REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/cl10202503271307
Fernanda Vieira da Silva
Eric Filipe Trindade Cândido Santos
Ana Luisa de Araujo Oliveira
Maria José Oliveira dos Santos
Masoumeh Sadat Mosavi Nasab
Thalía Soares da Silva
Stefany Rufino Bastos
Daniele Silva Pereira Manzoni
Vinicius Fatalla Miguel
Micaella Ordalia Marçal de Freitas
RESUMO
O Papilomavírus Humano (HPV), vírus de DNA de fita dupla, é amplamente reconhecido como uma doença sexualmente transmissível e, tradicionalmente, está associada ao câncer de colo do útero. (PEREIRA, et. al 2022). No entanto, estudos mais recentes têm identificado uma associação significativa entre o HPV e o carcinoma de células escamosas (CCE). Este artigo apresenta uma revisão sistemática que explora a relação entre o HPV e o CCE. Para isso, foram consultadas as bases de dados artigos científicos publicados entre os anos de 2019 e 2024, utilizando as bases de dados PubMed (National Library of Medicine), Web of Science, SciELO (Scientific Electronic Library Online) e Google Acadêmico, nos idiomas português, espanhol e inglês, de acordo com critérios de inclusão e exclusão estabelecidos. Foram selecionados artigos que abordaram a infecção do câncer e sua relação com o HPV. Embora tenha sido encontrada uma grande quantidade de estudos sobre o HPV e neoplasias em diferentes regiões do corpo, a revisão evidenciou a conexão entre o HPV e o CCE. Além disso, foi ressaltada a importância da implementação de métodos diagnósticos mais rápidos, acessíveis e eficazes, que possibilitem uma identificação precisa da patologia e seu fator etiológico.
Palavras-chaves: Papilomavírus Humano, Carcinoma de Células Escamosas, Doenças Malignas, Carcinoma.
ABSTRACT
Human Papillomavirus (HPV), a double-stranded DNA virus, is widely recognized as a sexually transmitted disease and is traditionally associated with cervical cancer. (PEREIRA, et. al 2022) However, more recent studies have identified a significant association between HPV and squamous cell carcinoma (SCC). This article presents a systematic review that explores the relationship between HPV and SCC. For this, the databases of scientific articles published between 2019 and 2024 were consulted, using the PubMed (National Library of Medicine), Web of Science, SciELO (Scientific Electronic Library Online) and Google Scholar databases, in Portuguese, Spanish and English, according to established inclusion and exclusion criteria. Articles that addressed cancer infection and its relationship with HPV were selected. Although a large number of studies on HPV and neoplasias in different regions of the body were found, the review highlighted the connection between HPV and SCC. In addition, the importance of implementing faster, more accessible and effective diagnostic methods was highlighted, which allow for accurate identification of the pathology and its etiological factor.
Keywords: Human papillomavirus, squamous cell carcinoma, malignant diseases, carcinoma.
1. INTRODUÇÃO
O Carcinoma de Células Escamosas Relacionado ao HPV (Papilomavírus Humano) é um tipo de câncer que pode afetar diversas regiões do corpo, incluindo a cabeça, pescoço, colo do útero, ânus, e outros órgãos genitais. O HPV é uma infecção viral comum que, em algumas situações, pode levar a alterações nas células epiteliais, favorecendo o desenvolvimento de tumores malignos. O vírus, especialmente os tipos 16 e 18, está fortemente associado ao desenvolvimento do carcinoma de células escamosas. Esses tipos de câncer têm um caráter indolor nas fases iniciais e podem ser diagnosticados por meio de exames de rotina, como o Papanicolau (para o câncer cervical) ou biópsias. A infecção por HPV é geralmente transmitida por contato sexual, mas também pode ocorrer por outras formas de contato direto. O tratamento do carcinoma de células escamosas relacionado ao HPV varia conforme a localização e o estágio do câncer, podendo envolver cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou uma combinação desses métodos. A vacinação contra o HPV tem se mostrado eficaz na prevenção de vários tipos de câncer associados ao vírus, sendo recomendada para adolescentes antes da iniciação sexual. A compreensão do papel do HPV nesse tipo de câncer tem ajudado a melhorar estratégias de prevenção, diagnóstico precoce e tratamento, resultando em uma maior taxa de sobrevivência e controle da doença.
2. OBJETIVO
O objetivo deste artigo é investigar a relação entre o carcinoma de células escamosas e a infecção pelo papilomavírus humano (HPV), abordando os mecanismos biológicos envolvidos, os fatores de risco associados, às implicações no diagnóstico e tratamento, além de analisar a importância da prevenção e do rastreamento para reduzir a incidência dessa condição.
3. METODOLOGIA
Para a realização desta revisão de literatura, foi conduzida uma busca sistemática em artigos científicos publicados entre os anos de 2019 e 2024, utilizando as bases de dados PubMed (National Library of Medicine), Web of Science, SciELO (Scientific Electronic Library Online) e Google Acadêmico. O objetivo foi reunir evidências científicas atualizadas sobre a associação entre o carcinoma de células escamosas oral e a infecção pelo HPV. Para isso, foram utilizados os seguintes descritores em inglês: Human Papillomavirus, Squamous Cell Carcinoma, Malignant Disorders, Oropharyngeal Carcinoma. A seleção dos artigos foi realizada a partir da leitura dos títulos e resumos, priorizando estudos que abordassem aspectos clínicos, histopatológicos e moleculares do carcinoma de células escamosas, bem como estratégias de prevenção e tratamento. Foram incluídos artigos originais, revisões sistemáticas e diretrizes clínicas que apresentassem embasamento científico sólido, publicados em inglês, português ou espanhol. Por outro lado, foram excluídos trabalhos com dados incompletos, relatos de caso isolados sem fundamentação científica, estudos que não apresentassem uma metodologia clara e publicações que não contemplassem informações relevantes ao objetivo deste estudo.
4. REVISÃO DE LITERATURA
4.1 PATOGÊNESE DO HPV NO EPITÉLIO ORAL
O estabelecimento de uma lesão relacionada ao HPV envolve a infecção de células-tronco epiteliais de longa duração ou células semelhantes a troncos da camada basal, com células basais servindo como reservatório de vírus. Em uma infecção produtiva (ou seja, produtora de virions), as proteínas iniciais virais que regulam o ciclo de vida viral (E6 e E7) são expressas em níveis suficientes para impulsionar a entrada no ciclo celular para permitir a amplificação do genoma viral nas camadas epiteliais médias, mas não a proliferação celular anormal das camadas basais e parabasais. As proteínas tardias L1 e L2, que codificam componentes da capsídea viral envolvidas na montagem viral e liberação lítica, são expressas em níveis relativamente altos nas camadas epiteliais médias durante a infecção produtiva. Embora tais lesões sejam detectáveis clinicamente (como [L]-SIL ou CIN1) de baixo grau, elas normalmente são resolvidas naturalmente dentro de 1 a 2 anos. Os tipos de HPV de alto risco impulsionam eficientemente a proliferação celular nas camadas de células basais e parabasais. As lesões de alto grau resultantes (CIN3) são caracterizadas pela falta de produção de virion de HPV (ou seja, infecção não produtiva ou abortiva); a produção de vírus é provavelmente impulsionada pelo CIN1 adjacente. A expressão de E6 e E7 é aumentada, impulsionando a proliferação celular anormal nas camadas epiteliais inferior e média, enquanto a expressão de L1 e L2 é encerrada, portanto, não ocorre mais embalagem e montagem viral. A expressão desregulada de E6 e E7 contribui para as mudanças celulares associadas à patogênese do câncer, incluindo aumento da divisão celular, menor sensibilidade à inibição de contato e inibição da diferenciação. (REUSCHENBACH M et al., 2023).
4.2 SUBTIPOS VIRAIS DO HPV
O HPV inclui uma família de vírus de DNA que infectam as células epiteliais basais e são divididos em tipos de baixo e alto risco. Os tipos de HPV de baixo risco, também chamados de não oncogênicos, geralmente causam verrugas genitais e papilomas do trato respiratório e têm sido associados a anormalidades de baixo grau nas células cervicais. Os tipos de HPV de baixo risco e não oncogênicos mais comuns em todo o mundo são os tipos de HPV 6 e 11. Os tipos de HPV oncogênico de alto risco estão altamente associados ao câncer do colo do útero, orofaringe, ânus, vagina, vulva e pênis. Os tipos de HPV de alto risco mais comuns são 16 e 18, mas também incluem os tipos menos prevalentes de 31, 33, 45, 52 e 58. Mais de 95% dos casos de câncer cervical estão associados a HPV de alto risco, enquanto mais de 90% do câncer anal, 70% do câncer vaginal e vulvar, 60% do câncer orofaríngeo e 60% dos casos de câncer penianos estão associados ao HPV de alto risco. (ROMAM BR et al., 2021). Dessa forma, fica evidente a importância do HPV como um fator etiológico significativo no desenvolvimento de neoplasias malignas, especialmente em regiões anogenitais e orofaríngeas. O HPV de alto risco, como os tipos 16 e 18, desempenha um papel fundamental na transformação maligna das células epiteliais.
4.3 PAPEL DAS ONCOPROTEÍNAS E6 E E7 NA TRANSFORMAÇÃO MALIGNA
As oncoproteínas virais E6 e E7 desempenham papéis centrais nos processos cancerígenos induzidos pelo HPV. Durante o desenvolvimento do tumor, geralmente acompanha a ativação de vias de sinalização anormais. E6 e E7 induzem mudanças no ciclo celular, proliferação, invasão, metástase e outros comportamentos biológicos, afetando as vias de sinalização relacionadas ao tumor a jusante, promovendo assim a transformação maligna das células e, finalmente, levando à tumorigênese e progressão. (PENG P et al., 2024). Dessa maneira, percebe-se que a presença das oncoproteínas E6 e E7 é determinante para a progressão dos tumores induzidos pelo HPV, pois elas modificam mecanismos celulares essenciais.
4.4 ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS Prevalência do HPV em lesões malignas orais
Em todo o mundo, a infecção pelo HPV é um grande problema de saúde pública, principalmente porque é uma das infecções sexualmente transmissíveis (ISTs) mais comuns. Globalmente, a prevalência de infecção por HPV é de aproximadamente 12% com discrepâncias continentais devido ao desenvolvimento socioeconômico e ao programa de vacinação de cada país, e o câncer induzido pelo HPV tem uma prevalência de 5,1%, que varia entre gêneros e inúmeros locais anatômicos. (MENEZES SAF et al., 2022).
Fatores de risco associados
Em geral, para a OSCC, fatores de risco bem estabelecidos são o tabagismo, o consumo excessivo de álcool e a mastigação de tabaco, embora desde 1983, tenha sido hipótese de que a OSCC pode emergir dos subtipos de HPV de RH; em particular, o subtipo 16 do HPV (HPV-16) está associado ao comportamento sexual desprotegido. No entanto, o papel específico do HR HPV em relação aos fatores de risco da OSCC não é totalmente compreendido. (MENEZES SAF et al., 2022).
4.5 DEFINIÇÃO E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DO CEC
O carcinoma espinocelular da boca ou carcinoma de células escamosas (CCE) é um tumor maligno que tem origem no epitélio de revestimento e é considerado o tumor maligno mais comum neste local. O carcinoma do vermelhão do lábio é geralmente visto em indivíduos com pele clara expostas a grandes quantidades de radiação solar. Cerca de 90% das lesões localizam-se no lábio inferior, aparecem como ulceração endurecida exsudativa, crostosa e indolor. A evolução do carcinoma de células escamosas é um processo de várias etapas que engloba a inativação de genes supressores do tumor e a ativação sequencial de oncogenes. São encontradas várias alterações genéticas que levam a mudança de normalidade para hiperqueratose/hiperplasia, e acontece antes do desenvolvimento de atipias histopatológicas, formando uma restrição histológica para um diagnóstico antecipado. Algumas úlceras tumorais são primeiro confundidas com aftas, que pode afetar o diagnóstico e tardar o início do tratamento do câncer. As aftas são caracterizadas como lesões redondas ou ovais, cobertas por membranas brancas ou amarelas, com uma mancha vermelha ao redor. São lesões benignas que aparecem geralmente na língua, lábios ou nas bochechas, embora apareçam em outras partes da boca. Não há uma causa clara para o aparecimento de aftas, mas, além das reações aos alimentos cítricos, como limão, laranja e abacaxi, os traumas também podem ser desencadeados por alterações hormonais ou imunológicas. Outra particularidade que diferencia as duas lesões é o tempo de cicatrização. No câncer, as úlceras não cicatrizam completamente, ao passo que as aftas podem durar de 7 a 15 dias na boca. (GUEDES C et al., 2021). Sendo assim, o câncer na região do vermelhão do lábio tende a apresentar uma evolução que envolve a alteração genética das células, indo de alterações benignas para a formação de câncer. Esse processo pode ser gradual, sendo dificultado pelo fato de algumas úlceras tumorais se confundirem com aftas, o que retarda o diagnóstico correto. As aftas, por sua vez, são lesões benignas e geralmente se curam em um curto período de tempo, ao contrário das úlceras cancerígenas, que não cicatrizam facilmente. Esse fator é crucial para a diferenciação entre as duas condições e para o início do tratamento adequado do câncer.
4.6 DIAGNÓSTICO E EXAMES COMPLEMENTARES
O diagnóstico é feito através de um exame clínico, incluindo visualização e palpação a fim de detectar anormalidades. Pode ser utilizado o corante azul toluidina, um corante de caráter básico utilizado para auxílio de diagnóstico. O profissional passa o corante sobre a superfície da lesão. Se a coloração ficar azul forte, o resultado é positivo, ou seja, a lesão é maligna. Caso a lesão não mantenha a coloração azul, a lesão é benigna. Examinar histopatologicamente também é importante para que se confirme o diagnóstico, para assim definir o melhor tratamento para o paciente, por isso deve ser feita uma biópsia incisional da lesão incluindo fragmento da pele normal. São utilizadas classificações histopatológicas para tentar explicar o comportamento biológico dos tumores. Os exames complementares devem ser solicitados de acordo com o comportamento biológico do tumor, ou seja, o seu grau de invasão. Caso necessário poderá ser solicitado exames laboratoriais, bioquímicos, RX da cabeça e pescoço e tomografia caso o cirurgião-dentista ache necessário. (SILVA LT et al., 2022). Nesse sentido, o diagnóstico precoce do carcinoma de células escamosas oral (CCE) é crucial para o sucesso do tratamento e a melhoria do prognóstico do paciente. Isso ocorre porque o carcinoma de células escamosas, embora seja o tipo mais comum de câncer oral, pode se apresentar inicialmente de forma assintomática ou com sintomas semelhantes a condições benignas, como aftas, o que pode atrasar a identificação do câncer. Nesse contexto, a precisão e a rapidez no diagnóstico são fundamentais.
4.7 A VACINAÇÃO CONTRA O HPV
A vacinação contra o HPV é a única vacinação atual disponível para a prevenção do câncer. A vacinação contra o HPV enfrenta uma variedade de desafios em todo o mundo, desafios semelhantes enfrentados pela vacinação contra SARs-CoV-2, incluindo a estabilização térmica do produto vacinal e o fornecimento da cadeia de frio. Muitas melhorias na vacinação para a prevenção e tratamento do HPV estão sendo investigadas, embora provavelmente enfrentem barreiras semelhantes às vacinas atuais contra o HPV. (ROSALIK K et al., 2021). Neste contexto, a vacinação contra o HPV é uma medida preventiva importante contra o câncer, mas sua implementação global ainda encontra dificuldades logísticas e técnicas. Essas dificuldades, como a necessidade de manter as vacinas em temperaturas específicas, são desafios recorrentes em programas de vacinação em todo o mundo. Mesmo com os avanços na pesquisa, as melhorias que estão sendo exploradas para vacinas mais eficazes ainda podem enfrentar obstáculos semelhantes aos enfrentados pelas vacinas já existentes.
4.8 PROGNÓSTICO E RESPOSTA AO TRATAMENTO
O tratamento precoce por radioterapia ou cirurgia tem o mesmo índice de cura, portanto, a escolha do tratamento dependerá da predileção do paciente, resultados do controle da doença, estética, conveniência, custo e qualidade de vida. A cirurgia ainda é a primeira escolha para o tratamento do câncer da cavidade oral, pois tem boa acessibilidade e reduz a morbidade. Embora a radioterapia seja tão eficaz quanto a cirurgia, ainda apresenta algumas desvantagens, como ocasionar efeitos adversos ao tratamento oncológico como xerostomia e disfagia e o tratamento é mais longo, durando cerca de 6 a 7 semanas. Portanto, a radioterapia é geralmente usada para pacientes que não podem se submeter à cirurgia. Antes de iniciar a radioterapia, é preciso realizar um planejamento para marcar a posição do paciente e a área a ser tratada ao longo do processo de tratamento, além disso, a máscara é feita para manter a cabeça do paciente na mesma posição ao longo dos dias seguintes. Além da xerostomia e da mucosite oral, o tratamento oral interventivo/preventivo, deve ser realizado para diminuir complicações posteriores, como osteorradionecrose e cárie de radiação. Portanto, os tratamentos direcionados à saúde bucal devem ser realizados antes da radioterapia. No decorrer do tratamento, os pacientes devem manter cuidados odontológicos rigorosos, juntamente com a aplicação de flúor. (GUEDES C et al., 2021). Neste caso, o tratamento precoce do câncer oral pode ser feito com cirurgia ou radioterapia, ambos com bons resultados de cura. No entanto, a escolha entre os dois depende de vários aspectos relacionados ao paciente e ao tratamento, sendo que a cirurgia é a opção preferida devido a menores complicações. Já a radioterapia, apesar de ser igualmente eficaz, é indicada principalmente para quem não pode passar por cirurgia e requer cuidados especiais durante e após o tratamento.
5. DISCUSSÃO
O carcinoma de células escamosas oral (CCE) relacionado ao HPV tem se tornado uma preocupação crescente na área da oncologia, principalmente devido à associação com o vírus HPV de alto risco, como o HPV-16. A detecção precoce, o tratamento adequado e a vacinação contra o HPV são elementos essenciais para melhorar os resultados clínicos. No entanto, cada abordagem apresenta prós e contras que precisam ser considerados para uma gestão eficaz da doença.
1. Diagnóstico Precoce
Prós:
- Aumento das taxas de cura: O diagnóstico precoce permite iniciar o tratamento em estágios iniciais da doença, quando o tumor é mais localizado e menos agressivo, aumentando significativamente as chances de sucesso do tratamento.
- Diferenciação entre lesões benignas e malignas: O uso de exames complementares, como corante azul toluidina e biópsia, é eficaz na diferenciação de lesões, prevenindo diagnósticos tardios de câncer que poderiam ser confundidos com condições benignas como aftas.
- Escolha de tratamento direcionado: O diagnóstico preciso
possibilita a escolha do tratamento mais eficaz, seja cirurgia ou radioterapia, baseado nas características específicas do tumor e do paciente.
Contras:
- Dificuldade em diagnóstico precoce: Muitas lesões iniciais de carcinoma oral podem ser confundidas com outras condições mais comuns e menos graves, como aftas, retardando o início do tratamento.
- Custo e acesso limitado: Em algumas regiões, a disponibilidade de métodos diagnósticos avançados, como biópsias e exames de imagem, pode ser limitada, dificultando a detecção precoce.
2. Tratamento: Cirurgia vs. Radioterapia
Prós da Cirurgia:
- Remoção eficaz do tumor: A cirurgia permite a remoção completa da lesão, o que é crucial para os casos iniciais do CCE, com boa taxa de cura e menos risco de recorrência local.
- Menos efeitos adversos: Em comparação com a radioterapia, a cirurgia tende a causar menos efeitos colaterais como xerostomia (boca seca) e disfagia (dificuldade para engolir).
Contras da Cirurgia:
- Morbidade e reconstrução estética: Embora eficaz, a cirurgia pode resultar em defeitos estéticos, especialmente em tumores localizados em áreas visíveis como lábios e cavidade oral, além de exigir um processo de reconstrução pós-operatória.
- Possível invasividade: Em casos mais avançados, a cirurgia pode ser mais complexa e exigir procedimentos invasivos, com maior risco de complicações.
Prós da Radioterapia:
- Alternativa para pacientes inoperáveis: A radioterapia é uma opção valiosa para pacientes que não podem se submeter à cirurgia devido a condições de saúde ou localização do tumor.
- Eficácia semelhante à cirurgia: Quando indicada corretamente, a radioterapia pode ser tão eficaz quanto a cirurgia, especialmente para tumores em estágios mais avançados.
Contras da Radioterapia:
- Efeitos adversos significativos: A radioterapia está associada a efeitos colaterais como xerostomia, mucosite oral e disfagia, que podem prejudicar a qualidade de vida do paciente.
- Tratamento mais longo: O tempo necessário para a conclusão do tratamento radioterápico é mais longo (6 a 7 semanas), o que pode ser desconfortável para os pacientes e dificultar o acompanhamento clínico.
3. Vacinação contra o HPV
Prós:
- Prevenção eficaz: A vacinação contra o HPV é a única medida preventiva disponível contra o câncer oral relacionado ao HPV. Ela tem mostrado ser eficaz na redução da incidência de infecções pelo HPV de alto risco, especialmente HPV-16, que está fortemente associado ao CCE.
- Redução de doenças relacionadas ao HPV: A vacina também contribui para a redução de outros cânceres associados ao HPV, como câncer cervical, anal e orofaríngeo.
Contras:
- Desafios logísticos: A distribuição e armazenamento da vacina, que exige uma cadeia de frio rigorosa, podem ser difíceis de implementar em regiões com infraestrutura limitada.
- Barreiras culturais e educacionais: A aceitação da vacina pode ser influenciada por fatores culturais e pela falta de conscientização sobre a importância da vacinação, o que pode prejudicar as taxas de adesão, especialmente em populações de risco.
6. CONCLUSÃO
O carcinoma de células escamosas relacionado ao HPV representa uma das formas mais prevalentes e bem estudadas de câncer, especialmente em áreas como o colo uterino, orofaringe e oral. A infecção persistente por tipos oncogênicos do HPV, como os tipos 16 e 18, que desempenham um papel crucial na evolução das lesões precursoras, como a displasia, para o carcinoma invasivo. A correlação entre a presença do HPV e o grau de displasia reforça a importância da detecção precoce e do monitoramento constante de pacientes infectados, com o objetivo de identificar alterações celulares que possam evoluir para um câncer invasivo. Portanto, o estudo contínuo da relação entre o HPV e o carcinoma de células escamosas é essencial não apenas para o aprimoramento das estratégias de prevenção, como a vacinação e o rastreamento, mas também para a personalização do tratamento, com base nas características moleculares de cada tipo de câncer. A abordagem integrada e multidisciplinar, levando em consideração tanto os casos HPV-positivos quanto os HPV-negativos, é fundamental para melhorar o prognóstico dos pacientes e diminuir a incidência e a mortalidade associadas a esse tipo de câncer.
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
- BARSOUK A. et al. Epidemiologia, Fatores de Risco e Prevenção do Carcinoma de Células Escamosas de Cabeça e Pescoço. Med Sci (Basileia). v. 11, n. 2, p. 42. jun.2023.
- DE MENEZES SAF. et al. Prevalence and Genotyping of HPV in Oral Squamous Cell Carcinoma in Northern Brazil. Pathogens. v.27, n. 11(10), p. 1106, sep.2022.
- FERRIS RL. et al. Carcinoma Orofaríngeo com Foco Especial no Carcinoma de Células Escamosas Relacionado ao HPV. Rev Pathol Anual. v. 18, p. 515-535. jan.2023.
- GUEDES C. et al. CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS BUCAL: uma revisão de literatura. Scientia Generalis. v. 2, n. 2, p. 165-176. 2021.
- LOUREDO BVR. Conceitos de estado da ciência do carcinoma de células escamosas orofaríngeas relacionado ao HPV: uma revisão abrangente. Oral Surge Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. v. 134 n. 2, p. 190-205. ago.2022.
- PENG Q. et al. HPV E6/E7: insights into their regulatory role and mechanism in signaling pathways in HPV-associated tumor. Cancer Gene Ther. v. 31, n. 1, p.9-17, jan.2024.
- PEREIRA R. et al. Relação da infecção do papiloma vírus humano (HPV) com a apresentação de carcinomas de células escamosas de regiões da orofaringe: Uma revisão sistemática. Universidade de São Paulo. V. 55, n. 4. 2022.
- REUSVHENBACH M. et al. Prophylactic HPV vaccines in patients with HPV-associated diseases and cancer. Vaccine. v. 41, n. 42, p. 61946205. 2023.
- ROMAN, BR. et al. Epidemiology and incidence of HPV-related cancers of the head and neck. J Surg Oncol, v. 124, n. 6, p. 920-922, nov.2021.
- ROSALIK K. et al. Human Papilloma Virus Vaccination. Viruses. v. 8, n. 13, p.1091. jun.2021.