BRONCHIOLITIS OBLITERANS IN PEDIATRICS – A REVIEW
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7689066
Bianca Zanotti Barcellos1
RESUMO
O estudo objetiva revisar as evidências científicas sobre a bronquiolite obliterante na pediatria, relacionando a etiologia, epidemiologia, manifestações clínicas, exames complementares, critérios diagnósticos, diagnóstico diferencial e tratamento. Trata-se de uma revisão da literatura que utilizou as bases de dados U.S. National Library of Medicine (PUBMED), EMBASE e Scientific Electronic Library Online (Scielo), no período de agosto a outubro de 2022. A bronquiolite obliterante é uma doença rara que pode causar um significativo número de condições clínicas; apresenta curso clínico variável, ainda é pouco diagnosticada, podendo ser confundida com outras pneumopatias pediátricas, principalmente as síndromes sibilantes. Os fatores epidemiológicos, terapêuticos e prognósticos precisam ser mais bem definidos na perspectiva de diminuir sua morbimortalidade. Em crianças, a doença segue principalmente como uma infecção viral grave do trato respiratório inferior. O diagnóstico comumente tem como base a combinação de história, achados clínicos e radiológicos, embora, a biópsia pulmonar e a histopatologia sejam padrão-ouro para confirmação da doença. A condição não tem cura e é progressiva; destacando que a perspectiva geral para a maioria dos pacientes é cautelosa e a qualidade de vida é ruim; a maioria tem morte prematura por insuficiência respiratória.
Palavras-chave: Bronquiolite obliterante. Criança. Diagnóstico. Tratamento.
ABSTRACT
The study aims to review the scientific evidence on bronchiolitis obliterans in pediatrics, relating the etiology, epidemiology, clinical manifestations, complementary tests, diagnostic criteria, differential diagnosis and treatment. This is a literature review that used the U.S. National Library of Medicine (PUBMED), EMBASE and Scientific Electronic Library Online (Scielo), from August to October 2022. Bronchiolitis obliterans is a rare disease that can cause a significant number of clinical conditions; it has a variable clinical course, is still underdiagnosed, and can be confused with other pediatric lung diseases, especially wheezing syndromes. Epidemiological, therapeutic and prognostic factors need to be better defined in order to reduce morbidity and mortality. In children, the disease mainly follows as a serious viral infection of the lower respiratory tract. Diagnosis is commonly based on a combination of history, clinical and radiological findings, although lung biopsy and histopathology are the gold standard for confirming the disease. The condition has no cure and is progressive; noting that the general outlook for most patients is cautious and the quality of life is poor; most die prematurely from respiratory failure.
Keywords: Bronchiolitis obliterans. Child. Diagnosis. Treatment.
1. INTRODUÇÃO
As infecções agudas do trato respiratório inferior em países subdesenvolvidos são consideradas as principais causas de óbito, dentre essas, a bronquiolite obliterante, que corresponde a maior incidência nos casos de hospitalização em lactentes durante os primeiros 12 meses de vida (REDIS et al., 2022; RALSTON et al., 2014).
A bronquiolite obliterante, também conhecida como bronquiolite obliterativa ou bronquiolite constritiva, é uma doença pulmonar obstrutiva irreversível rara, caracterizada pela inflamação das pequenas vias aéreas causada por um dano ao trato respiratório inferior. O processo inflamatório e fibrose dos bronquíolos terminais e respiratórios acarreta a redução e/ou completa obliteração do lúmen das vias aéreas, ocasionando obstrução crônica do fluxo aéreo. Geralmente leva a um declínio progressivo da função pulmonar e tem resultados variáveis (GLICK, 2022; KRISNA; ANJUM; OLIVER, 2022; HOCHHEGGER; BALDISSEROTTO, 2017).
Histologicamente, a bronquiolite obliterante caracteriza-se pela presença de tecido de granulação intraluminal nas vias aéreas e/ou fibrose peribronquiolar com constrição do lúmen, acarretando processo cicatricial e obstrutivo (HOCHHEGGER; BALDISSEROTTO, 2017; LINO et al., 2013).
Em crianças, a apresentação mais comum da bronquiolite obliterante é a variante pós-infecciosa, associada a uma infecção viral grave nos primeiros três meses de vida (FISCHER a., 2010). Devido ao processo inflamatório crônico irreversível e as limitadas opções terapêuticas para a bronquiolite obliterante, por isso é importante obter um diagnóstico precoce e iniciar o tratamento o mais precoce possível.
O presente estudo objetiva revisar as evidências científicas sobre a bronquiolite obliterante na pediatria, relacionando a etiologia, epidemiologia, manifestações clínicas, exames complementares, critérios diagnósticos, diagnóstico diferencial e tratamento.
Justifica-se a escolha do tema na necessidade de compreender melhor o cenário da bronquiolite obliterante na população pediátrica, levantando publicações mais recentes acerca do tema.
2. MATERIAIS E MÉTODOS
Trata-se de uma revisão da literatura que utilizou as bases de dados U.S. National Library of Medicine (PUBMED), EMBASE e Scientific Electronic Library Online (Scielo), no período de agosto a outubro de 2022. Foram encontradas publicações pela combinação dos descritores: “bronchiolitis and children”, “child”. “diagnosis e “treatment”.
O método de seleção dos artigos seguiu critérios de inclusão como: artigos originais e artigos metanálise que estejam em conformidade com a questão norteadora do estudo e publicados nas línguas portuguesa e inglesa entre os anos de 2018 a 2022. Foram excluídas as publicações com ano de publicação não condizente com o exigido para a pesquisa, livros e aqueles que não atendessem às finalidades do presente estudo.
Para elaborar a revisão da literatura, optou-se em utilizar as etapas de seleção preconizadas pelo método de Gil (2010), que verifica a pertinência dos documentos com os objetivos da pesquisa. Na primeira etapa identificou-se o tema e selecionando a hipótese de pesquisa; seguiu-se com o estabelecimento de critérios de inclusão e exclusão de publicações. A terceira etapa definiu-se as informações a serem extraídas das publicações selecionadas/categorizadas. Nas etapas seguintes, foram avaliadas as publicações e a interpretação dos resultados; em seguida foram apresentadas a revisão/síntese dos resultados e conclusão das publicações. Por fim, selecionou-se as publicações que atenderam a questão norteadora da pesquisa.
Trata-se de um estudo de revisão da literatura, sendo assim, não passou por análise do Comitê de Ética em Pesquisa Envolvendo Seres Humanos (CEP), visto que não foram levantados dados individualizados.
3. BRONQUIOLITE OBLITERANTE – ASPECTOS HISTÓRICOS
O termo bronquiolite obliterante foi citado pela primeira vez em 1835 pelo médico francês Reynaud. Em 1901 voltou a ser relatada por Lange e nomeada como síndrome de obstrução do fluxo aéreo por inflamação crônica relacionada à lesão de pequenas vias aéreas (LI et al., 2014; TOMIKAWA et al., 2014), em dois pacientes que apresentavam tosse crônica e dispneia de origem não elucidada que evoluíram para óbito (CHAMPS et al., 2011).
Em 1953 um menino de 6 anos de idade foi relatado por Swyer e James, apresentando hiperlucência pulmonar unilateral, volume pulmonar diminuído e redução do calibre arterial pulmonar homolateral. Em 1954, MacLeod apresentou essa síndrome em nove pacientes adultos que apresentavam hiperlucência pulmonar unilateral. Na atualidade, a síndrome de Swyer-James ou MacLeod é considerada uma das formas de apresentação da bronquiolite obliterante pós-infecciosa (CHAMPS et al., 2011).
Fins dos anos 1980, com o surgimento da tomografia computadorizada de alta resolução foi possível reconhecer novos fatores causais, permitindo um estudo mais detalhado das pequenas vias aéreas. De tal modo, o interesse e o quantitativo de publicações sobre o tema aumentou. Foi nesse período, principalmente na América Latina, os surtos de infecção por adenovírus foram esclarecidos nos pacientes que desenvolveram a bronquiolite obliterante pós-infecciosa (CHAMPS et al., 2011).
3.1 ETIOLOGIA E EPIDEMIOLOGIA
São variados os fatores etiológicos que podem desenvolver a bronquiolite obliterante, incluindo infecção, transplante de órgãos e exposição a fumos tóxicos; resulta em células epiteliais bronquiolares e danos estruturais subepiteliais e inflamação. Além disso, o reparo inadequado das pequenas vias aéreas com cicatrização intraluminal pode agravar a inflamação (LI et al., 2014). O comprometimento respiratório grave durante a pneumonia aguda por adenovírus predispõe à evolução para a doença (DE BAETS, 2011).
A bronquiolite obliterante também está associada a distúrbios autoimunes, especialmente artrite reumatoide, Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) e, menos comumente, à doença inflamatória intestinal; é também conhecido por ocorrer após uma infecção viral respiratória (adenovírus, vírus sincicial respiratório), especialmente em crianças (LEE et al., 2022; LIGUORO et al., 2020; KRISNA; ANJUM; OLIVER, 2022).
Outras infecções associadas à bronquiolite obliterante são Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), pós-infecciosas (micoplasma, bactérias, fungos) e Herpes Vírus Humano (HHV). Condições raras, como doença de Castleman e pênfigo paraneoplásico, também foram associadas; outras associações incluem tumorlets micro carcinóides e bronquiolite constritiva criptogênica (KRISNA; ANJUM; OLIVER, 2022).
Como possíveis causas da bronquiolite obliterante, cita-se a inalação de substâncias tóxicas (incluindo gás mostarda sulfuroso, óxidos de nitrogênio, diacetil usado como aromatizante de pipoca, cinzas volantes e fibra de vidro), síndromes aspirativas, alterações imunológicas, doenças de colágeno (artritis reumatoide e síndrome de Sjögren), pós-transplante, pós-síndrome de Stevens-Johnson, pode também ser induzida por drogas e medicamentos (KRISNA; ANJUM; OLIVER, 2022; MORAES et al., 2021; CALLAHAN et al., 2019; HOCHHEGGER; BALDISSEROTTO, 2017).
A incidência da bronquiolite obliterante não foi totalmente elucidada na população pediátrica, e acomete comumente lactentes do sexo masculino (HOCHHEGGER; BALDISSEROTTO, 2017; YU, 2015); e está associada a elevadas taxas de mortalidade, variando de 21% a 100% (TOGNI FILHO; CASAGRANDE; LEDERMAN, 2017). O pico de incidência está em crianças entre 2 e 6 meses de idade. De acordo com Bhatia (2002), por ano, a incidência de acometimento da doença no primeiro ano de vida é de cerca de 11 casos/100 crianças (BHATIA, 2002).
Como não existem registros nacionais e internacionais, a incidência global e prevalência da bronquiolite obliterante é imprevisível, mas tem sido relatada uma maior proeminência no hemisfério sul, abrangendo Argentina, Chile, Brasil, Nova Zelândia e Austrália, com constância menor nos Estados Unidos e na Europa (JERKIC et al., 2020; RUBIN; FISCHER, 2003). Chang et al. (1998) sugerem que descendentes asiáticos seriam mais suscetíveis à doença, uma vez que relatos corroboram a incidência maior em descendentes da Polinésia na Nova Zelândia, e Coreia do Sul e Taiwan
Na Europa e Estados Unidos da América a bronquiolite obliterante geralmente é secundária aos transplantes, enquanto na América do Sul há um forte predomínio da bronquiolite obliterante secundária a uma infecção viral (PEREZ et al., 2021).
Embora não existam estudos mundiais sobre a prevalência de bronquiolite obliterante pós-infecciosa, ela tem sido relatada principalmente no hemisfério sul (Argentina, Chile, sul do Brasil, Austrália e Nova Zelândia) (TOMIKAWA et al., 2014).
4. CLASSIFICAÇÃO E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Na população pediátrica existem três formas de bronquiolite obliterante: bronquiolite obliterante pós-infecciosa; bronquiolite obliterante pós transplante pulmonar; e bronquiolite obliterante após transplante de medula óssea ou transplante de células-tronco hematopoiéticas (LEE et al., 2022; LIGUORO et al., 2020).
Entre as formas citadas, a bronquiolite obliterante pós-infecciosa é, de longe, a mais comum em crianças; é uma doença crônica das pequenas vias aéreas causada por insulto inicial às vias aéreas inferiores e subsequente inflamação epitelial e subepiteliais e estreitamento fibrótico dos bronquíolos (LEE et al., 2022; PEREZ et al., 2021).
A lesão do trato respiratório inferior pode ser causada por vários patógenos, como adenovírus, influenza, parainfluenza, vírus sincicial respiratório, pneumonia por micoplasma ou sarampo (LEE et al., 2022).
Embora a classificação histológica da bronquiolite obliterante inclua pneumonia em organização criptogênica e bronquiolite obliterante ou constritiva, o termo bronquiolite obliterante é intercambiável com bronquiolite constritiva no campo clínico pediátrico, até porque, a maioria dos casos da doença apresenta achados patológicos de bronquiolite constritiva. O achado final de fibrose na doença é causado por lesão e subsequente inflamação das pequenas vias aéreas por diversos insultos, como infecção, rejeição, resposta imune enxerto versus hospedeiro, autoimunidade e vários produtos químicos (YU, 2015).
Apresentação clínica da bronquiolite obliterante comumente caracteriza-se por dispneia progressiva e tosse seca, podendo evoluir para taquipneia, sibilos, estertores e anormalidades radiológicas como espessamento peribrônquico, hiperinsuflação, bronquiectasias e atelectasia. (GLICK, 2022; FAÇANHA et al., 2021; MORAES et al., 2021; RALSTON et al., 2014). Quando a evolução esperada da bronquiolite obliterante viral aguda não acontece e os sintomas e sinais respiratórios se mantêm por mais de 60 dias após o início da doença, o diagnóstico deve ser cogitado (MOONNUMAKAL; FAN, 2008).
4.1 DIAGNÓSTICO
O diagnóstico é baseado na história pregressa de uma agressão ao trato respiratório inferior, comumente de natureza infecciosa, com persistência dos sintomas; critérios clínico-tomográficos, residindo a tomografia a função de excluir os diagnósticos diferenciais (HOCHHEGGER; BALDISSEROTTO, 2017; LINO et al., 2013).
A bronquiolite obliterante é considerada uma forma de rejeição crônica do enxerto após o transplante pulmonar. A maioria dos receptores de transplante de pulmão que são sobreviventes de longo prazo desenvolvem síndrome de bronquiolite obliterante. Mais de 50% dos receptores desenvolverão algum grau de bronquiolite obliterante até 5 anos após o transplante (KRISNA; ANJUM; OLIVER, 2022).
O tempo médio para o diagnóstico de bronquiolite obliterante é de 16 a 20 meses após o transplante de pulmão, mas foi relatado com três meses após o transplante (LEE et al., 2022).
Cerca de 5% a 14% dos receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas também desenvolvem a síndrome de bronquiolite obliterante, que é a doença do enxerto pulmonar contra o hospedeiro e pode se apresentar vários meses a anos depois do transplante (KRISNA; ANJUM; OLIVER, 2022).
O teste de função pulmonar é fundamental para o diagnóstico. A espirometria demonstra obstrução ao fluxo aéreo que não se reverte com broncodilatador inalatório. O volume expiratório forçado em um segundo (VEF1) será reduzido, e a relação entre o VEF1 e a capacidade vital forçada (VEF1/CVF) também será reduzida. Pode advir hiperinsuflação e, portanto, a capacidade pulmonar total pode elevar com o aprisionamento de ar. A capacidade de difusão geralmente se reduz. O grau de declínio do VEF1 em relação ao valor pós-transplante determina o estágio da síndrome da bronquiolite obliterante no transplante pulmonar (KRISNA; ANJUM; OLIVER, 2022).
As radiografias de tórax podem ser normais no início da doença ou mostrar sinais de hiperinsuflação. A tomografia de tórax pode mostrar espessamento da parede brônquica, padrão em mosaico com áreas irregulares de hipoatenuação. Se houver imagens dinâmicas com filmes inspiratórios e expiratórios, um padrão de mosaico persiste devido ao aprisionamento de ar por doença das pequenas vias aéreas (KRISNA; ANJUM; OLIVER, 2022; LEE et al., 2022).
A broncoscopia pode ser realizada se houver suspeita de outras causas de obstrução do fluxo aéreo, como tumores sendo brônquicos ou sarcoide, mas pode não ser reveladora na bronquiolite obliterante. Uma biópsia pulmonar geralmente não é necessária para o diagnóstico no cenário de sintomas clássicos, aprisionamento aéreo na imagem, obstrução do fluxo aéreo na espirometria no cenário de transplante de órgãos ou lesão inalatória tóxica (FAÇANHA et al., 2021; KRISNA; ANJUM; OLIVER, 2022).
Se necessário para o diagnóstico, a biópsia pulmonar cirúrgica é preferível à biópsia transbronquica, pois envolve bronquíolos distais e não parênquima. Além disso, a sensibilidade da biópsia transbronquica para o diagnóstico da doença é baixa (intervalo de 15 a 87%) (KRISNA; ANJUM; OLIVER, 2022).
Nos casos após o transplante de pulmão, uma biópsia não é necessária para diagnosticar a síndrome de bronquiolite obliterante, mas pode ser necessária para excluir outras causas de deterioração da função pulmonar, como infecção ou rejeição aguda (ALNAJJAR et al., 2021; KRISNA; ANJUM; OLIVER, 2022).
4.2 TRATAMENTO
A tomografia computadorizada de alta resolução do tórax é o método mais utilizado para estudo das doenças intersticiais e bronquiolares do tórax, podendo revelar alterações precoces, mesmo com espirometria normal, com áreas hipodensas apresentando calibre vascular diminuído, sugestivo de aprisionamento aéreo (FAÇANHA et al., 2021; HOCHHEGGER; BALDISSEROTTO, 2017).
O tratamento bronquiolite obliterante após o transplante pulmonar envolve o aumento da imunossupressão, por sugerir que tal condição seja uma forma de rejeição crônica. Assim, aumentar ou adicionar agentes imunossupressores como tacrolimus, ciclosporina, micofenolato mofetil e prednisona tem sido usado para tratar a síndrome da bronquiolite obliterante após o transplante (KRISNA; ANJUM; OLIVER, 2022).
A azitromicina também evidenciou redução na incidência da doença e melhora na função pulmonar; e na panbronquiolite difusa, fibrose cística e na síndrome da bronquiolite obliterante após transplante de pulmão ou medula óssea também se revelou eficaz. O uso da azitromicina após transplante de pulmão ou medula óssea também revelou redução de neutrofilia das vias e o mRNA de IL-8 (KRISNA; ANJUM; OLIVER, 2022).
Embora não estudado em bronquiolite obliterante pós-infecciosa, um ensaio terapêutico com azitromicina é garantido como uma maneira de mediar o processo inflamatório da doença. Em casos de insuficiência respiratória, o transplante pode ser considerado, embora esta opção seja tomada na bronquiolite obliterante, não há relatos de transplante pós-infecciosa (KRISNA; ANJUM; OLIVER, 2022; DE BAETS, 2011).
A combinação de fluticasona inalatória, montelucaste oral e terapia tripla com azitromicina também evidencia a diminuição na função pulmonar na síndrome de bronquiolite obliterante pós- transplante de células-tronco hematopoiéticas em crianças. Além dessas terapias, o controle do refluxo gastroesofágico também é recomendado para diminuir a síndrome da bronquiolite obliterante (ALNAJJAR et al., 2021).
O estudo realizado por Krishna, Anjum e Oliver (2022) cita que a fotoferese extracorpórea também foi usada com sucesso para retardar o declínio da função pulmonar da síndrome da bronquiolite obliterante. Na bronquiolite obliterante não relacionada ao transplante, a remoção dos agentes agressores é essencial.
A imunossupressão com corticosteróides e agentes citotóxicos como a ciclofosfamida tem sido usada para a doença associada à artrite reumatoide, mas não tem sido benéfica para bronquiolite obliterante por inalação tóxica ou etiologia pós-infecciosa. Nesses pacientes, o tratamento sintomático deve ser fornecido com supressores da tosse, broncodilatadores inalatórios e suplementação de oxigênio, se necessário (KRISNA; ANJUM; OLIVER, 2022).
A terapia com corticosteróides visa modificar a resposta fibroblástica na fase inicial da doença; abordagem está baseada no estudo realizado em 1958 no qual esteroides foram administrados a coelhos para prevenir o desenvolvimento da bronquiolite obliterante. Outros estudos relataram eficácia variável da terapia com corticosteróides em pacientes com a doença, assevera Tomikawa et al. (2014). O estudo de De Baets (2011) afirma que caso o tratamento com corticosteróides for administrado, é necessário iniciar precocemente, antes que a fibrose se desenvolva.
CONCLUSÃO
A bronquiolite obliterante é uma doença rara e subnotificada que pode ocasionar um significativo número de condições clínicas. A lesão e inflamação das pequenas vias aéreas podem ser determinadas por estímulos diferenciados, como doenças virais, refluxo gastroesofágico, delongada exposição a poluentes, doenças autoimunes, pós-transplante de órgãos ou medula óssea e, com frequência menor, a Síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica.
É uma doença frequente de curso clínico variável, mas ainda é pouco diagnosticada, podendo ser confundida com outras pneumopatias pediátricas, principalmente as síndromes sibilantes. Os fatores epidemiológicos, terapêuticos e prognósticos precisam ser mais bem definidos na perspectiva de diminuir sua morbimortalidade. Em crianças, a doença segue principalmente como uma infecção viral grave do trato respiratório inferior.
O diagnóstico comumente tem como base a combinação de história, achados clínicos e radiológicos, embora, a biópsia pulmonar e a histopatologia sejam padrão-ouro para confirmação da doença. Na bronquiolite obliterante os sintomas respiratórios são persistentes e sem resposta a tratamentos diferenciados, podendo confundir com outras doenças pulmonares.
A condição não tem cura e é progressiva. O tratamento é empírico, não havendo protocolo aceito. A maioria dos pacientes precisa de algum tipo de terapia médica para aliviar os sintomas, comumente, combina-se cuidados de suporte e terapia antiinflamatória. O transplante é uma alternativa, mas a maioria dos pacientes é frágil e não está apta para a cirurgia. Pacientes tratados com corticosteróides e drogas citotóxicas também desenvolvem uma série de reações adversas a medicamentos.
A carência de conhecimento da doença pela população pediátrica deve ser uma condição que contribui para o retardo no diagnóstico e confusão com outros diagnósticos. Assevera-se que a perspectiva geral para a maioria dos pacientes acometidos pela bronquiolite obliterante é cautelosa e a qualidade de vida é ruim; a maioria tem morte prematura por insuficiência respiratória.
Sugere-se mais estudos envolvendo a bronquiolite obliterante na pediatria, com foco em pacientes com quadro pulmonar obstrutivo crônico não responsivo a tratamentos instituídos, com o intuito de corroborar a necessidade de diagnóstico mais precoce, otimização da terapêutica e redução da morbimortalidade da doença, destacando que os achados clínicos e tomográficos atualmente são aceitos como satisfatórios para a confirmação do diagnóstico.
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1Médica, e-mail: biazanotti182@hotmail.com