenvolvimento da DA.
Nafar et al. (2017) analisou a ação do óleo coco in vitro para avaliar os efeitos relacionados às placas Aβ nos neurônios e também no tratamento posterior à deposição das mesmas. A introdução do óleo de coco antes da exposição dos neurônios aos peptídeos Aβ bloqueou o declínio neuronal causado por eles. Já a adição tardia do óleo de coco feita no segundo experimento atenuou os danos causados pelas placas.
Nos resultados de Alghamdi (2018) com administração do óleo de coco, verificou-se melhorias consideráveis na atividade antioxidante no hipocampo e no córtex, áreas implicadas na DA.
Bisong et al. (2020) levantaram a hipótese de que devido à característica cetogênica do óleo de coco, seu consumo a longo prazo poderia gerar grandes quantidades de corpos cetônicos no tecido nervoso. O metabolismo desses corpos levaria à geração de acetilcoenzima-A, que aumentaria sua combinação com o oxaloacetato no ciclo do citrato. Consequentemente, haveria diminuição de oxalacetato disponível para o cérebro, uma vez que ele é necessário na reação de conversão entre alfa-cetoglutarato e aspartato em oxalacetato e glutamato, sendo essa uma reação de caráter reversível. Dessa maneira, ao se apresentar um excesso de acetilcoenzima-A, tem-se um sequestro de oxalacetato, implicando no déficit de funcionamento da reação de aspartato-amino-transferase. Sendo assim, sugere-se que ocorre um acúmulo de glutamato no cérebro e uma elevação no nível de toxicidade cerebral e, dessa forma, comprometendo a memória.
O estudo de Yang et al. (2015) destaca a influência que a diabetes mellitus tipo 2 pode ter na etiologia da DA, uma vez que há um sério distúrbio metabólico relacionado à glicose e, nesse contexto, evidencia-se a necessidade de uma fonte de suplementação de energia: os corpos cetônicos. Assim, os autores utilizaram a ingestão do óleo de coco como fonte cetogênica no estudo em questão obtendo resultados positivos no quadro de demência. O grupo de intervenção teve um expressivo aumento na pontuação no teste de Mini-Exame do Estado Mental (MEEM), que avalia a situação de deterioração cognitiva por meio da medição das áreas como: cálculo, concentração e fixação da memória no início e no final do experimento.
A taurina é conhecida por reduzir os sintomas associados ao estresse oxidativo em complicações como nefropatia, retinopatia e neuropatia. Quando se suplementa a taurina, os níveis de glicose são restaurados, a secreção de insulina é aumentada e o metabolismo da glicose e de lipídeos nas mitocôndrias são estimulados (SAJID, 2017).
A administração de taurina associada à vitamina D3 também já foi utilizada como terapia complementar em pacientes com a DA e se mostrou eficaz para melhorar a memória e funções cognitivas (JAVED, 2013).
Em outro estudo, a taurina foi capaz de proteger contra o estresse oxidativo, melhorando os níveis de GSH, diminuindo o nível elevado de substâncias reativas provenientes do ácido tiobarbitúrico. Além de impedir o esgotamento de enzimas antioxidantes como glutationa peroxidase, glutationa redutase, glutationa S-transferase, catalase e superóxido dismutase e a alteração morfológica dos neurônios piramidais do hipocampo. A taurina também restaurou as atividades das enzimas acetilcolinesterase e da colina acetiltransferase que são importantes na regulação da acetilcolina (KIM, 2014).
Acetil-L-Carnitina (ALC) é capaz de aumentar a atividade colinérgica, a acetilação de proteínas e melhorar o transporte axonal anterógrado associado à patogênese da DA. A ação na atividade colinérgica ocorre pois fornece grupos acetil para a síntese de acetilcolina, otimizando o equilíbrio dos processos energéticos. Esse aumento na síntese de acetilcolina modula a transmissão sináptica. Além do estresse oxidativo, o declínio de energia mitocondrial está diretamente envolvido em distúrbios neurotóxicos e neurodegenerativos. Nesse caso, a ALC, regula positivamente o Citocromo B Oxidase, aumentando o estado de energia celular e estabilizando a atividade mitocondrial. Esse composto também protege a integridade da membrana contra a peroxidação lipídica (FERREIRA , 2017).
Zhang et al (2017) avaliou o efeito do Ômega 3 nas funções do hipocampo, que é uma das áreas mais afetadas na DA. De modo geral, a suplementação pode melhorar a atrofia do hipocampo diminuindo o acúmulo da proteína Aβ.
No estudo de Lee et al. (2013), a suplementação com Ômega 3 nos pacientes com comprometimento cognitivo leve, teve resultados promissores principalmente em relação à memória de curto prazo e de trabalho, memória visual imediata e capacidade de recordação. Uma possível explicação para o motivo da suplementação ser mais benéfica é de que, uma vez que a doença se manifestou, o comprometimento neuropatológico estaria muito avançado para ser atenuado por tratamentos antiinflamatórios.
A alicina é um composto sulfonado derivado do alho com efeito antioxidante para neutralizar as espécies reativas de oxigênio (ALVARENGA, et al., 2004) com ação na imunoestimulação devido aos altos níveis de zinco e selênio que levam ao aumento de células T e de citocinas estimulando a imunidade humoral e celular (APOLINÁRIO et al., 2008).
No estudo de Lauretti (2017), uma dieta rica em óleo de canola, além de engordar, pode aumentar o risco de desenvolver a DA. Os resultados apontam que os ratos que consumiram o óleo de canola tiveram ganho de peso e as habilidades de aprendizagem e memória estavam reduzidas comparado ao grupo controle.
Em estudo posterior, Lauretti (2019) avaliou que o azeite de oliva extra virgem reduziu a inflamação do cérebro, fosforilação da proteína Tau e aumentou a autofagia para eliminação das placas Aβ em estudo experimental. Devido à ativação da autofagia, a memória e a integridade sináptica foram preservadas e os efeitos patológicos nos animais destinados a desenvolver a DA foram reduzidos significativamente.
Cabe ressaltar que a autofagia é a principal via de degradação lisossômica, mantendo a homeostase celular ao transformar constitutivamente proteínas e organelas obsoletas. É ainda induzido por doenças e estresse celular para eliminar proteínas anormais, agregados e organelas danificadas (MIZUSHIMA, 2021). Cabe considerar que a redução da autofagia marca o início da DA.
A glutamina tem função neuroprotetora regulando o estresse oxidativo e as respostas inflamatórias prevenindo danos neuronais e distúrbios como comprometimento cognitivo (BAEK, 2023). Ademais, esta associação também é fundamentada pelo eixo intestino-cérebro, que diz respeito à relação intrínseca entre o sistema nervoso e o trato intestinal. Sendo um aminoácido indispensável para a saúde intestinal, a glutamina também pode influenciar o ambiente neuroquímico cerebral (BRETT, 2021).
Coenzima Q10 (CoQ10) é um componente da cadeia de transporte eletrônico e participa da respiração aeróbica celular, gerando energia na forma de trifosfato de adenosina (ATP). A propriedade da CoQ10 de atuar como antioxidante sugere o papel importante na modulação do estado redox celular sob condições fisiológicas e patológicas. Em vários modelos animais de doenças neurodegenerativas, a CoQ10 mostrou efeitos benéficos na redução do curso da doença (SANTOS, 2009).
Vogel et al (2019) constatou que a ingestão de creatina apresentou efeito neuroprotetor contra a inativação da creatina quinase pelos radicais livres reduzindo, desta forma, o declínio cognitivo causado pela DA. Como resultado, ocorreu a melhora na bioenergética celular e na função mitocondrial.
Smith (2024), aponta a diminuição na fadiga mental, proteção cerebral frente às neurotoxicidades e neurodegenerações e melhora nos distúrbios neurológicos devido a ação antioxidante da creatina.
Acredita-se que vários nutrientes podem atuar de forma direta nas vias patogênicas ou melhorar a capacidade de regeneração celular. Alguns deles funcionam como fatores protetivos contra danos oxidativos como as vitaminas C, E, selênio e os flavonóides, sendo que a ingestão dos nutrientes por meio da alimentação é preferível à suplementação (CAO, 2018).
Os indivíduos com a DA apresentam níveis plasmáticos reduzidos de triptofano e a depleção aguda de triptofano em indivíduos com a DA causa aumento da disfunção cognitiva. Dessas observações, surge o importante papel do microbioma intestinal na produção de metabólitos neuroativos do triptofano representando uma nova abordagem para intervenção terapêutica (MEIERSTEPHENSON, 2022). Por isso, a associação entre dieta e seus efeitos protetivos ou seus danos à cognição tem despertado o interesse da comunidade científica e tem sido objeto de diversas pesquisas.
Devido ao alto custo e ao fato dos medicamentos terem ação apenas para diminuir os sintomas, propõe-se o desenvolvimento de opções de substâncias antioxidantes que consiste em um dos objetivos mais avidamente perseguidos no cenário científico internacional.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Estudos evidenciaram que a fisiopatologia da DA envolve a deposição da proteína Aβ e a hiperfosforilação da proteína Tau no SNC, as quais são potencializadas por estados inflamatórios (neuroinflamação) capazes de gerar neurodegeneração e progressão da doença. As principais células envolvidas neste processo são a micróglia e os astrócitos no SNC, que a partir da liberação de mediadores inflamatórios geram um processo cíclico de estímulo à neuroinflamação, levando a níveis cada vez maiores de lesão, degeneração e morte neuronal.
Contrariamente à ideia avançada pela hipótese da cascata amilóide, a proteína Aβ pode ser protetora para os neurônios do SNC nas fases iniciais de eventos de estresse. Somente quando os estressores crônicos persistem é que o Aβ se torna superexpresso e forma oligômeros e protofibrilas tóxicos. Portanto, acredita-se que a proteína Aβ não é produzida de forma anormal, mas sim uma molécula de ocorrência normal que faz parte do sistema imunológico do cérebro (FRIZONE, 2022).
Devido as semelhanças impressionantes entre as moléculas de gordura que compõem as membranas das bactérias e as membranas das células cerebrais, a proteína Aβ não consegue distinguir a diferença entre as bactérias invasoras e as células cerebrais hospedeiras e ataca erroneamente as próprias células cerebrais que deveria estar protegendo (MEIER-STEPHENSON, 2022 apud MOURA, 2024).
O desenvolvimento da DA é acompanhado por uma diminuição na diversidade de espécies de microrganismos comensais levando a um desequilíbrio da microbiota conhecido como disbiose. Este desequilíbrio leva ao aumento da permeabilidade da barreira intestinal, o que prejudica as vias de comunicação do eixo cérebro-intestino, aumentando a neuroinflamação, o que promove o processo de neurodegeneração.
Por outro lado, os estudos com diferentes substâncias antioxidantes demonstraram restaurar o eixo cérebro-intestino. Além disso, fornecem informações importantes para definir novos marcadores baseados em microbiomas para apoiar futuras intervenções e ensaios clínicos que podem elucidar as interações entre antioxidantes na tríade microbiota-intestino-cérebro.
Provavelmente, a DA não tem uma causa única, mas precisa ser considerada como um espectro de múltiplas modalidades patológicas crônicas centrais e/ou periféricas convergindo para o estresse persistente dos neurônios do SNC. Essas patologias crônicas geralmente começam individualmente e, com o tempo, podem combinar-se com outras modalidades crônicas para aumentar gradativamente o estresse aplicado aos neurônios precedendo os eventos descritos na hipótese da cascata Aβ.
A combinação de múltiplos distúrbios crônicos pode levar ao estresse neuronal ilustrando organicamente as inúmeras possibilidades na heterogeneidade na trajetória da doença. Além disso, a “mistura” da DA com outras patologias crônicas explicaria em parte porque é difícil identificar biomarcadores específicos em biofluídos periféricos, uma vez que os biomarcadores para patologias não relacionadas com a DA mascarariam os marcadores específicos.
Diante do exposto, sugere-se que a formação das placas Aβ são a consequência da disfunção no imunometabolismo confirmando a heterogeneidade e combinação de comorbidades de cunho subjacente.
Por fim, as contribuições do presente estudo podem ter um impacto positivo nas políticas de saúde pública ao difundir a correlação do imunometabolismo na etiologia da DA bem como a importância de substâncias antioxidantes para diminuir os sintomas do declínio cognitivo possibilitando uma melhor qualidade de vida aos pacientes.
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