REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/cs10202501310922
Glenda Pessoa Lacerda1; Luana Martins Ferreira de Faria2; Maria Luiza de Oliveira Gonçalves3; Vanessa Oliveira Silva Pereira4
RESUMO
O AVE é um dos principais contribuintes para a incapacidade e morte em todo o mundo. Essa condição é classificada em dois tipos e diversos subtipos, cada um com sua abordagem e procedimentos diferentes entre si. Dentre os tratamentos utilizados para sua recuperação ou reversão é encontrado o uso de medicamentos trombolíticos, intervenções cirúrgicas e terapias farmacológicas. Essa revisão tem como objetivo a atualização de técnicas empregadas para o tratamento de AVEs, seja por via farmacológica ou cirúrgica, por meio da compilação de resultados de estudos recentes sobre o assunto.
PALAVRAS-CHAVE:
Acidente vascular encefálico. Tratamentos. Intervenções cirúrgicas. Trombolíticos. Fármacos. Farmacologia.
ABSTRACT
Stroke is a major contributor to disability and death worldwide. This condition is classified into two types and several subtypes, each with its different approach and treatment. Among the treatments used for its recovery or reversal is found the use of thrombolytic drugs, surgical interventions and pharmacological agents. This review aims to update the techniques used for the treatment of strokes, either pharmacologically or surgically, by compiling the results of recent studies on the subject.
KEY WORDS:
Stroke. Treatments. Surgical interventions. Thrombolytics. Drugs. Pharmacology.
INTRODUÇÃO
O Acidente Vascular Encefálico (AVE) é a terceira causa de morte no mundo, antecedido apenas pelas cardiopatias em geral e pelo câncer. Esta condição é definida como uma interdição do fluxo sanguíneo para o encéfalo, ocasionando danos na função neurológica. Apresenta-se como a principal causa incapacitante a longo prazo; os sobreviventes geralmente vivem de um a oito anos após o AVE e grande parte experimenta diferentes graus de deficiência crônica, que interrompem as suas capacidades funcionais e cognitivas, afetando a rotina diária. (COSTA, T. F. DA et al)
O AVE pode ser classificado entre isquêmico ou hemorrágico. O AVE isquêmico é o mais frequente e ocorre quando há obstrução da irrigação sanguínea de determinada área do cérebro. Na maioria das vezes, tem origem trombótica, por processo de aterosclerose, ou embólica, de origem cardíaca ou arterial, quando os trombos migram para as artérias encefálicas. Já o AVE hemorrágico pode se manifestar como hemorragia subaracnóidea, quando há extravasamento de sangue para o espaço subaracnóideo, ou então, hemorragia cerebral, que normalmente está associada à hipertensão arterial.. E em casos menos comuns, mas de relevância diagnóstica, são os sangramentos devido à neoplasias ou ruptura de malformação dos vasos.
Nesse contexto, faz-se necessário escolher o melhor manejo no cuidado para o AVE e, para isso, é importante fazer a investigação etiológica completa para, desse modo, escolher a medida correta a ser adotada. No que tange à administração de anticoagulantes, diversos cenários clínicos demandam dose plena de anticoagulantes primários para a etiologia de AVE ou para tratamentos de comorbidades. Entretanto, há uma controvérsia sobre várias questões em torno no tratamento com anticoagulantes no AVE, como o tempo de início, eficácia, dose ideal e se os novos anticoagulantes devem ser usados.
Outrossim, quanto às intervenções cirúrgicas a serem aplicadas nos pacientes com quadro de AVE, apesar de raras e utilizadas somente em quadros muito específicos, as cirurgias existentes diferem quanto ao tratamento do AVE isquêmico e do AVE hemorrágico. Sendo assim, o tratamento mais atual e eficaz para o primeiro tipo é a trombectomia endovascular e, para o segundo tipo, a craniotomia descompressiva, mesmo que ela também possa ser utilizada para tratamento de alguns tipos de AVE isquêmicos. Entretanto, a maioria dos casos de AVE é tratada com medicações e terapias farmacológicas, visto que se trata de um quadro prioritário de resolução clínica.
Além disso, o processo de recuperação após a ocorrência de um acidente vascular encefálico engloba a capacidade do cérebro de restabelecer estruturalmente e funcionalmente a organização de suas redes neurovasculares. Para isso, surgem continuamente diversos estudos que abrangem a utilização de terapias farmacológicas no processo de reparo cerebral e melhora do quadro clínico pós-AVE.
Dessa maneira, alguns compostos como citicolina, fluoxetina, niacina, levodopa e outros, atualmente são empregados como potenciais substâncias capazes de maximizar a reabilitação desses pacientes ao desempenharem um importante papel no fortalecimento das vias sinápticas existentes, bem como na criação de novas conexões neuronais. Contudo, a restauração da saúde após a ocorrência do AVE constitui uma etapa longa e com grande complexidade, visto que não se trata somente de problemas regionais ocasionados pelo acidente, mas uma ampla gama de disfunções e deficiências associadas à distribuição de todas as redes cerebrais.
Diante do exposto, esta revisão tem como objetivo investigar a eficácia de diferentes modalidades de tratamento para pacientes com acidente vascular encefálico quanto à administração de anticoagulantes, intervenções cirúrgicas e terapias farmacológicas na redução de mortalidade e morbidades.
MATERIAL E MÉTODOS
Este artigo é resultado de uma revisão de literatura para analisar os aspectos que envolvem a efetividade de diferentes tipos de tratamentos para pacientes com acidente vascular encefálico quanto à administração de anticoagulantes, intervenções cirúrgicas e terapias farmacológicas, na redução da mortalidade e morbidades. Para tanto foi realizada a busca nas bases de dados eletrônicas: SciElo, PubMed, Bvs e revistas especializadas em saúde. Não houve critérios de restrição de idioma e foi especificado o prazo para o período de busca de 10 anos, priorizando artigos mais recentes. Foram utilizados termos isolados e combinados para encontrar trabalhos relacionados com o tema: acidente vascular encefálico, anticoagulantes, intervenção cirúrgica, terapia farmacológica. Na articulação das palavras, foi utilizada a expressão booleana “AND” que permite a inserção de duas ou mais palavras. A revisão integrativa pretendeu analisar as abordagens sobre os diversos tratamentos em acidentes vasculares encefálico, quanto ao uso de medicamentos anticoagulantes, intervenções cirúrgicas e terapias farmacológicas. Foi utilizado o método PICO para a elaboração da pergunta utilizada como base para a produção do artigo, sendo a pergunta “Qual a eficácia de diferentes modalidades de tratamento para pacientes com acidente vascular encefálico quanto à administração de anticoagulantes, intervenções cirúrgicas e terapias farmacológicas, na redução da mortalidade e morbidade?”. Os critérios de inclusão utilizados foram artigos publicados nos últimos dez anos que abordaram o uso de anticoagulantes, intervenções cirúrgicas e terapias farmacológicas em acidente vascular encefálico. Os critérios de exclusão foram os demais fatores que não abordaram os temas anteriormente citados. Foram selecionados ao todo 26 artigos, dos quais apenas 19 atenderam de forma direta às necessidades do estudo.
RESULTADOS
O acidente vascular encefálico (AVE) ou acidente vascular cerebral (AVC) é entendido como uma síndrome a qual consiste no desenvolvimento rápido de distúrbios clínicos focais da função cerebral e, no caso do coma, distúrbios globais que persistem por mais de 24 horas ou conduzem à morte sem nenhum outro motivo aparente que não o de origem vascular. Os quadros de AVE são separados em dois grupos, de acordo com a fisiopatologia, sendo o denominado “Acidente Vascular Encefálico Isquêmico (AVEi)” o que ocorre quando há estenose ou oclusão de uma artéria, impossibilitando a passagem de gás oxigênio para as células cerebrais e o denominado “Acidente Vascular Encefálico Hemorrágico (AVEh)” o que ocorre quando há rompimento de um vaso cerebral, provocando hemorragia. O AVEi é o mais comum e representa 85% de todos os casos. Já o AVEh é responsável por 15% dos casos de AVE, mas seu quadro é mais grave, o que possibilita a morte com maior frequência que o AVEi.
O acidente vascular encefálico, independente do subtipo de classificação, é uma emergência médica e, portanto, o paciente deve ser encaminhado o mais rapidamente para o atendimento hospitalar. Medicamentos, intervenções precoces e cuidados podem fazer toda a diferença no resultado e na prevenção de sequelas. Quanto menor o tempo entre o AVE e o início de tratamentos específicos e especializados, maiores são as chances de sobrevivência e da diminuição da extensão dos danos.
Em um AVE, se a artéria carótida é lesionada, o tratamento é urgente. As menores lesões (principalmente aquelas inferiores a 60% de comprometimento) são geralmente tratadas com medicamentos e com o controle dos fatores de maior risco, como a hipertensão arterial sistêmica. Enquanto isso, as maiores lesões (sobretudo superiores a 70% de comprometimento) devem ser avaliadas por um médico especialista vascular para que ele decida sobre a indicação da realização de uma intervenção cirúrgica ou endovascular.
Resultados – Anticoagulantes
Quanto à intervenção com o uso de anticoagulantes, vários estudos relataram que cerca de 30% dos diagnósticos de acidente vascular encefálico estão relacionados com a fibrilação atrial, principalmente na população idosa. Apesar do risco de embolia mudar de acordo com as características clínicas e comorbidades, a terapia anticoagulante tem mostrado consistentemente uma diminuição nas taxas de acidente vascular encefálico de até 70%. Entretanto, estudos anteriores demonstraram que as taxas de tratamento com varfarina eram baixas, mesmo em pacientes com risco elevado para o desenvolvimento de AVE. Mesmo, com diversas publicações a efetividade e a segurança dos antagonistas da vitamina K, a farmacocinética complicada e a necessidade de acompanhamento contínuo, além de ajustes frequentes da dosagem foram as principais queixas para a baixa adesão.
Para prevenir o acidente vascular cerebral em pacientes com Fibrilação Atrial, a anticoagulação oral não é superior a nenhum tratamento ou ácido acetilsalicílico (AAS) em pacientes em diversos perfis de risco. O risco de sangramento com AAS não é diferente do risco de sangramento na terapia com antagonistas de vitamina K (AVK) ou com anticoagulantes orais não antagonistas da vitamina K (NOAC), enquanto que os NOACs e AVK, mas não o AAS, previnem efetivamente o AVE em pacientes com fibrilação atrial.
Nos últimos 10 anos, quatro Anticoagulantes Orais Diretos (AODs) foram disponibilizados para prevenir eventos de embolia em pacientes com FA não valvular: dabigatrana, rivaroxabana, apixabana e edoxabana. Em agosto de 2011, a dabigatrana foi o primeiro AOD aceito no Brasil para prevenir o AVE, seguido da rivaroxabana quatro meses depois. Em pouco tempo, a apixabana também foi inserida no comércio brasileiro e somente em fevereiro de 2018 a edoxabana se tornou disponível. Em relação à varfarina, muitos ensaios indicaram que os AODs não são inferiores na prevenção de AVCs isquêmicos e possivelmente superiores na redução da mortalidade, talvez devido à menor ocorrência de hemorragias intracranianas. Além de não necessitar monitoramento laboratorial, os AODs têm uma farmacocinética mais previsível e uma incidência mais baixa de interações medicamentosas. Estudos recentes demonstraram um aumento na taxa de prescrições de anticoagulantes entre os médicos desde que os AODs se tornaram disponíveis na prática clínica.
Resultados – intervenções cirúrgicas
As intervenções cirúrgicas para o quadro de AVE são extremamente específicas a depender do tipo de AVE e da elegibilidade do paciente para a cirurgia. Quando o AVE é do tipo isquêmico (AVEi), a trombectomia endovascular, procedimento cirúrgico que utiliza um “stent” para retirar o coágulo que impede a circulação cerebral, é um procedimento de extrema eficiência, sobretudo quando a oclusão aguda ocorre em grandes vasos, como a artéria carótida interna, visto que se torna menos invasivo pelo seu maior diâmetro em comparação com os demais vasos cerebrais. Já, quando o AVE é hemorrágico (AVEh), a cirurgia recomendada em alguns casos é a craniotomia descompressiva (CD).
Esta corresponde a um método cirúrgico utilizado para redução da pressão intracraniana (PIC), de forma imediata. Ela é indicada em casos de hematoma subdural agudo, tumefação cerebral, e também para doenças não traumáticas. Vale ressaltar que a craniotomia descompressiva também pode ser utilizado por um tipo específico de AVEi, o AVE maligno. Ambas as intervenções cirúrgicas, no entanto, são utilizadas com critérios rigorosamente definidos para o tratamento de diferentes tipos de AVE, discutidos por diversos estudos.
AVEi
Acidente Vascular Cerebral Isquêmico Agudo
Nos últimos anos, o padrão de tratamento do AVC foi revolucionado pela realização da trombectomia endovascular com dispositivos de recuperação de stent associados a modalidades avançadas de imagem, em pacientes não elegíveis para a realização de trombólise com tPA, assim proporcionando uma oportunidade de melhoria de resultados para esses pacientes. (LENG, Tiandong; XIONG, Zhi-Gang.) No entanto, até 2017, não havia a comprovação de que esse tipo de tratamento seria mais benéfico para os pacientes, ou seja, a partir da redução de sua mortalidade ou morbidade. (PAJOR, Michael J.; ADEOYE, Opeolu M.) Em 2017, por meio do ensaio clínico multicêntrico, o Diffusion-Weighted Imaging or Computerized Tomography Perfusion, essa característica foi mudada. Esse estudo demonstrou que: em pacientes com AVC selecionados, dentre os apresentados aos centros de estudo entre 6 e 24 horas após o início dos sintomas, a remoção de um coágulo por trombectomia endovascular reduziu significativamente a sua incapacidade. No estudo DAWN, a avaliação dos pacientes ocorreu por meio dos exames de perfusão por tomografia computadorizada e/ou análise por ressonância magnética ponderada em difusão. Os pacientes foram selecionados para o estudo se tivessem incompatibilidade de alvo, ou seja, um pequeno volume central de infarto e uma grande área do cérebro em risco, mas ainda potencialmente recuperável. Os requisitos exatos variaram com as idades, correlacionadas ao volume central. Para a avaliação dos resultados, foi notada uma diferença de dois pontos, favorável ao grupo que realizou a trombectomia, na Escala de Rankin modificada ponderada (mRS) em 90 dias. Essa diferença demonstrou uma redução relativa de 73% da dependência nas atividades do cotidiano dessas pessoas. Também houve aumento em cerca de 35% o número de pacientes que atingiram a independência funcional (ou seja, com um escore mRS de 0–2). Com os resultados do estudo DAWN, a população elegível para intervenção terapêutica foi expandida significativamente, uma conquista inovadora para o tratamento do AVC isquêmico. A janela de tempo de 24 horas permite aos médicos agora o rastreamento dos pacientes com AVC com oclusão de grandes vasos para a trombectomia endovascular, além de haver também a sugestão de que o tempo não deve ser um fator expressamente determinante para a elegibilidade do paciente para a terapia endovascular. Depois do estudo DAWN, outro estudo clínico randomizado multicêntrico, o estudo Endovascular Therapy After Imaging Evaluation for Ischemic Stroke, ou DEFUSE 3, que tinha outros critérios de seleção, um pouco menos rígidos (a exemplo de tamanho inicial do infarto menor que 70 ml e uma proporção de tecido em risco versus núcleo isquêmico de 1.8 ou superior), demonstrou a eficácia da trombectomia endovascular a qual ocorreu de 6 a 16 h após o início da sintomatologia. Aos 90 dias, houve uma diferença de aproximadamente 28% na taxa de independência funcional favorável ao grupo de terapia endovascular. Apesar de aproximadamente 40% dos pacientes no estudo DEFUSE 3 não atenderem aos critérios de seleção do estudo DAWN, o tratamento com a trombectomia endovascular obteve um resultado positivo na redução da incapacidade. (HASAN, Tasneem F.; HASAN, Hunaid; KELLEY, Roger E.)
Acidente Vascular Cerebral Maligno
O infarto maligno da artéria cerebral média (ACM) ocorre em pacientes com acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico e a técnica cirúrgica da craniectomia descompressiva (CD) precoce é um de seus tratamentos.
Os estudos que avaliaram os benefícios da técnica cirúrgica de CD foram o HAMLET (Hemicraniectomy After Middle cerebral artery infarction with Life-risk Edema trial) em 2006, o DECIMAL (DEcompressive Craniectomy In MALignant MCA Infarction) e o DESTINY I (Decompressive Surgery for the Treatment de Infarto Maligno da Artéria Cerebral Média) em 2007. (MENDES, Isaac Holanda et al.) Foram estabelecidos benefícios na sobrevida de pacientes com menos de 60 anos os quais foram submetidos à descompressão cirúrgica precoce para AVC maligno, entretanto, a qualidade de vida desses pacientes não foi avaliada, não considerando portanto sequelas comuns graves, como afasia, tetraparesia, dor crônica e depressão. Essas sequelas deixaram dúvidas nos médicos quanto ao que fazer em relação a seus pacientes. Novos estudos têm sido feitos, então, para a nova avaliação dos benefícios dessa prática. A exemplo desses estudos, pode-se citar um estudo realizado por médicos que avaliaram pacientes de um pronto-socorro neurológico do Nordeste do Brasil, submetidos ou não a CD. Nesse estudo de coorte prospectiva, os pacientes foram divididos em um grupo que recebeu tratamento convencional padrão e em um grupo que realizou a CD. A Escala de Rankin modificada (ERm) foi utilizada para avaliação da funcionalidade ao término de seis meses de acompanhamento. Dentre os resultados, 37,5% dos pacientes craniectomizados obteve resultado favorável e 29,4% dos pacientes não craniectomizados (p=0,42). A mortalidade foi menor no grupo de pacientes que foram submetidos ao tratamento terapêutico (25%) em relação aos que foram tratados conservadoramente (52,8%), porém não houve significância estatística. Entretanto, a proporção de pacientes com incapacidade grave (ERm 4–5) foi maior no grupo evacuado (37,5%) do que no grupo não evacuado (17,7%). Portanto, em valores absolutos, observa-se superioridade na eficácia do tratamento cirúrgico sobre o conservador, apesar de que a redução da mortalidade ocorre à custa de um aumento da incapacidade funcional.
AVEh
Hemorragia Intraparenquimatosa Cerebral Espontânea
A hemorragia intraparenquimatosa cerebral (HIC) é o subtipo de AVE com tratamento ainda controverso em diversos aspectos e de piores prognósticos. A HIC é uma doença bastante comum, responsável por 10–20% dos acidentes vasculares encefálicos e ainda não existe um tratamento específico para a HIC. A abordagem pré-hospitalar e a da sala de emergência de um paciente com AVC hemorrágico não é diferente daquela dispensada ao paciente com AVC isquêmico. Em relação ao tratamento que deve ser realizado nesse caso, as indicações de tratamento cirúrgico para drenagem do hematoma intracerebral ainda são divergentes entre vários centros de referência. Mais recentemente, um estudo multicêntrico randomizado o qual incluiu 1033 pacientes com HIC não demonstrou benefício no tratamento cirúrgico nas primeiras 72 horas, em relação ao tratamento clínico. Em sua grande maioria, estes pacientes devem ser tratados clinicamente e posteriormente encaminhados para a cirurgia, se apresentarem piora do quadro neurológico. Já pacientes jovens, com pontuação na escala de coma de Glasgow entre nove e doze, com volumosos hematomas lobares e em até 1 cm da superfície do córtex cerebral, são mais beneficiados por uma intervenção cirúrgica precoce. Além disso, em pacientes com hemorragia no cerebelo de volume além de 3 cm, os quais apresentam perda neurológica, hidrocefalia, sinais de herniação ou compressão do tronco encefálico, a craniectomia descompressiva da fossa posterior e a drenagem do hematoma devem ser realizadas o mais rápido possível, visto que, o efeito de massa causado pelo hematoma e a presença da hidrocefalia podem contribuir para o aumento da pressão intracraniana em pacientes com AVC hemorrágico. (PONTES-NETO, Octávio M. et al.) Novos estudos mostraram que pacientes com hemorragia no cerebelo e perda neurológica progressiva, compressão do tronco cerebral ou hidrocefalia devem ser submetidos à evacuação do hematoma. Craniectomia descompressiva com ou sem evacuação de hematoma deve ser considerada em pacientes em coma, em grandes hematomas com desvios da linha média ou PIC elevada refratária. A evacuação do hematoma por meio de cirurgia minimamente invasiva, aspiração endoscópica ou evacuação precoce não têm eficácia comprovada. O estudo MISTIE III, de prospecção, avaliou a cirurgia minimamente invasiva com trombólise para a evacuação de hematoma em pacientes com volumes de ICH 30 mL. Apesar de o desfecho primário (escores de Rankin modificados de 0–3 em 1 ano) ter sido negativo, o subgrupo de pacientes com hematoma residual de 15 mL ou redução de 70% apresentou melhores resultados funcionais e melhores taxas de sobrevida. (ROCHA, Eva et al.)
Resultados – terapias farmacológicas
Assim como em intervenções cirúrgicas, antes de realizar a suplementação com drogas, pacientes que passaram por um AVE são submetidos a testes como exames físicos e de sangue, tomografia computadorizada (TC) ou angiografia cerebral, tendo em vista que o principal aspecto a ser avaliado ao ser proposto o tratamento é o tipo de AVE (hemorrágico ou isquêmico).
Dessa maneira, em caso de AVE isquêmico a melhor forma de tratamento é a realização da recanalização com terapia trombolítica em vasos obstruídos. Em ensaios clínicos e demais estudos recentes foi demonstrado que o ativador do plasminogênio tecidual recombinante (rt-PA – alteplase), aplicado em até 4,5 horas após o início do acidente vascular, devido às modificações irreversíveis que ocorrem nas células depois desse período, é capaz de minimizar o retardo motor e sensorial em até 13%.
Quanto aos fármacos empregados na recuperação do tecido cerebral, estes estão diretamente relacionados à neuroplasticidade e ao crescimento neuronal. Sendo assim, recorrentemente não se relacionam à diminuição do volume do infarto nem mesmo ao aumento da reperfusão cerebral. Logo, diversos estudos avaliam o potencial de substâncias como anfetaminas, levodopa, niacina, citicolina e fluoxetina no progresso do quadro motor em pacientes pós-AVE, assim como em modelos animais com distintos desfechos.
Anfetaminas
As anfetaminas são compostos que estimulam a liberação de norepinefrina, dopamina e, em situações em que há a possibilidade, a serotonina. Geralmente, os médicos prescrevem a Dexanfetamina, um isômero da D-anfetamina, que possui um potente efeito psicoestimulante, sendo absorvida e distribuída de forma acelerada e em alta concentração na maioria dos tecidos, principalmente no cérebro e líquido cefalorraquidiano.
Nesse sentido, alguns estudos sugerem que a D-anfetamina aumenta a recuperação motora em pacientes pós-AVE. Foi possível realizar essa observação a partir de 1988 quando Crisóstomo e seus colaboradores conduziram estudos com algumas vítimas de acidente vascular encefálico que resultaram em uma melhora significativa das funções motoras desses indivíduos, de acordo com a escala de Fugl-Meyer, cerca de 3 dias após o tratamento. Ademais, Walker-Batson e demais envolvidos, confirmaram a ação da D-anfetamina combinada com a fisioterapia sobre esses pacientes entre o período de uma semana a 12 meses.
Entretanto, existem trabalhos que apresentam resultados contrários, nos quais o uso da D-anfetamina associada também a fisioterapia não é suficiente para provocar a recuperação significativa das funções motoras em condições pós-AVE, algo verificado, inclusive, em um recente ensaio clínico randomizado conduzido por Goldstein et al.
Todavia, devido a presença de diversas variáveis como população para estudo restrita, doses distintas de D-anfetamina, bem como a avaliação dos aspectos psicomotores em diferentes escalas, o resultado final desses estudos foram alterados e, por isso, o nível de eficácia destes ainda é um tópico de grande discussão.
Levodopa
Levodopa, também conhecido como LD, é um medicamento empregado, principalmente, para substituir as perdas de dopamina. No organismo, ele necessita passar por processos metabólicos a fim de sofrer descarboxilação e, posteriormente ser convertido em norepinefrina, um neurotransmissor específico com grande importância no processo de neuroplasticidade.
Dessa forma, o fármaco obteve destaque devido ao seu potencial para a melhora motora e passou a ser administrado diariamente a pacientes pós-AVE em estudos coordenados por Klaus Scheidt Mann et al. A investigação científica de caráter duplo-cego avaliou as funções motoras segundo a escala Rivermead Motor Assessment (RMA) e demonstrou que após 3 semanas de suplementação com 100 mg de LD acompanhada de fisioterapia os pacientes comparados àqueles do grupo controle que recebeu placebo, exibiram uma relevante reabilitação motora. De outro modo, o estudo duplo-cego controlado por placebo conduzido por Restemeyer et al. expressou a ausência do efeito de LD, administrado em dose única, para a mesma finalidade acima.
Niacina
A niacina, também denominada ácido nicotínico ou vitamina B3, é o principal medicamento utilizado para diminuir o colesterol LDL e elevar o nível de colesterol HDL, sendo, portanto, uma droga de alta funcionalidade no que tange ao tratamento de indivíduos no período posterior à ocorrência de AVE.
Esse fármaco ou nucleotídeo de purina é gerado pela desaminação da adenosina e é reconhecido por suas atividades cardioprotetoras, anti-inflamatórias e neuroprotetoras. Em estudos de Chen et al. realizados com ratos, aqueles que foram tratados com inosina tiveram uma maior reorganização axonal, tendo aumentado seu número de axônios corticofugais em 2 a 3 vezes se comparados ao grupo tratado com solução salina e em 8 a 10 vezes se comparados aos ratos normais. Este e demais estudos em modelos animais organizados por Zai et al. bem como por Benowitz et al. apontaram o notável papel da inosina no aumento do número de brotos de fibras do trato corticoespinal que possuem surgimento no hemisfério não danificado e se deslocam para as áreas debilitadas pelo acidente vascular encefálico.
Citicolina
Citidina-5′-difosfocolina ou Citicolina, é um composto doador de fosfocolina na produção de fosfatidilcolina. Sendo assim, em decorrência da ativação das fosfolipases e o processo de hidrólise dos fosfolipídios durante o AVE isquêmico, a Citicolina passou a ser admitida como uma substância interessante na recuperação motora dos pacientes com infarto cerebral.
Dentre as ações da citicolina podem ser citadas: a liberação de dopamina, a estimulação da atividade da tirosina hidroxilase e o suporte fornecido ao metabolismo da glicose, contribuindo para a redução do volume de infartos. Um ensaio clínico efetuado nos Estados Unidos no período transcorrido entre 1980 e 2000 recrutou 259 pacientes que receberam tratamento com citicolina, dentro de 24 horas após o início do AVE, gerando a minimização dos déficits neurológicos e melhorando o resultado funcional.
Contudo, em 2012, Davalos e seus colaboradores conduziram um ensaio clínico ICTUS randomizado, demonstrando que indivíduos alvos da intervenção com citicolina não sofreram melhoras significativas quando comparados àqueles que receberam placebo. Posto isto, o fármaco não foi considerado eficaz o bastante nessa análise para o tratamento do AVE isquêmico.
As variações obtidas entre os dois estudos se devem a fatores como à falta de neuroimagem da penumbra isquêmica e à administração de rt-PA aos pacientes, o que pode ter interferido nos resultados. Apesar disso e dos novos medicamentos que surgiram no tratamento do AVE desde o período em que foi realizado o último estudo com citicolina, ainda há apontamentos sobre a eficácia do medicamento no tratamento da condição em questão.
Fluoxetina
A fluoxetina é um composto com efeito neuroprotetor e anti-inflamatório, empregado tanto em modelos animais quanto em estudos com pacientes que tiveram AVE. A exemplo de análises em animais pode-se destacar o estudo de Lim et al. que demonstrou como a utilização da substância reduziu o volume isquêmico em ratos. Já em 2009, Berends et al. comprovaram o aumento na atividade dos músculos agonistas e antagonistas do braço parético de pacientes após o AVE com o tratamento baseado na aplicação de 20 mg de fluoxetina em dose única. No entanto, mais tarde comprovou-se que esse desfecho não se relacionava à melhora das funções motoras.
Diante do exposto, houve um número crescente de ensaios clínicos que objetivavam investigar a ação da fluoxetina na reabilitação motora desses pacientes. Em 2011, por exemplo, 118 indivíduos, entre 18 e 85 anos, foram submetidos ao ensaio clínico FLAME no período posterior ao AVE. Todos os voluntários foram suplementados de modo randomizado com placebo e fluoxetina, havendo uma melhora motora significativa naqueles nos quais administrou-se esta substância em conjunto com a fisioterapia de acordo com a escala de Fugl-Meyer (p = 0,003).
Por outro lado, em 2019 foi realizado o ensaio clínico FOCUS de grande porte, duplo-cego e multicêntrico contendo um grupo controle administrado com placebo. O estudo recrutou 3.127 pacientes adultos diagnosticados com AVE isquêmico e hemorrágico e não obteve resultados benéficos a partir do emprego de 20 mg de fluoxetina entre 2 e 15 dias após o início do AVE, conforme demonstrado pela escala de Rankin (OR = 0,951, 95% Cl 0,839 – 1,079).
DISCUSSÃO
Novas pesquisas indicam que em todo o mundo, cerca de uma em quatro pessoas sofrem AVE ao longo da vida (Collaborators et al., 2018), proporção que tende a ser agravada com o avanço da idade da população e demais fatores de risco como hipertensão, diabetes, tabagismo, falta de atividade física, dentre outros. Além disso, a condição também é definida como a principal causa de incapacidade em todo o mundo, provocando deficiência crônica em cerca de 50% dos sobreviventes (Donkor, 2018; Katan e Luft, 2018).
Em vista disso, analisa-se em diversos estudos, fatores de tratamento e combate ao AVE tanto isquêmico quanto hemorrágico. Portanto, considerando a abordagem de ensaios clínicos e demais investigações científicas apresentadas acima, é válido discutir seus resultados acerca da eficiência de anticoagulantes, intervenções cirúrgicas e terapias farmacológicas no manejo de AVEs.
Em relação aos anticoagulantes
A terapia anticoagulante não é uma indicação de rotina para o manejo de AVE agudo devido aos riscos de sangramento intra e extracraniano, ainda que possa dispor de alguns benefícios. Existe contestações sobre o momento correto da anticoagulação, a efetividade do tratamento em relação à etiologia do AVE, a dose mais acertada de anticoagulantes e o uso de novos anticoagulantes. Até mesmo o modo como o anticoagulante é aplicado pode influenciar nos resultados.
O uso de heparina para o manejo agudo do AVC isquêmico foi examinado em diversos ensaios clínicos, produzindo resultados conflitantes (positivos e negativos) e, portanto, exigindo avaliação adicional.
Não existe terapia anticoagulante sem aumento da chance de sangramento. Os estudos mostraram que a patogênese do sangramento associado ao anticoagulante incluía a perda da integridade da parede vascular e microsangramento. Ao examinar o risco de sangramento na terapia anticoagulante, os fatores de risco analisados são: tipo de anticoagulante, dose, idade, raça não branca, sangramento prévio, AVE prévio, hipertensão, angiopatia amilóide cerebral, doença hepática, doença renal , diabetes, doenças oncológicas e distúrbios da hemostasia ( TINONE, G. et al).
Visto que tem aumentado progressivamente a prescrição de anticoagulantes orais na prática clínica, além de um aumento na popularidade dos anticoagulantes orais diretos (AODs), modificações na incidência de eventos cerebrovasculares isquêmicos e hemorrágicos podem ser antecipadas. No Brasil, essa repercussão também seria esperada, dado que desde 2015 a rivaroxabana já era o medicamento de maior venda no mercado nacional, apenas quatro anos após ser disponível ao público. Em apenas dois anos, a rivaroxabana ultrapassou a varfarina em volume de busca na internet na maior parte do país. Os AODs tornaram-se opções atraentes quando a prevenção de AVE é considerada em fibrilação atrial, principalmente por causa da farmacocinética previsível, com provável maior segurança e eficácia não inferior à de antagonistas da vitamina K.
O argatroban que é um inibidor direto da trombina, ao contrário da heparina, pode se ligar à trombina em circulação ou aderida ao coágulo e não prolongar muito o tempo de tromboplastina parcial ativada em várias doses. É um agente que causa menos sangramento e diferente da heparina não induz ou potencializa a trombocitopenia induzida e é bem tolerado. Seu uso tem se mostrado relativamente seguro em casos de acidente vascular cerebral isquêmico.
Em relação às intervenções cirúrgicas
Quanto ao AVC Isquêmico Agudo, o benefício da trombectomia demonstrado foi reconhecido pela comunidade médica em geral e já foi estabelecido como um componente fundamental para o tratamento do AVC. No entanto, após essa revolução da inserção da trombectomia, já com eficácia comprovada, é necessário que haja maior foco em pesquisas e que visem em melhorar a identificação no âmbito pré-hospitalar de oclusões de grandes vasos (LVO); aumentar o acesso à trombectomia endovascular (EVT) ampliando o número e a distribuição de hospitais com capacidade para EVT, diminuindo o tempo de tratamento em locais estabelecidos, assim como melhorando o sistema de atendimento para o transporte de pacientes para o hospital mais apropriado como principal destino; expandir a elegibilidade (a exemplo de grandes infartos centrais) por meio de pesquisa clínica; e identificar agentes que possam retardar a progressão da isquemia com o intuito de prolongar a janela para EVT ou que forneçam outros mecanismos de neuroproteção que aumentem os benefícios da EVT.
Quanto ao AVC maligno, entende-se que a cirurgia de CD é um procedimento que reduz a mortalidade, porém o aumento da sobrevida é acompanhado por grave incapacidade funcional. Assim, é necessário que a equipe médica informe os familiares sobre os riscos, suscetibilidades e prováveis resultados de funcionalidade decorrentes da operação dos pacientes, visto que muitos deles precisarão de cuidados individualizados por toda a vida.
Em relação a HIC, como não há convergência entre os tratamentos cirúrgicos a serem utilizados para essa doença, outros procedimentos cirúrgicos e clínicos, estão sendo testados em estudos multicêntricos, tais como a craniectomia descompressiva e hipotermia, a drenagem precoce de hematoma lobar, a cirurgia minimamente invasiva, a drenagem da hemorragia intraventricular por infusão contínua, entre outros. É bastante provável que nos próximos anos, com o desenvolvimento das técnicas neurocirúrgicas e com a possibilidade de uma intervenção cirúrgica ainda mais precoce, a aplicação do tratamento neurocirúrgico seja revista.
Em relação às terapias farmacológicas
Como apresentado anteriormente, a utilização de fármacos com o intuito de auxiliar na reabilitação de pacientes que sofreram um Acidente Vascular Cerebral tem sido recorrente entre a comunidade médica e trazido grandes benefícios para o processo de neuroplasticidade cerebral.
Contudo, a maioria dos estudos dão enfoque à recuperação pontual, isto é, de uma determinada função desempenhada pela atividade neuronal do indivíduo. Observa-se essa questão, inclusive, a partir da gama de ensaios clínicos e demais estudos, geralmente, randomizados que objetivam testar a eficácia de um ou mais medicamentos específicos na recuperação das funções motoras no período pós-AVE.
Ademais, verifica-se resultados distintos entre análises de um mesmo fármaco devido a fatores como: a avaliação das funções motoras em diferentes níveis ou por meio de escalas distintas (Rankin, Fugl-Meyer ou Rivermead Motor Assessment), grupo de estudo pequeno, o emprego de doses diferentes da droga utilizada, bem como a associação desta com outros métodos de reabilitação motora, a exemplo da fisioterapia em estudos com D-anfetamina, Levodopa e Fluoxetina.
Outrossim, o avanço científico possibilitou novas descobertas e, concomitantemente a elas, medicamentos como a Citicolina tiveram sua eficácia contestada anos após a realização de seu último estudo.
Demais fatores a serem considerados, são os testes efetuados em modelos animais que não imitam vários aspectos da natureza humana e, portanto, não produziram resultados positivos nos pacientes.
Vale ressaltar ainda que somente 6% da população apresenta ocorrência de AVE de forma isolada, ou seja, sem possuir outras comorbidades associadas que induzam à piora do quadro clínico. Logo, verifica-se que a maioria dos estudos elencados não consideraram esse fator como algo relevante para a testagem dos medicamentos.
Dessa maneira, a literatura existente evidencia um grande número de agentes farmacológicos que passaram por ensaios clínicos ou que estão sendo avaliados quanto ao seu nível de resolutividade em condições de AVE isquêmico ou hemorrágico. Entretanto, apesar do esforço demonstrado nesses estudos o desenvolvimento de agentes neuroprotetores clinicamente eficazes ainda possui caráter indefinido.
CONCLUSÃO
Haja vista que, em média, pacientes que já sofreram um Acidente Vascular Encefálico possuem cerca de 3% a 5% de chance de vivenciarem outro episódio de AVE, sobretudo, isquêmico, tendo risco de infarto do miocárdio subsequente ou de morte devido à causas vasculares; as informações reunidas neste artigo de revisão integrativa buscaram abranger o múltiplo conhecimento acerca dos diversos métodos de tratamento do AVE por meio da apresentação dos resultados e discussão de alguns estudos nos quais eles estão incluídos.
Quanto aos anticoagulantes
Existem várias contestações sobre a anticoagulação no controle do AVC isquêmico. O momento certo para começar a anticoagulação permanece sem definição, precisando ser melhor investigado. Em geral, a anticoagulação antecipada para AVE isquêmico não é indicada, com poucas exceções , como o caso do argatroban. Entretanto, mais estudos são necessários para verificar a eficácia da droga e os possíveis efeitos colaterais
As decisões terapêuticas poderiam ser sistematizadas com mais segurança por alguns fatores relevantes, como o volume das lesões agudas, etiologia, idade, sexo e tempo de ocorrência. Estudos futuros correlacionando esta informação com a anticoagulação na fase aguda podem ajudar a melhorar a segurança desta prática.
Quanto às intervenções cirúrgicas
A intervenção cirúrgica nos casos de AVE é pouco utilizada, sendo o tratamento mais comum o manejado via agentes farmacológicos. No entanto, para os casos de Acidente Vascular Cerebral Isquêmico Agudo, Acidente Vascular Cerebral Maligno e Hemorragia Intraparenquimatosa Cerebral Espontânea é recomendado a Trombectomia Endovascular (mecânica) para o primeiro caso e Craniotomia Descompressiva para o segundo e o terceiro, todos os tratamentos a depender de fatores específicos, como o tamanho de vasos ocluídos, tempo desde o AVC até o atendimento, pressão intracraniana e volume do hematoma.
Apesar de mais bem embasada e recomendada, a aplicabilidade da trombectomia depende de melhorias como aumento da elegibilidade de pacientes e otimizações adicionais do tratamento da trombectomia como a ação de trombolíticos e outras terapias adjuvantes que podem promover neuroproteção e neurorrecuperação. Além disso, em relação a Craniotomia Descompressiva, estudos ainda devem ser feitos para que haja mais convergência de sua aplicabilidade e benefícios aos pacientes. Mesmo que muitas dessas abordagens cirúrgicas requerem mais investigação, os próximos anos mostram um potencial bastante significativo para novos avanços no tratamento dos AVEs.
Quanto às terapias farmacológicas
A recuperação após o AVE pode ser caracterizada como um período de longa duração e de grande complexidade, em que determinadas lesões cerebrais, principalmente, as mais graves, necessitam de renovação ou criação de nova conectividade de rede, bem como de um substrato anatômico. Contudo, é fundamental saber que o AVE engloba todas as redes cerebrais e não somente a área afetada pelo infarto, provocando, desse modo, o desenvolvimento de inúmeras disfunções e deficiências.
Logo, ao avaliar o nível de aplicabilidade e eficácia de diferentes fármacos como anfetaminas, levodopa, niacina, citicolina e fluoxetina na recuperação das funções motoras em pacientes pós-AVE, considera-se, especialmente, a atuação desses compostos na indução da neuroplasticidade, um processo que induz a autocura desses indivíduos por meio do fortalecimento de vias sinápticas existentes e da geração de novas conexões neuronais.
Todavia, para a comparação entre os resultados desses estudos é preciso considerar as especificidades de cada um, suas investigações restritas às funções motoras e a análise do AVE como um fator isolado de outras comorbidades.
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1Acadêmica do curso de graduação em Medicina da Universidade do Estado de Minas Gerais (UEMG) *glenda.2149266@discente.uemg.br ID ORCID: 0009-0006-9244-5251
2Acadêmica do curso de graduação em Medicina da Universidade do Estado de Minas Gerais (UEMG) *luana.2148799@discente.uemg.br ID ORCID: 0009-0006-4650-1486
3Acadêmica do curso de graduação em Medicina da Universidade do Estado de Minas Gerais (UEMG) *maria.2149028@discente.uemg.br ID ORCID: 0009-0002-6211-9886
4Enfermeira Mestre em Ciências peralta EERP/USP e Discente do curso de graduação em Medicina da Universidade do Estado de Minas Gerais (UEMG) *vanessa.pereira@uemg.br ID ORCID: 0000-0002-0104-8765