EXTENSIVE LIVER INVOLVEMENT BY HEPATOCELLULAR ADENOMAS IN THREE BROTHERS WITH GLYCOGEN STORAGE DISEASE TYPE I
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ni10202501252250
Bruna Silva Souza
Coautores:
João Marcos da Costa Oliveira
Iago Fernando Alencar Amorim
Tiago dos Santos Gutierrez Lazaro
Orientador: Luis Cesar Bredt
RESUMO
Neste trabalho apresentamos o relato de três irmãos com diagnóstico de adenomas hepatocelulares com extenso comprometimento hepático e outras características fenotípicas da glicogenose tipo I (GSDI), uma síndrome metabólica hereditária rara caracterizada por deficiência da enzima glicose-6-fosfatase (G-6-Pase). Os casos descritos incluem duas pacientes do sexo feminino (19 e 23 anos) e um paciente do sexo masculino (29 anos), que apresentavam “fascies de boneca”, baixa estatura, dislipidemia, hepatomegalia, esteatose hepática e múltiplos adenomas hepáticos. Todos os pacientes foram submetidos à tratamento cirúrgico dos adenomas com ressecção hepática complexa. Duas pacientes apresentaram evolução pós-operatória satisfatória, sendo que o paciente masculino evoluiu com acidose lática refratária e óbito. Este estudo destaca a existência de uma variabilidade fenotipica da GSDI, reforçando a complexidade do diagnóstico, e importância da detecção precoce e manejo multidisciplinar da doença, especialmente frente ao risco de malignização dos adenomas e complicações metabólicas. Conclui-se que a detecção precoce e o manejo multidisciplinar individualizado são essenciais para prevenir complicações e melhorar o prognóstico dos portadores de glicogenose tipo I.
Palavras-chave: Glicogenose tipo I; Adenomas hepatocelulares; Hepatomegalia; Ressecção hepática
INTRODUÇÃO
As doenças de armazenamento do glicogênio (DAG), incluindo a glicogenose tipo I, constituem um grupo de erros inatos do metabolismo com impacto significativo no armazenamento e utilização de glicogênio pelo organismo. ¹ A glicogenose tipo I caracteriza-se pela deficiência de glicose-6-fosfatase (G-6-Pase), uma enzima essencial para a glicogenólise e gliconeogênese, resultando em manifestações como hipoglicemia, acidose láctica, hepatomegalia, adenomas hepatocelulares, e dislipidemia. ² Os adenomas hepáticos são complicações presentes em até 70% dos indivíduos com glicogenose tipo I, frequentemente a partir da segunda ou terceira década de vida. ¹
Este estudo relata o caso de três irmãos filhos da mesma mãe e mesmo pai, com diagnóstico de adenomas hepatocelulares bilobares, além de achados clínicos característicos do fenótipo da glicogenose tipo I. Trata-se de uma síndrome genética com diagnóstico desafiador em razão da variabilidade fenotípica e padrão de herança. 3 É detalhado também o manejo dos adenomas hepatocelulares nos três casos relatados.
CASO 1:
Paciente do sexo feminino, 19 anos, encaminhada para investigação de nódulos hepáticos associados a náusea, vômito e aumento do volume abdominal. A paciente negava sintomas colestáticos, etilismo, tabagismo ou uso de substâncias ilícitas. No exame clínico, observou-se baixa estatura (153 cm) com IMC 22,72 kg/m², fáscies de boneca, mucosa hipocorada e abdome globoso com fígado palpável a 5 cm do rebordo costal direito. O exame laboratorial evidenciou anemia hipocrômica, dislipidemia, fosfatase alcalina (FA) de 313 U/L e gama-glutamil transferase (GGT) de 96 U/L. Os demais estudos analíticos foram normais, incluindo alfafetoproteína (AFP), antígeno carcino-embrionário (CEA), e sorologias para HIV, hepatites B e C.
A ecografia hepática evidenciou fígado de dimensões aumentadas, e três lesões, a maior delas localizada nos segmentos VI-VII (medindo 5,6 x 4,6 x 4,1cm) e os demais nos segmentos IV e V (medindo respectivamente 2,2 x 1,5 x 1,8 cm e 3,1 x 2,9 x 3,3 cm). A ressonância magnética de abdome (RNM) com contraste evidenciava dois nódulos em lobo direito, sendo o maior com cerca de 5,6 e outro medindo 3,1 cm (Fig.1). A análise histológica de fragmento obtido de biópsia por agulha foi compatível com adenoma hepatocelular, podendo corresponder ao tipo inflamatório.
Figura 1: Ressonância de abdome com contraste evidenciando lesões em lobo direito do fígado.
A partir do diagnóstico de adenoma hepático maior que 5 cm, estabeleceu-se a indicação de tratamento cirúrgico. No intra-operatório, foram evidenciadas lesões de aproximadamente 6 cm em segmento VI e 3 cm em segmento VII. Dessa forma, foi realizada hepatectomia parcial dos segmentos VI e VII (setor posterior direito). A paciente apresentou pós-operatório sem intercorrências, com a aceitação da dieta oral, estabilidade clínico-laboratorial, com condições de alta hospitalar no quarto dia de pós-operatório.
Figura 2: peça de ressecção cirúrgica com adenoma hepático.
A peça de hepatectomia parcial mediu 18 x 8 x 8 cm com peso de 398,2 g (fig. 2). A análise macroscópica revelava lesão com superfície lisa de cor acastanhada com abalaumento central de cor vinhosa e consistência firme-elástica. A microscopia dos dois nódulos hepáticos demonstrava lesões bem delimitados com padrão trabecular, trama reticulínica preservada, espaços-porta sem a presença de ductos biliares, fibrose portal leve a moderada, moderado a acentuado infiltrado inflamatório misto portal (linfocitário, com neutrófilos e eosinófilos), focos de necrose de hepatócitos em interface e áreas de esteatose macrogoticular, compatível com adenoma hepatocelular, subtipo inflamatório.
CASO 2
Paciente do sexo feminino, 23 anos, baixa estatura (1,45 cm) com IMC 22,4 kg/m², fascies de boneca. Encaminhada para investigação de nódulos hepáticos associados à dor periumbilical e aumento do volume abdominal. Havia também, histórico de uso prolongado de anticoncepcional. A paciente negava sintomas colestáticos, etilismo, tabagismo ou uso de substâncias ilícitas. No exame clínico, observou-se mucosa hipocorada e abdome globoso com fígado palpável a dez centímetros do rebordo costal direito. A bioquímica hepática apresentou apenas elevação de enzimas canaliculares FA 290 U/L e GGT 81 U/L. Os demais estudos analíticos foram normais, incluindo AFP, CEA, e sorologias para HIV, hepatites B e C.
A tomografia axial computadorizada (TAC) de abdome superior com contraste (Fig. 3) demonstrado o fígado com dimensões aumentadas (24 cm no seu diâmetro longitudinal), múltiplos nódulos hepáticos hipodensos, com realce arterial precoce, sendo os dois maiores localizados no segmento III medindo 7,0 x 5,9 x 7,6 cm e outro de 5,8 x 5,6 x 4,4 cm. Foram visualizados também, dois outros nódulos localizados em segmento V medindo 4,1 x 6,4 x 6,0 cm e em segmento VII medindo 5,4 x 4,8 x 4,5 cm. Ainda do segmento VII foram visualizados outros nódulos menores, com tendência à confluência das lesões. Com o diagnóstico por imagem sugestivo de adenomas hepatocelulares, optou-se por ressecção cirúrgica, tendo em vista o risco e malignização e sangramento.
Figura 3: Tomografia de abdome com contraste apresentando lesões em segmentos III, V e VI.
Devido à múltiplas nodulações, estabeleceu-se como plano terapêutico a cirurgia em dois tempos. Foi realizado incialmente hepatectomia do segmento III (Fig. 4) e ligadura portal do setor posterior direito.
Figura 4: lesão em seguimento III à esquerda e área demarcada para ressecção do seguimento III à direita
O período pós-operatório do primeiro tempo ocorreu sem intercorrências com estabilidade da função hepática e alta hospitalar no sexto dia de pós operatório. Após sete semanas da primeira intervenção, foi realizado o segundo tempo cirúrgico, sendo submetida à setorectomia posterior direita alargada aos segmentos V e VIII. O período pós-operatório ocorreu sem intercorrências, com boa evolução e alta hospitalar no quinto dia após o procedimento.
O estudo anatomopatológico das peças de hepatectomias parciais foram compatíveis com adenomas hepatocelulares, com padrão histológico trabecular, presença de infiltrado inflamatório misto, dilatação sinusoidal e áreas com artérias anômalas (desacompanhadas de ductos biliares). Foram visualizadas também áreas de necrose/alteração degenerativa de padrão isquêmico, além de esteatose macro e microgoticular leve a moderada com focos de degeneração.
CASO 3:
Paciente do sexo masculino, 29 anos, baixa estatura (141 cm) com IMC 23,64 e fáscies de boneca. Encaminhado devido a elevação de enzimas hepáticas canaliculares e dor crônica em abdome superior, sem irradiação e com piora após atividade física. No exame clínico, observou-se fígado palpável a 4 cm do rebordo costal direito e indolor à palpação. A análise laboratorial revelou anemia microcítica hipocrômica, dislipidemia, FA de 311 U/L e GGT de 177 U/L. Os demais estudos analíticos foram normais, incluindo AFP, CEA, e sorologias para HIV, hepatites B e C.
A ecografia hepática evidenciou lesão sólida de aproximadamente 8 cm em lobo hepático direito. Na TAC sem contraste foi observada hepatomegalia acentuada e lesão expansiva em segmentos VI e VII, oval e bem delimitada com conteúdo heterogêneo cístico-sólido, medindo 8 x 7,5 cm, (Fig. 5).
Figura 5: tomografia de abdome superior sem contraste evidenciando parte da lesão em segmentos VII.
O diagnóstico por imagem foi de adenoma hepatocelular, sendo, então, indicado o tratamento cirúrgico. Na avaliação intra-operatória, evidenciou-se hepatomegalia até cicatriz umbilical, esteatose hepática acentuada, e lesão de aproximadamente 8 x 8 cm localizada nos segmentos VI e VII. Foi realizada setorectomia posterior direita com margens de ressecção de 0,5 cm. Devido à instabilidade hemodinâmica e acidose metabólica persistente no intraoperatório, foi optada a introdução de compressas em leito hepático como contenção de danos.
A peça de hepatectomia parcial enviada para estudo anátomo-patológico media 10,6 x 8,9 x 7,3 cm e pesava 312 g. Foi evidenciado um tumor sólido como 9 x 7,7 x 7,1 cm de consistência firme-elástica e coloração vinhosa (Fig. 6). A lesão era composta de cordas de hepatócitos com citoplasma amplo, sem atipias nucleares e sem sinais de malignidade. A análise anatomopatológica foi compatível com adenoma hepatocelular do tipo inflamatório.
Figura 6: Peça de ressecção cirúrgica com adenoma hepático
O paciente evoluiu no período pós-operatório com instabilidade hemodinâmica, oligúria e acidose metabólica acentuada refratária. Dessa forma, foi optada por reabordagem cirúrgica imediata no primeiro dia de pós-operatório, a qual não evidenciou sangramento ativo e realizado a retirada das compressas cirúrgicas. Durante a evolução pós-operatória imediata, o paciente apresentou picos febris e manteve refratariedade da acidose metabólica, havendo necessidade de hemodiálise. O PH arterial máximo mensurado foi 7,12 após sessão de hemodiálise, além de persistência de instabilidade hemodinâmica a despeito de drogas vasoativas em altas doses. O desfecho do quadro foi o óbito no 3° dia de pós operatório por acidose metabólica refratária.
DISCUSSÃO
Além de adenomas hepáticos, os pacientes relatados apresentavam hepatomegalia, esteatose hepática, hiperlipidemia e fenótipo de baixa estatura com fáscies de boneca. Tais sinais clínicos sugerem o diagnóstico de Glicogenose tipo I, uma afecção decorrente do erro inato do metabolismo, caracterizando-se pela diminuição na concentração ou ausência da enzima glicose-6-fosfatase (G-6-Pase). ¹
A Glicogenose tipo I é uma afecção decorrente do erro inato do metabolismo, caracterizando-se pela diminuição na concentração ou ausência da enzima glicose-6-fosfatase (G-6-Pase). ¹ A G-6-Pase é a principal enzima no metabolismo do glicogênio e a sua deficiência limita tanto a glicogenólise quanto a gliconeogênese. ² A glicogenose tipo 1 é subdividida de acordo com qual sítio enzimático é deficiente. O subtipo Ia refere-se à deficiência na unidade catalítica, enquanto os subtipos Ib, Ic e Id correspondem à deficiência das translocases 1, 2 e 3, respectivamente. 1,2. O subtipo Ia apresenta cerca de 80% dos casos de glicogenose tipo I e manifesta-se principalmente com quadro de hipoglicemia, acidose láctica e hepatomegalia. ² A doença é descrita geralmente no período neonatal a partir de hipoglicemia que a longo prazo pode evoluir com baixa estatura. O quadro pode cursar também com adenomas hepáticos e complicações como cirrose e carcinoma hepatocelular. Dessa forma, estabelecer o diagnóstico tem sido desafiador em razão da variabilidade de fenótipo e padrão de herança.2
A hipoglicemia bioquímica pode ser assintomática, uma vez que o ácido lático como substrato é utilizado para o metabolismo cerebral. ¹ Os portadores de Glicogenose tipo I possuem tolerância a baixos níveis glicêmicos devido ao aumento na capacidade de captação da glicose pelas células cerebrais, presumivelmente induzido pela hipoglicemia crônica. 4 Dessa forma, o quadro clínico pode variar consideravelmente, pois, com o avançar da idade há redução da hipoglicemia que pode ser justificada pela queda do consumo energético. ¹ Os pacientes relatados não possuem histórico de baixos níveis glicêmicos na infância ou vida adulta, corroborando o fato de que a resposta adaptativa do organismo frente à hipoglicemia permanece ainda mal esclarecida.
Os portadores de glicogenose tipo I apresentam acidose lática devido ao aumento de lactato em cerca de quatro vezes o valor normal. A via anaeróbia que ocorre nos músculos e hemácias produz ácido lático e seu acúmulo se dá pela deficiência de G-6-Pase necessária para a gliconeogênese.¹ A hiperlactacidemia reduz com a administração de glicose, especulando-se que a consequente hiperinsulinemia provoque um relativo aumento na oxidação do lactato. 4 Todavia, nota-se que a concentração de lactato não reduz até a normalidade a despeito da correção glicêmica. 1,2 Nesse contexto, observou-se que um dos pacientes descritos apresentou acidose metabólica desde o início da hepatectomia, se mantendo refratária no pós-operatório a despeito de medidas clínicas para correção do PH, necessitando de hemodiálise e sendo a etiologia mais provável para o óbito.
Os pacientes com Glicogenose tipo I apresentam hepatomegalia indolor, com fígado de bordas regulares e palpável abaixo do rebordo costal direito. O abdome apresenta-se globoso devido ao acúmulo de gordura abdominal, frequentemente em um indivíduo de baixa estatura e fásceis de boneca.² Há uma tendência a um acúmulo exagerado de gordura corporal, enquanto a musculatura é pouco desenvolvida. 4. Assim, constatou-se que os irmãos exibiam um fenótipo semelhante ao descrito no exame físico de pacientes com esta síndrome.
A acentuada hepatomegalia se deve tanto ao acúmulo de glicogênio quanto ao deposito lipídico, todavia, este último parece ter um papel etiológico mais relevante.¹ A hipoinsulinemia estabelece o acréscimo da lipólise no tecido adiposo e o consequente aumento do perfil lipídico sérico. 4 Os níveis de triglicerídeos nesses pacientes podem atingir 4000-6000 mg/dl, ao passo em que o colesterol pode alcançar 400-600 mg/dl. ² e apesar da dislipidemia acentuada, os pacientes não desenvolvem aterosclerose prematura. 4 Foi observado nos três pacientes relatados a presença de hepatomegalia, perfil lipídico com triglicerídeos aferidos entre 966 e 674 mg/dl, além colesterol total nos valores entre 230 e 254 mg/dl, mesmo em uso de ciprofibrato e estatina.
O adenoma hepatocelular na Glicogenose tipo I prevalece em homens na proporção de 2:1. ¹ A apresentação clínica é oligossintomática com discreta dor em abdome superior, e laboratorialmente pode ocorrer a elevação das enzimas canaliculares.² Os adenomas hepáticos surgem em aproximadamente 50 a 70% dos indivíduos com glicogenose tipo I, geralmente a partir da segunda ou terceira década de vida. ¹ A causa do desenvolvimento de adenomas em pacientes com glicogenose tipo I ainda não é totalmente compreendida. 1,4 Algumas teorias sugerem que fatores como o desequilíbrio entre glucagon e insulina, o acúmulo excessivo de glicogênio nas células e a ativação de protooncogenes podem estar envolvidos. 1,2 A realização de ultrassonografia ou cintilografia a cada 6 ou 12 meses tem sido sugerida por vários especialistas para o acompanhamento dos adenomas a partir dos 20 anos. ¹ Os pacientes descritos apresentam faixa etária entre 19 e 29 anos, porém não se sabe exatamente quando os adenomas hepáticos se desenvolveram, sendo possível que tenham surgido antes da faixa etária usualmente associada à epidemiologia da doença.
CONCLUSÃO
A Glicogenose tipo I é uma condição rara e frequentemente subdiagnosticada, caracterizada por hipoglicemia, dislipidemia, hepatomegalia com esteatose e adenomas, além de outras complicações. A ausência de um diagnóstico definitivo nos pacientes descritos ressalta a dificuldade diagnóstica devido à variabilidade do quadro clínico, bem como à complexidade do acompanhamento. Este relato reforça a importância da identificação precoce e do seguimento adequado das manifestações, que podem compreender tanto o manejo clinico quanto o cirúrgico. Dessa forma, previnindo-se as complicações associadas à doença.
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