REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ni10202512211142
Anny Karolyne Leite de Jesus1
Tâmara Sanches Soares
Letícia Almeida Santos
Lorena Maria de Melo Rodrigues
Resumo
A revisão integrativa aborda o papel dos biomarcadores na Doença de Alzheimer ao analisar como essas ferramentas permitem compreender a enfermidade como um processo biológico contínuo que antecede em décadas o início dos sintomas clínicos. O texto destaca que o avanço no conhecimento sobre a fisiopatologia da doença, especialmente no que se refere ao acúmulo de beta-amiloide, à hiperfosforilação da proteína tau, à neuroinflamação e à neurodegeneração, impulsionou o desenvolvimento de marcadores capazes de detectar alterações precoces no líquido cefalorraquidiano, no sangue e por métodos de neuroimagem. A revisão descreve que os biomarcadores enquadrados no modelo AT(N) tornaram-se fundamentais para diagnóstico, estratificação e monitoramento, com o LCR apresentando o perfil clássico da doença e os marcadores plasmáticos consolidando-se como alternativas menos invasivas e de grande aplicabilidade clínica. Também examina o uso de PET-amiloide e PET-tau, além de técnicas de ressonância magnética, como métodos capazes de visualizar in vivo a progressão neuropatológica. A análise metodológica evidencia que foram selecionados estudos entre 2017 e 2024 nas principais bases científicas, resultando em 29 artigos que embasaram a síntese crítica. Os resultados discutem a capacidade dos biomarcadores em detectar fases pré-clínicas, monitorar a evolução por meio de marcadores como NfL e GFAP e sustentar o uso de endpoints substitutos em ensaios clínicos, especialmente no contexto de terapias modificadoras da doença, como lecanemabe e donanemabe. A revisão ressalta ainda o potencial dos painéis multimodais ao combinar marcadores bioquímicos, genéticos, neuroinflamatórios e de neuroimagem para aprimorar a precisão diagnóstica e permitir abordagens personalizadas alinhadas à medicina de precisão. Conclui-se que a consolidação de biomarcadores representa um marco decisivo na transição para um modelo biológico de diagnóstico, oferecendo bases mais sólidas para intervenções precoces, monitoramento contínuo e desenvolvimento de terapias mais eficazes.
Palavras-chave: Doença de Alzheimer. Biomarcadores. Neuroimagem. Detecção precoce. Medicina de precoce.
1. INTRODUÇÃO
A Doença de Alzheimer (DA) é a forma mais prevalente de demência no mundo, sendo responsável por aproximadamente 60% dos casos diagnosticados globalmente (TORRES et al., 2023). Trata-se de uma enfermidade neurodegenerativa progressiva, caracterizada clinicamente por deterioração da memória, linguagem, orientação e, nos estágios avançados, funções motoras e comportamentais. Segundo a Alzheimer’s Disease International (2019), estima-se que, até 2050, mais de 150 milhões de pessoas poderão estar acometidas pela doença, impulsionadas principalmente pelo envelhecimento populacional.
Nas últimas décadas, os avanços no entendimento da fisiopatologia da DA revelaram que as alterações cerebrais associadas à doença, como o acúmulo de placas de peptídeo beta-amiloide (Aβ), os emaranhados neurofibrilares de proteína tau hiperfosforilada, neuroinflamação, disfunção sináptica e morte neuronal, ocorrem décadas antes do surgimento dos primeiros sintomas clínicos (HENEKA et al., 2015). Essa descoberta levou ao desenvolvimento e à valorização dos biomarcadores, ferramentas capazes de detectar essas alterações biológicas precocemente, antes do comprometimento cognitivo clínico evidente.
Nesse contexto, os biomarcadores passaram a desempenhar um papel central no diagnóstico, monitoramento e estratificação da DA, sendo classificados no modelo AT(N), que compreende três categorias principais: acúmulo de amilóide (A), alterações na proteína tau (T) e neurodegeneração ou disfunção neuronal (N). Entre os biomarcadores mais consolidados, destacam-se os medidos no líquido cefalorraquidiano (LCR), como a redução dos níveis de Aβ42 e o aumento das proteínas tau total (t-tau) e tau fosforilada (p-tau), além da razão p-tau/Aβ42, que apresenta sensibilidade e especificidade elevadas no diagnóstico da DA (PADALA et al., 2023).
Mais recentemente, os avanços tecnológicos permitiram o desenvolvimento de biomarcadores plasmáticos, como o p-tau181 e o p-tau217, que oferecem uma alternativa menos invasiva e de baixo custo, com resultados promissores na triagem populacional. Esses marcadores vêm sendo validados em diversos centros internacionais e têm apresentado desempenho comparável aos biomarcadores do LCR, com acurácia diagnóstica superior a 90% em alguns estudos multicêntricos (MANDAL et al., 2023).
Paralelamente, biomarcadores de neuroimagem, como a tomografia por emissão de pósitrons (PET) com traçadores específicos para amiloide e tau, e a ressonância magnética funcional (RMf), têm permitido visualizar diretamente as alterações cerebrais da DA in vivo, contribuindo para um diagnóstico mais preciso e para o monitoramento da progressão da doença (ROCHA; FRANÇA, 2022). Outros marcadores, como os de neuroinflamação (YKL-40, GFAP, sTREM2) e os microRNAs, também têm sido investigados e podem apresentar valor prognóstico ou auxiliar na avaliação da resposta terapêutica.
É nesse cenário que se insere a presente revisão integrativa, cujo objetivo é reunir, analisar e sintetizar criticamente as evidências científicas mais relevantes sobre biomarcadores na DA, contemplando desde a sua utilização na detecção precoce até seu papel nas intervenções terapêuticas e preventivas. A revisão integrativa é uma metodologia que permite incluir estudos com diferentes desenhos (quantitativos e qualitativos), promovendo uma compreensão abrangente e aprofundada de um determinado fenômeno (TORRES et al., 2023).
Além disso, esta revisão pretende identificar lacunas no conhecimento atual, bem como discutir os desafios éticos e práticos relacionados ao uso de biomarcadores em fases pré-clínicas da doença, quando o indivíduo ainda não apresenta sinais evidentes de declínio cognitivo. Essa reflexão é especialmente relevante diante do desenvolvimento recente de terapias modificadoras da doença, como os anticorpos monoclonais lecanemabe e donanemabe, que demonstraram maior eficácia quando iniciados precocemente (ROCHA; FRANÇA, 2022).
Portanto, compreender a trajetória dos biomarcadores na Doença de Alzheimer, desde sua descoberta até a validação clínica, aplicação diagnóstica e contribuição para intervenções personalizadas, é fundamental para consolidar a transição de um modelo diagnóstico baseado em manifestações clínicas para um modelo centrado na biologia da doença. Ao desenvolver essa análise crítica, esta revisão integrativa busca contribuir com avanços na prática clínica, na formulação de políticas de saúde e no fortalecimento da pesquisa científica voltada ao enfrentamento da Doença de Alzheimer.
2. METODOLOGIA
Por se tratar de uma revisão integrativa de literatura, este estudo tem como finalidade analisar resultados obtidos de outras pesquisas já publicadas. Nesse sentido, o levantamento bibliográfico foi realizado por meio de uma busca sobre o tema proposto no período de 2017 a 2024 e indexado em bases de dados Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Literatura Internacional em Ciências da Saúde (Medline/Pubmed) e Scientific Electronic Library Online (Scielo).
Os descritores utilizados foram “doença de Alzheimer” e “biomarcadores” definidos com base nos Descritores em Ciências da Saúde (DeCS), os quais foram agrupados em grupos de palavras-chaves combinados pelo operador booleano “AND”. Foram utilizados critérios de inclusão de seleção de artigos em português, espanhol e inglês que abordavam sobre a relação entre os biomarcadores como recurso para detecção precoce da DA e avaliação da resposta ao tratamento. Os critérios de exclusão foram artigos não disponibilizados na íntegra, pagos e que não demonstraram essa relação.
Por fim, os 48 artigos selecionados foram exportados para o T, software responsável por gerenciar referências, a fim de excluir as repetições entre as bases de dados e contabilizar os artigos utilizados no estudo. Dessa forma, foram avaliados os títulos e os resumos dos estudos que contemplaram os critérios de elegibilidade a fim de identificar resultados de interesse para a revisão. Nos casos em que a leitura dos resultados não foi suficiente para definir se o trabalho deveria ser incluído na amostra, foram considerados os demais critérios de inclusão e exclusão. Com vista a determinar a seleção final, os artigos selecionados foram lidos na íntegra para composição do artigo, sendo 29 escolhidos para o presente trabalho.
3. RESULTADOS E DISCUSSÕES OU ANÁLISE DOS DADOS
3.1 Detecção pré-clínica com biomarcadores de Aβ e tau em sangue e LCR
A identificação precoce das alterações neuropatológicas da Doença de Alzheimer (DA) tem avançado significativamente devido ao desenvolvimento de biomarcadores capazes de refletir de forma direta a deposição de β-amilóide (Aβ) e a hiperfosforilação da proteína tau. Atualmente, sabe-se que essas alterações podem anteceder em 10 a 20 anos o aparecimento dos primeiros sintomas cognitivos, o que reforça a importância da detecção pré-clínica da doença (DUBOIS et al., 2023; HENEKA et al., 2015).
No líquido cefalorraquidiano (LCR), observa-se o perfil biomarcador clássico da DA, caracterizado pela redução de Aβ42 e pelo aumento de tau total (t-tau) e tau fosforilada (p-tau). Entre esses marcadores, a razão p-tau/Aβ42 destaca-se por apresentar elevada sensibilidade e especificidade para identificar positividade amilóide e diferenciar a DA de outras demências, constituindo-se no padrão ouro diagnóstico atual (PADALA et al., 2023).
Paralelamente, os biomarcadores plasmáticos emergiram como alternativas menos invasivas e de maior aplicabilidade clínica, apresentando desempenho comparável ao dos marcadores liquóricos. Estudos multicêntricos demonstram que p-tau181 e p-tau 217 têm acurácia superior a 90% para detectar positividade amilóide e predizer progressão clínica mesmo em estágios assintomáticos (MANDAL et al., 2023). Além disso, a razão plasmática Aβ42/Aβ40 mostrou forte correlação com PET-amiloide, ampliando seu potencial como exame de triagem populacional (DONG et al., 2023).
Nesse sentido, o avanço conjunto dessas metodologias consolida uma mudança de paradigma para um modelo de medicina preventiva em neurologia, no qual biomarcadores sanguíneos poderão futuramente possibilitar rastreamento em larga escala (MIELKE et al., 2024).
3.2 Monitoramento da progressão: trajetórias longitudinais de GFAP, NfL e correlações de neuroimagem
Além da detecção precoce, biomarcadores desempenham papel fundamental no monitoramento da evolução da DA, permitindo mapear a trajetória de progressão conforme o modelo AT(N) (Coelho et al., 2024). As primeiras alterações detectáveis ocorrem nos níveis de Aβ, refletidas pela redução de Aβ42 no LCR e pela diminuição da razão Aβ42/Aβ40 no plasma, precedendo a positividade no PET-amiloide, que identifica acúmulo cortical mesmo em indivíduos sem sintomas (Leite et al., 2025; Dantas et al., 2024).
A etapa subsequente envolve a patologia tau. Biomarcadores como p-tau181 e p-tau217 tornam-se elevados no sangue e no LCR, sendo considerados marcadores altamente específicos da DA. Tais alterações correspondem à positividade no PET-tau, que detecta a deposição progressiva da proteína em regiões como o hipocampo e o córtex temporal medial, correlacionando-se com a conversão de comprometimento cognitivo leve (CCL) para demência (Leite et al., 2025; Dantas et al., 2024).
A neurodegeneração global é refletida por marcadores como neurofilamento de cadeia leve (NfL), que indica lesão axonal, e proteína glial fibrilar ácida (GFAP), associada à ativação astrocitária. Os aumentos de NfL e GFAP correlacionam-se com achados de imagem, como atrofia hipocampal, afinamento cortical e hipometabolismo temporoparietal no PET-FDG (Leite et al., 2025; Dantas et al., 2024).
No campo da neuroimagem estrutural, a ressonância magnética (RM) destaca-se como exame mais sensível para avaliar atrofia do lobo temporal medial. A evolução de métodos analíticos — do exame visual subjetivo para softwares automatizados como VBM, FreeSurfer e FSL — aumentou a precisão na quantificação da perda de volume cerebral (KAMATHAM, 2024). A tomografia computadorizada (TC), embora menos sensível, permanece útil especialmente em cenários de baixa disponibilidade de RM, auxiliando na exclusão de causas reversíveis de demência (Kamatham, 2024).
Dessa maneira, é possível inferir que a integração entre biomarcadores e neuroimagem reforça o entendimento da DA como um processo contínuo e gradativo, permitindo monitoramento longitudinal com grande precisão.
3.3 Biomarcadores como critério de inclusão e endpoints em terapias modificadoras da doença
Com o surgimento das terapias modificadoras da doença (DMTs), como lecanemabe e donanemabe, os biomarcadores tornaram-se elementos indispensáveis tanto para o recrutamento de participantes em ensaios clínicos quanto para a avaliação dos efeitos terapêuticos. Atualmente, tais estudos exigem confirmação da presença de amiloidopatia por meio de PET-amiloide ou pelo perfil clássico do LCR, caracterizado por redução de Aβ42 e elevação de tau (CUMMINGS, 2019).
Além disso, o crescimento do uso de biomarcadores plasmáticos permitiu sua incorporação como etapa inicial de triagem, reduzindo a dependência de exames invasivos e de alto custo. Marcadores como Aβ42/40, p-tau 181, p-tau 217 e NfL têm sido amplamente utilizados em fases preliminares de pesquisa (CUMMINGS, 2019).
Os biomarcadores também se consolidaram como endpoints substitutos (surrogate endpoints). A aprovação acelerada de aducanumabe e lecanemabe pela FDA, por exemplo, foi sustentada pela redução de placas de Aβ observada no PET-amiloide, considerada suficientemente correlacionada ao potencial benefício clínico. Outros desfechos biomarcadores frequentemente utilizados incluem PET-tau, RM estrutural e níveis séricos ou liquóricos de p-tau, NfL e GFAP (CUMMINGS, 2019). Dessa forma, embora haja debate sobre a substituição de desfechos clínicos tradicionais por biomarcadores, sua utilidade é indiscutível para o desenvolvimento e validação de DMTs modernas.
3.4 Estratificação personalizada baseada em painéis multimodais
Evidências recentes sugerem que a combinação de múltiplos tipos de biomarcadores — bioquímicos, genéticos, neuroinflamatórios e de neuroimagem — aumenta a acurácia diagnóstica e melhora substancialmente a estratificação individual dos pacientes (TORRES et al., 2012). Painéis multimodais permitem superar limitações de marcadores isolados, estruturando modelos preditivos mais robustos da progressão da doença.
Estudos multicêntricos mostram que a combinação de Aβ42/Aβ40, p-tau181, p-tau217, NfL e GFAP tem desempenho comparável ao de exames padrão ouro, como LCR e PET, reforçando seu valor como ferramentas escaláveis (CAMBRAIA et al., 2024). A associação com neuroimagem — PET-amiloide e PET-tau, RM estrutural e funcional — permite quantificar a evolução da doença tanto em aspectos moleculares quanto anatômicos (ROCHA; FRANÇA, 2022).
Biomarcadores adicionais, como os relacionados à neuroinflamação (YKL-40, sTREM2) e ao estresse oxidativo (nitrotirosina), podem refinar ainda mais o desempenho dos modelos (MARCOURAKIS et al., 2008; ROCHA; FRANÇA, 2022). A estratificação personalizada possibilita: identificar indivíduos de alto risco na fase pré-clínica; diferenciar subtipos biológicos de DA; selecionar candidatos ideais para terapias modificadoras; monitorar a resposta terapêutica e direcionar intervenções conforme o perfil biológico individual. Assim, os painéis multimodais representam um passo decisivo para a consolidação de um modelo de medicina de precisão aplicada à neurodegeneração (TORRES et al., 2012).
4. CONCLUSÃO
A presente revisão integrativa evidencia que os avanços no campo dos biomarcadores transformaram a compreensão e o manejo da Doença de Alzheimer (DA), permitindo identificá-la como um processo biológico contínuo e detectável décadas antes das manifestações clínicas. O modelo AT(N) consolidou-se como referência na classificação da doença, integrando marcadores de amiloidopatia, patologia tau e neurodegeneração, o que aprimora a precisão diagnóstica e o monitoramento da progressão. Biomarcadores do líquido cefalorraquidiano e, mais recentemente, os plasmáticos — como p-tau181, p-tau217, NfL, GFAP e Aβ42/Aβ40 — destacam-se por sua aplicabilidade e menor invasividade, aproximando-se do desempenho das técnicas tradicionais. A associação dessas medidas às modalidades de neuroimagem estrutural e molecular fortalece a avaliação multimodal e contribui para uma abordagem mais abrangente da doença.
Além disso, os biomarcadores assumem papel central nos ensaios clínicos, orientando a seleção de participantes e permitindo avaliar a resposta às terapias modificadoras da doença. Embora persistam desafios relacionados ao acesso, à padronização global e a questões éticas no diagnóstico pré-clínico, os avanços recentes indicam um caminho promissor.
Sendo assim, os biomarcadores têm ampliado substancialmente a precisão diagnóstica, favorecido intervenções mais direcionadas e fortalecido a construção de estratégias alinhadas à medicina de precisão. Esses progressos apontam para um futuro em que o manejo da DA será cada vez mais precoce, personalizado e eficaz.
REFERÊNCIAS
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1Estudantes de medicina da Universidade Tiradentes do campus Estância