REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/cl10202508131058
Manoel Lucas Pinheiro Neto1
Nigelle Cardoso dos Santos2
Thalisson Dheison Alves Cássia3
Fábio Pamplona Godinho4
Maria Inarayza de Sá Farias5
Ely Vitória da Fé Oliveira de Santana6
Mylena Costa Rezende7
Izadora Lima Feitoza8
Orientador(a): Profª Drª Gabriela Arêdes Lima9
RESUMO
Introdução: A cetoacidose diabética euglicêmica (CAD-E), associada ao uso de inibidores do cotransportador de sódio-glicose tipo 2 (SGLT2), tornou-se um desafio diagnóstico na prática clínica, devido à ausência de hiperglicemia significativa, dificultando o reconhecimento precoce dessa disfunção metabólica e a implementação de um tratamento adequado. Objetivo: Avaliar a associação entre o uso de inibidores de SGLT2 e o desenvolvimento de CAD-E, bem como identificar fatores de risco, outras causas de CAD-E, apresentações clínicas, estratégias de manejo e desfechos. Metodologia: Trata-se de uma revisão de escopo da literatura científica. A busca foi realizada nas bases de dados PubMed e SciELO, e a seleção dos artigos seguiu rigorosamente as diretrizes PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Foram utilizados os Descritores em Ciências da Saúde (DeCS): “inibidores de SGLT2” e “cetoacidose euglicêmica”, além de estudos sobre os benefícios cardiovasculares dos inibidores de SGLT2 e outras etiologias associadas à CAD-E. Discussão: Embora os inibidores de SGLT2 apresentem benefícios cardiovasculares, seu uso tem sido relacionado ao desenvolvimento de CAD-E, justamente pela manutenção de níveis normais de glicose, dificultando o diagnóstico precoce. Conclusão: Compreender os mecanismos envolvidos na CAD-E é fundamental para o diagnóstico precoce, tratamento da causa e monitoramento adequado. Pesquisas adicionais são necessárias para aprofundar o conhecimento sobre a condição e sua implicação na prática clínica.
Palavras-chave: Cetoacidose euglicêmica; Inibidores de SGLT2; Glicose.
ABSTRACT
Introduction: Euglycemic diabetic ketoacidosis (DKA) associated with the use of sodium-glucose cotransporter type 2 (SGLT2) inhibitors has become a diagnostic challenge in clinical practice due to the absence of significant hyperglycemia, making early recognition of this metabolic dysfunction and implementation of appropriate treatment difficult. Objective: To evaluate the association between the use of SGLT2 inhibitors and the development of DKA, as well as to identify risk factors, other causes of DKA, clinical presentations, management strategies, and outcomes. Methodology: This is a scoping review of the scientific literature. The search was performed in the PubMed and SciELO databases, and the selection of articles strictly followed the PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) guidelines. The following Health Sciences Descriptors (DeCS) were used: “SGLT2 inhibitors” and “euglycemic ketoacidosis”, in addition to studies on the cardiovascular benefits of SGLT2 inhibitors and other etiologies associated with CAD-E. Discussion: Although SGLT2 inhibitors have cardiovascular benefits, their use has been associated with the development of CAD-E, precisely because they maintain normal glucose levels, making early diagnosis difficult. Conclusion: Understanding the mechanisms involved in CAD-E is essential for early diagnosis, treatment of the cause and adequate monitoring. Additional research is needed to deepen knowledge about the condition and its implications for clinical practice.
Keywords: Euglycemic ketoacidosis; SGLT2 inhibitors;Glucose.
RESUMEN
Introducción: La cetoacidosis diabética euglucémica (EDA), asociada al uso de inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), se ha convertido en un desafío diagnóstico en la práctica clínica, debido a la ausencia de hiperglucemia significativa, lo que dificulta el reconocimiento temprano de esta disfunción metabólica y la implementación de un tratamiento adecuado. Objetivo: Evaluar la asociación entre el uso de inhibidores de SGLT2 y el desarrollo de CAD-E, así como identificar factores de riesgo, otras causas de CAD-E, presentaciones clínicas, estrategias de manejo y resultados. Metodología: Se trata de una revisión exploratoria de la literatura científica.
La búsqueda se realizó en las bases de datos PubMed y SciELO, y la selección de artículos siguió estrictamente las pautas PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Se utilizaron los siguientes Descriptores en Ciencias de la Salud (DeCS): “inhibidores de SGLT2” y “cetoacidosis euglucémica”, además de estudios sobre los beneficios cardiovasculares de los inhibidores de SGLT2 y otras etiologías asociadas a CAD-E. Discusión: Aunque los inhibidores de SGLT2 tienen beneficios cardiovasculares, su uso se ha relacionado con el desarrollo de CAD-E, precisamente porque mantienen niveles normales de glucosa, lo que dificulta el diagnóstico precoz. Conclusión: Comprender los mecanismos implicados en la CAD-E es esencial para el diagnóstico precoz, el tratamiento de la causa y un seguimiento adecuado. Se necesita investigación adicional para profundizar el conocimiento sobre la condición y sus implicaciones para la práctica clínica.
Palabras-clave: Cetoacidosis euglucémica; Inhibidores de SGLT2;Glucosa.
1. INTRODUÇÃO
A cetoacidose diabética euglicêmica (CAD-E) emergiu como um desafio clínico relevante nos últimos anos, especialmente após o aumento da associação com o uso dos inibidores do cotransportador de sódio-glicose tipo 2 (SGLT2). Apesar dos benefícios dessa classe terapêutica – como a melhora do controle glicêmico e a redução de eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) -, estudos e relatos de caso têm evidenciado seu potencial de precipitar quadros de CAD-E. Essa condição caracteriza-se pela presença de cetose e acidose metabólica, mesmo com níveis normais ou apenas moderadamente elevados de glicemia, o que frequentemente dificulta o diagnóstico precoce e a implementação de um tratamento adequado (Sociedade Brasileira de Diabetes, 2023).
O uso dos inibidores de SGLT2 tem sido amplamente impulsionado por seus efeitos cardioprotetores, os quais também serão discutidos ao longo deste trabalho. No entanto, a indução de CAD-E por esses medicamentos tornou-se uma preocupação crescente. A glicosúria induzida por essa classe farmacológica contribui para a redução dos níveis plasmáticos de glicose, favorecendo um estado de euglicemia mesmo na presença de cetoacidose. De acordo com a Sociedade Brasileira de Diabetes (2023), os critérios diagnósticos para CAD-E incluem: glicemia < 200 mg/dL, pH arterial < 7,3, bicarbonato < 18 mEq/L, ânion gap elevado (geralmente > 10 mEq/L) e cetonemia > 1,6 mmol/L. O reconhecimento precoce desses parâmetros, mesmo na ausência de hiperglicemia, é essencial para o diagnóstico e a instituição de condutas terapêuticas eficazes.
O presente estudo tem como objetivo compreender a relação entre os inibidores de SGLT2 e a indução da CAD-E, destacando a importância do diagnóstico precoce para o início rápido do tratamento e prevenção da progressão do quadro clínico. Este trabalho também discute a recomendação de suspensão temporária dos inibidores em situações de maior risco, como no pré-operatório de cirurgias de grande porte, quando os pacientes estão mais vulneráveis a desequilíbrios metabólicos. A revisão propõe ainda uma análise dos mecanismos fisiopatológicos, fatores de risco e estratégias de prevenção, visando à redução de complicações agudas e da mortalidade associada à CAD-E.
Embora os inibidores de SGLT2 possam desencadear CAD-E, seus efeitos benéficos na redução de hospitalizações por causas cardiovasculares não devem ser negligenciados. Também serão abordadas neste estudo outras etiologias relevantes, como a gestação e o alcoolismo, que podem contribuir para o desenvolvimento da CAD-E.
2. METODOLOGIA
Este estudo foi conduzido por meio de uma revisão sistemática da literatura, com foco nos mecanismos pelos quais os inibidores de SGLT2 podem desencadear episódios de cetoacidose diabética euglicêmica (CAD-E). A análise concentrou-se em publicações científicas indexadas nas bases de dados PubMed e SciELO Brasil.
A pesquisa seguiu as diretrizes metodológicas da declaração PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses), conforme recomendado para revisões sistemáticas. A busca foi realizada no mês de março de 2025, utilizando os seguintes Descritores em Ciências da Saúde (DeCS): “inibidores de SGLT2” e “cetoacidose euglicêmica”.
Na plataforma PubMed, foram aplicados filtros para limitar os resultados às publicações dos últimos dez anos, escritas em inglês. A busca inicial identificou 16 artigos. Após triagem e análise crítica do conteúdo, foram selecionados 10 estudos que atendiam aos critérios de inclusão, os quais abordavam diretamente a relação entre os inibidores de SGLT2 e o desenvolvimento da CAD-E.
Os artigos selecionados foram organizados com base no nome dos autores, ano de publicação e local da pesquisa. Essas publicações fundamentam a discussão apresentada neste trabalho, subsidiando a análise dos mecanismos fisiopatológicos, fatores de risco e estratégias de prevenção da CAD-E.
3. DISCUSSÃO
A cetoacidose diabética euglicêmica (CAD-E) é uma condição metabólica potencialmente grave cuja identificação precoce é dificultada pela ausência de hiperglicemia significativa. Mesmo com níveis glicêmicos normais ou apenas levemente elevados, a presença de cetonemia elevada pode comprometer rapidamente o estado clínico do paciente, constituindo risco de vida. (Sociedade Brasileira de Diabetes, 2023).
Os inibidores de SGLT2, amplamente utilizados no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2), apresentam benefícios comprovados no controle glicêmico, além de efeitos cardioprotetores e nefroprotetores. Contudo, esses fármacos podem predispor ao desenvolvimento de CAD-E. Essa complicação decorre da promoção da glicosúria, que reduz os níveis plasmáticos de glicose e, consequentemente, a necessidade de insulina exógena. A menor disponibilidade de insulina, associada ao aumento da lipólise, favorece a produção de corpos cetônicos, mesmo na ausência de hiperglicemia, caracterizando o quadro euglicêmico da cetoacidose (CHOW et al, 2023).
A fisiopatologia da CAD-E envolve um estado geral de privação energética, no qual a escassez de carboidratos e a elevação do glucagon promovem a lipólise e a cetogênese. Em cenários de redução da insulina sérica e aumento do glucagon, o metabolismo é direcionado para a utilização de ácidos graxos como fonte primária de energia, gerando corpos cetônicos e provocando acidose metabólica. O glucagon, ao estimular a quebra de gordura e a produção hepática de corpos cetônicos, desempenha papel central na gênese da CAD-E, mesmo na presença de glicemia normal. (MATTHEW et al, 2021).
Na cetoacidose diabética, a deficiência de insulina e o aumento dos hormônios contrarreguladores podem levar ao aumento da gliconeogênese, e glicogenólise acelerada e à utilização prejudicada da glicose. Isso acabará por causar o agravamento da hiperglicemia. A deficiência de insulina e o aumento dos hormônios contrarreguladores também levam à liberação de ácidos graxos livres na circulação a partir do tecido adiposo (lipólise), que sofrem oxidação hepática de ácidos graxos em corpos cetônicos (beta-hidroxibutirato e acetoacetato), resultando em cetonemia e acidose metabólica. O glucagon não é crucial para o desenvolvimento de cetoacidose no diabetes mellitus, como mencionado anteriormente; no entanto, pode acelerar o início da cetonemia e da hiperglicemia em situações de deficiência de insulina. Por isso que pacientes tratados com SGLT2 apresentam risco aumentado de desenvolver CAD euglicêmica, pois a deficiência de insulina e a resistência à insulina são mais leves (LIZZO et alt, 2023).
Situações de estresse fisiológico, como o pré-operatório de cirurgias de grande porte, representam risco adicional para o desenvolvimento da CAD-E. A interrupção abrupta dos inibidores de SGLT2, aliada à resposta hormonal ao estresse (com aumento de glucagon, cortisol e catecolaminas), pode agravar o risco de descompensação metabólica. Pacientes em uso de dapagliflozina, canagliflozina ou empagliflozina devem ser monitorados rigorosamente, já que esses medicamentos podem mascarar os níveis glicêmicos, dificultando o diagnóstico precoce (CORONA et al, 2020).
A Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos recomenda a suspensão dos inibidores de SGLT2 pelo menos 24 horas antes de procedimentos cirúrgicos ou atividade física intensa. Um relato de caso descreve uma paciente de 50 anos, com DM2, que apresentou sintomas inespecíficos após interromper dapagliflozina e metformina dois dias antes da internação. Mesmo após a suspensão do medicamento, foi observada cetoacidose persistente com glicosúria por até oito dias, demonstrando o efeito prolongado da dapagliflozina (MATHEW et al, 2021).
Porém, de acordo com a Sociedade Brasileira de Diabetes (2023), entender o contexto da CAD-E ainda é um desafio, pois, a dificuldade de seu diagnóstico persiste ainda nos pacientes com DM2 principalmente em uso de inibidores de SGLT2 sendo recomendado a suspensão da medicação em cirurgias de grande porte e procedimentos invasivos planejados em 3 a 4 dias antes do pré-operatório para evitar o risco de CAD-E.
De alguma forma, o reconhecimento dos fatores de risco e das possíveis etiologias é essencial para o diagnóstico precoce e tratamento eficaz da CAD-E. Entre as causas não medicamentosas, destacam-se a gestação e o consumo de álcool. (BARSKI et al, 2019).
Durante a gravidez, a resistência progressiva à insulina, típica do segundo e terceiro trimestres, promove hiperglicemia e dificulta o controle glicêmico. O agravamento do diabetes pré-existente e a necessidade crescente de insulina, associadas à alcalose respiratória da gestação, aumentam a excreção de bicarbonato urinário, reduzindo a capacidade de tamponamento e facilitando o desenvolvimento de CAD-E. (LIZZO, et al 2023).
No caso do alcoolismo, a cetoacidose euglicêmica ocorre devido à inibição da neoglicogênese hepática e ao aumento da lipólise, com produção de corpos cetônicos mesmo na ausência de hiperglicemia. O metabolismo alterado do etanol induz deficiência energética, resistência à insulina e elevação da produção de corpos cetônicos, culminando em CAD-E alcoólica. (MATHEW et al, 2021).
Com relação a outras etiologias, tem-se a pancreatite, que no estudo de caso de Prater (2015), foi evidenciado um relato que mesmo após ressuscitação volêmica, um paciente apresentava ainda distúrbios metabólicos com urina em glicosúria e cetonúria graves, ou seja suspeitou-se de CAD-E decorrente do quadro de pancreatite justamente pela produção insuficiente de insulina pelo pâncreas.
Pode-se citar, também, intoxicação por cocaína, sepse, jejum prolongado e gastroparesia como outras causas de CAD-E. (BARSKI et al, 2019).
Além disso, é importante estar atento aos fatores que podem precipitar a CAD em pessoas suscetíveis à evolução da doença. São divididos em três riscos: Moderado|Alto – Doença aguda, seja viral ou bacteriana, uso abusivo de álcool, vômitos, e desidratação. Baixo|Moderado – Viagens com interrupção do horário habitual/regime de insulina, exercício vigoroso ou prolongado e uso da bomba de insulina. Mínimo|Baixo – Sexo feminino, consumo moderado de álcool e Baixo IMC (<25 kg/m 2(DANNE, et al 2019).
Antes de abordar diagnóstico e tratamento, compreender os sinais e sintomas da CAD-E seria primordial para entender toda a evolução da doença e dar início precocemente ao seu manejo clínico. O paciente pode apresentar náuseas e vômitos causando também desidratação no paciente devido ao desequilíbrio metabólico, a hemodinâmica do paciente fica comprometida com a presença de taquicardia e surgindo desconforto respiratório com dispneia juntamente respiração Kussmaul – tentativa do corpo de eliminar o CO2 devido a acidemia ou seja o paciente tenta respirar mais profundamente e intensamente -. Por fim, desconforto abdominal, fraqueza e fadiga estarão presentes também no quadro clínico do paciente (BARSKI, et al 2019).
A CAD-E é diagnosticada com base nos seguintes critérios laboratoriais: glicemia < 200 mg/dL, pH arterial < 7,3, bicarbonato < 18 mEq/L, ânion gap elevado (> 10 mEq/L) e cetonemia > 1,6 mmol/L (Sociedade Brasileira de Diabetes, 2023).
O tratamento da CAD-E envolve três pilares principais: suspensão do agente desencadeante, reposição volêmica vigorosa e administração de insulina. A suspensão imediata do inibidor de SGLT2 é o primeiro passo. A hidratação com solução salina (1 a 1,5 L/hora nas primeiras 1 a 2 horas) é essencial para correção das anormalidades metabólicas. A insulina deve ser iniciada com monitoramento rigoroso da cetonemia e eletrólitos, especialmente o potássio, cuja reposição deve preceder a insulina em caso de hipocalemia, evitando complicações como arritmias e parada cardiorrespiratória. A administração de dextrose pode ser necessária para evitar hipoglicemia e promover a reversão da cetogênese (MATHEW, et al 2021).
Apesar dos riscos, os inibidores de SGLT2 oferecem importantes benefícios na redução de hospitalizações por insuficiência cardíaca em pacientes diabéticos. Diante dessa informação, é possível fazer uma análise com o estudo em EMPA-REG do ano de 2015 em comparação com o placebo, que a empagliflozina, medicação usual bastante usada na DM2, reduziu significativamente as mortes e hospitalizações por causas cardiovasculares, principalmente, insuficiência cardíaca em cerca de 95%, ou seja, ultrapassando os grupos de pacientes de infarto agudo ou acidente vascular cerebral (ZINNAN, et al 2015).
Por fim, seus mecanismos de ação envolvem melhora da tensão parietal do ventrículo esquerdo, redução da pré e pós-carga e efeitos positivos na bioenergética do cardiomiócito. Além dos benefícios adicionais, como melhora da rigidez arterial, redução da albuminúria, do ácido úrico, da pressão arterial e da adiposidade visceral (BIOLO et al, 2015).
4. CONCLUSÃO
A cetoacidose diabética euglicêmica (CAD-E) constitui um desafio diagnóstico crescente na prática clínica, especialmente em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 em uso de inibidores de SGLT2. Apesar dos reconhecidos benefícios dessa classe terapêutica – incluindo efeitos cardioprotetores e renais – a ocorrência de CAD-E, mesmo na ausência de hiperglicemia, exige atenção redobrada dos profissionais de saúde. (LORELLO, et al 2024).
Esta revisão de literatura demonstrou que a compreensão dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos, bem como a identificação de fatores de risco e condições predisponentes – como situações cirúrgicas, gravidez, alcoolismo e estados catabólicos – é fundamental para uma conduta clínica segura. O reconhecimento precoce dos sinais clínicos e laboratoriais, aliado à suspensão temporária dos inibidores em cenários de maior risco, pode prevenir complicações graves. (Sociedade Brasileira de Diabetes, 2023).
A CAD-E associada aos inibidores de SGLT2 demanda elevado grau de suspeição clínica, conhecimento aprofundado da fisiopatologia envolvida e estratégias bem definidas de prevenção e manejo. A individualização do tratamento e o monitoramento rigoroso do paciente são essenciais para evitar desfechos desfavoráveis. (DANNE, et al 2019).
Conclui-se que, embora os inibidores de SGLT2 representem um avanço significativo no tratamento do DM2, sua utilização deve ser acompanhada de avaliação criteriosa dos riscos. São necessários estudos adicionais para ampliar o conhecimento sobre estratégias de prevenção e protocolos terapêuticos relacionados à CAD-E, contribuindo para a redução da morbimortalidade associada a essa complicação metabólica. Além disso, a importância da equipe multiprofissional, principalmente enfermeiros e farmacêuticos, de entenderem o mecanismo dos inibidores de SGLT2, no contexto que foi abordado deste trabalho, para evitar intercorrências em âmbitos tantos hospitalares quanto ambulatorial. Sendo assim, é importante a compreensão de suspensão das medicações em cirurgias prévias para o âmbito da enfermagem, sob orientação médica, e o relatório para as farmácias da interrupção da medicação de acordo com o perfil de cada paciente.
REFERÊNCIAS
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CORONA, M.; LECHUGA, M.; RAMIREZ, R. Cetoacidosis diabética euglucémica en un estado perioperatorio por resección de quiste epidermoide del ángulo pontocerebelos. Medicina Crítica, v. 34, n. 4, ago. 2020. Disponível em: https://www.scielo.org.mx/scielo.php?pid=S2448-89092020000400245&script=sci_abstract.
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VASCONCELOS, J. et al. Tendências promissoras: o papel dos inibidores do SGLT2 no tratamento da diabetes tipo 2 e seus impactos cardiovasculares. Brazilian Journal of Implantology and Health Sciences, v. 6, n. 2, fev. 2024. Disponível em: https://bjihs.emnuvens.com.br/bjihs/article/view/1390.
BIOLO, et al. Tópicos emergentes em insuficiência cardíaca: inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (iSGLT2) na IC. Scimago Institutions Rankings, 2021. Disponível em: https://www.scielo.br/j/abc/a/tFQHn8rLHS5Fw5JHKPymjPf/.
ZINNAN, et al. Empagliflozina, resultados cardiovasculares e mortalidade em diabetes tipo 2. The New England Journal of Medicine, v. 373, n. 11, 2015. Disponível em: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1504720.
MATHEW, et al. Manejo da cetoacidose diabética euglicêmica. The Pharmacist’s Resource for Clinical Excellence, 2021. Disponível em: https://www.uspharmacist.com/article/management-of-euglycemic-diabetic-ketoacidosi s.
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1manoel.pinheiro@souunit.com.br – Acadêmico de Medicina – Unit Estância/SE
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9Orientadora do TCC: Médica pela Faculdade de Campos\RJ
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