REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.8414777
Guilherme Men Sala
Carla Roberta Sirotti de Moraes
Emilene Dias Fiuza Ferreira
Resumo
A obesidade é uma patologia crônica, caracterizada pelo acúmulo excessivo de gordura corporal. Estudos apontam que o quadro é preocupante, uma vez que as consequências da obesidade podem interferir na qualidade de vida da população. A prevenção e a mudança no estilo de vida por meio da intervenção dietética e aumento de atividade física é ineficaz na maior parte dos pacientes, neste cenário o tratamento farmacológico torna-se uma alternativa viável no combate à obesidade. Dentre os medicamentos utilizados no emagrecimento, temos a combinação de Topiramato com Fentermina. O objetivo do trabalho é explorar a ação e eficácia do uso do Topiramato isolado (TPM) ou combinado com fentermina no tratamento e controle da perda de peso. Será realizada uma revisão integrativa da literatura sobre a importância do medicamento topiramato no tratamento farmacológico da obesidade. Foi realizada uma busca nas bases de dados PUBMED com as palavras-chave: “Topiramato” e “Fentermina” e “Perda de peso”, sendo filtrados somente artigos publicados nos últimos 10 anos, realizados em humanos e com texto completo. A intervenção no estilo de vida e a farmacoterapia são as abordagens importantes para a perda de peso. Em suma, todos os artigos lidos na íntegra demonstraram eficácia no tratamento com Topiramato na forma isolada e combinado com a fentermina. Ainda, se mostraram eficazes em reduzir os riscos metabólicos em indivíduos com sobrepeso e obesidade.
Palavras-Chave: Topiramato; Fentermina; perda de peso; benefícios.
Abstract
Obesity is a chronic pathology, characterized by excessive accumulation of body fat. Studies indicate that the situation is worrying, since the consequences of obesity can interfere with the population’s quality of life. Prevention and lifestyle changes through dietary intervention and increased physical activity are ineffective in most patients, in this scenario, pharmacological treatment becomes a viable alternative in combating obesity. Among the medications used for weight loss, there is the combination of Topiramate with Phentermine. The objective of the work is to explore the action and effectiveness of using Topiramate alone (TPM) or combined with phentermine in the treatment and control of weight loss. An integrative review of the literature will be carried out on the importance of topiramate in the pharmacological treatment of obesity. A search was carried out in the PUBMED databases with the keywords: “Topiramate” and “Phentermine” and “Weight loss”, filtering only articles published in the last 10 years, carried out on humans and with full text. Lifestyle intervention and pharmacotherapy are the important approaches for weight loss. In short, all articles read in full demonstrated efficacy in treatment with Topiramate alone and combined with phentermine. Furthermore, they have been shown to be effective in reducing metabolic risks in overweight and obese individuals.
Keywords: Topiramate; Phentermine; weight loss; risks and benefits.
Introdução
Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), obesidade é definida como uma doença crônica pela quantidade em excesso ou além do esperado de gordura corporal. Sua origem é considerada multifatorial, compreendendo diversas dimensões, como: social, biológica, comportamental e de saúde pública (BRASIL, 2023).
A obesidade é desenvolvida quando acontece o contato entre a genética, os fatores ambientais e, também, os sociais. Os fatores ambientais podem ser descritos como sedentarismo, uso de certos medicamentos, grande consumo de calorias e alimentos que são extremamente processados, sono escasso entre outros fatores externos. Esses três fatores (genético, social e ambiental) se tornam uma dificuldade para que os indivíduos que possuem sobrepeso ou obesidade consigam eliminar as calorias corporais extras, isto é, emagrecer (BRASIL, 2023).
De acordo com a OMS, o sobrepeso e a obesidade já afetam aproximadamente dois bilhões de indivíduos. Vale ratificar que indivíduos obesos possuem maior propensão para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, distúrbios gastrointestinais, diabetes mellitus tipo 2 (DM2), distúrbios musculoesqueléticos, doenças respiratórias e transtornos psicológicos que estão diretamente ligados ao aumento da mortalidade. (COSTA et al., 2021).
Vale ressaltar que realizar o uso sem os cuidados adequados de anfetaminas e metanfetaminas podem estimular a perda de dopamina (DA) em longo prazo nos indivíduos e, além disso, também acarretar a perda do transmissor de DA. Nessa linha de análise, observamos que o uso por longos períodos dessas drogas podem levar as pessoas a uma perda exorbitante de peso, ademais, tem potencial de causar efeitos adversos, tais quais: insônia, ansiedade, alterações de humor e comportamento, delírios e alucinações (SILVA et al., 2022).
Na última década, alguns medicamentos tiveram suas vendas ampliadas em 300%, pelo fato de atuarem e garantirem auxiliar na redução do peso corporal e, consequentemente, na obesidade. Os indivíduos no geral escolhem utilizar drogas que favorecem o emagrecimento, visando que haja uma limitação do apetite e, assim, diminuir a gordura corporal. Por outro enfoque, essas pessoas não mudam seus hábitos de vida, permanecendo muitas vezes sedentários, consumindo dietas hipercalóricas e produtos ultraprocessados. É importante insistir também no fato de que, analisando a longo prazo, esses fármacos geram consequências que irão estimular o paciente a desenvolver inúmeras comorbidades (SILVA et al., 2022).
Apesar da existência de muitos outros medicamentos usados off label para o emagrecimento, como os análogos do GLP-1, que tem proporcionado resultados satisfatórios, estes apresentam algumas desvantagens, por serem aplicados por via subcutânea permitindo a autoadministração de doses elevadas, o risco associado ao desconhecimento dos efeitos colaterais em longo prazo, por ser um medicamento novo, e muitas pesquisas ainda estão em fase de desenvolvimento e também é necessário o tempo previsto para avaliar os riscos (SABBÁ et al., 2022). Além deste fator, os valores que são comercializados, por exemplo, o Trulicity®(dulaglutida) são altos comparados com o topiramato, sendo pouco acessíveis para a população geral que tem cada vez mais sofrido com a obesidade (COSTA et al., 2021).
O topiramato é classificado com um anticonvulsivante de segunda geração, não benzodiazepínico, que apresenta uma ampla utilidade farmacológica, uma vez que sua atuação está presente em diferentes sítios de ligação. É um análogo da frutose-1,6-difosfato sendo a princípio criado para o tratamento da diabetes e somente mais tarde teve sua aplicação nas convulsões, pelo fato de possuir similaridade com a acetazolamida (ARANTES et al., 2021).
Ao que se relaciona a mecanismo de ação, o Topiramato age nos receptores GABA A, que quando são ativados há um aumento de íons de cloreto nos neurônios, gerando uma maior inibição geral ao GABA. Devido ao fato de ser um antagonista não competitivo de glutamato, pode ocorrer um bloqueio da neuroexcitação realizada pelo glutamato. Ademais, esse fármaco diminui a excitabilidade neuronal por bloquear os canais de sódio. O topiramato também age inibindo as isoenzimas II e IV da anidrase carbônica, sendo possível entender os efeitos colaterais associados ao tratamento com esse medicamento (ARANTES et al., 2021).
O anticonvulsivante em questão, ainda não tem todo o seu mecanismo entendido, mas sabe se que ele parece atuar nas vias dopaminérgicas (DA) do mesencéfalo, fazendo projeção da área tegumentar ventral para o núcleo accumbens, gerando maior neurotransmissão GABAérgica e sendo antagonista da neurotransmissão de glutamato, provocando a diminuição de surtos de DA. Ao ser observado as suas ações é evidente a sua capacidade de ser usado em várias terapias, como no tratamento da obesidade, transtorno de bipolaridade, controle do uso do álcool e outros vícios (ARANTES et al., 2021)
Metodologia
Foi realizada uma revisão sistemática relacionada ao uso da Fentermina-Topiramato e sua atuação na perda de peso em indivíduos obesos, abordando outras alterações benéficas, seu mecanismo de ação. A pesquisa foi realizada buscando ensaios clínicos e revisões sistemáticas publicadas na base de dados PubMed. Além disso, foram utilizados trabalhos encontrados em uma busca geral, abordando sobre obesidade, emagrecimento e medicações relacionadas.
As palavras-chave utilizadas foram “topiramato” e “perda de peso”. Os filtros aplicados para a coleta de dados foram: ensaio clínico, metanálise e revisão sistemática e publicados entre 2014 e 2023.
Resultados e Discussão
A perda de peso foi o resultado primário analisado nos artigos, no entanto, grande parte deles, também avaliaram em relação a resultados secundários, como a circunferência da cintura, glicemia sérica, insulina, resistência à insulina, perfil lipídico (triglicerídeos e colesterol-HDL), pressão arterial, se houve sustentação da perda de peso com a descontinuação da terapia e características gastrointestinais como tempo de esvaziamento gástrico, fome, saciedade, níveis de leptina e resistência à leptina. O emprego da farmacoterapia com TPM apresentou melhora em pelo menos uma destas características secundárias analisadas em cada artigo, demonstrando bons resultados não só na perda de peso, o que já era esperado, como também em diversos sistemas do corpo.
Os resultados de perda de peso com o topiramato foram consistentes e demonstraram grande eficácia, em todos os modelos de posologia utilizados, tanto o Topiramato na dose de 100mg quanto em associação com a Fentermina, nas doses intermediária (FNT/TPM 7,5/46mg) e máxima (15/92mg). No entanto, percebeu-se uma associação entre dose-efetividade, houve melhores resultados na perda de peso e características secundárias com o emprego de doses mais altas.
Os estudos que avaliaram a dose intermediária obtiveram resultados semelhantes, porém um pouco piores de perda de peso em comparação a doses altas, a diferença de perda entre as duas doses foi de 1,2% nos estudos que as compararam (GARVEY et al., 2014a; HSIA et al., 2019). O estudo de Hsia (2019) foi de curta duração (8 semanas) e o estudo de GARVEY (2014a) de longa duração (52 semanas), percebemos diferenças significativas em relação ao resultado, que associamos à duração do tratamento. Além da melhora do peso, o estudo de curta duração demonstrou diminuição da PA, porém o estudo de longa duração, além da melhora destes, também apresentou melhora da glicemia, TGD, HDL e resistência insulínica.
Os estudos de Jayaprakash MS et al. (2023) e Elkind-Hirsch KE et al. (2021) tiveram o mesmo tempo de duração, porém apresentaram resultados consideravelmente discrepantes. O primeiro, utilizou a dose máxima e teve uma perda de peso de aproximadamente o dobro da perda de peso do segundo estudo, que utilizou a dose intermediária. Atribuímos estes resultados, em parte, à dose, uma vez que os pacientes do primeiro estudo eram super obesos (IMC>50, e pelo menos metade da amostra tinha o IMC>60) e no segundo estudo a amostra foi composta de adultas obesas com SOP, portanto as características dos participantes foram bem diferentes, demonstrando uma melhor eficácia em pacientes com maiores níveis de IMC.
Ao analisarmos os resultados, observamos que existe uma relação entre tempo de tratamento e eficácia. Os estudos com menor duração diminuíram o peso proporcionalmente igual aos estudos de média/longa duração, porém as características secundárias só tiveram melhora nos de longa duração.
Dois estudos (CHANDARASA M et al., 2022; PENG PJ et al., 2016) administraram somente o TPM de 100g, tiveram a mesma duração e porcentagem de perda de peso muito semelhantes, sendo a diferença entre elas de 0,34%. O estudo de Hsia DS et al. (2020), durou 8 semanas e utilizou FNT/TPM, obteve maior resposta na porcentagem de peso em um menor tempo de tratamento em comparação com aqueles dois citados acima. A partir dessa análise, entendemos que a associação de Topiramato com Fentermina traz melhores resultados. Outro estudo (LIANG CS et al., 2014) que utilizou somente topiramato 100mg e teve duração semelhante (16 semanas), resultou em perda do peso basal, mas numa porcentagem menor quando comparamos aos estudos de Chandarasa M et al. (2022) e Peng PJ et al. (2016). Contudo, há um fator neste estudo que prejudicou a confiança em seu resultado, parte dos sujeitos utilizaram concomitantemente ao tratamento, fármacos que têm efeito colateral de ganho de peso. Visto isso, interpretamos ser um grande ponto positivo para a terapia com o topiramato, pois mesmo associado a remédios que induzem ganho de massa corporal, no final das 16 semanas houve redução de 2,2% de peso.
Além destes benefícios, a terapia com topiramato demonstrou redução nos níveis glicêmicos em 3 dos 6 estudos que avaliaram este critério (GARVEY WT et al., 2014a; GARVEY WT et al., 2014b; ELKIND-HIRSCH KE et al., 2021), sendo que os estudos que não tiveram alteração nos seus níveis foram de curta duração (LIANG CS et al., 2014; PENG PJ et al. 2016; HSIA DS et al., 2020). Dessa forma, houve grande eficácia na prevenção de DM2, com uma taxa de prevenção de 79% com a dose máxima e efeito na remissão da Síndrome Metabólica com uma taxa de remissão de 27,6% (GARVEY WT et al., 2014a).
É comum fármacos que são aprovados para a redução de peso apresentarem bons resultados, mas não conseguirem sustentar esta perda após a descontinuação do medicamento, como é o caso da sibutramina (LIANG CS et al., 2014). Em nossa pesquisa, 2 estudos acompanharam o efeito do topiramato após sua descontinuação, no estudo de Liang CS et al. (2014) mesmo no último mês de acompanhamento os pacientes ainda estavam com uma progressiva perda de peso, não sendo possível inferir por quanto tempo esta duraria. Já no estudo de Peng PJ et al. (2016) o topiramato não apresentou induzir a perda, mas demonstrou resultado satisfatório em prevenir o reganho de peso, porém o autor conclui que ainda faltam evidências para comprovar seus resultados.
De acordo com Liang CS et al. (2014) existem alguns mecanismos que influenciam na perda de peso mesmo após a descontinuação do tratamento, o primeiro deles é a melhoria na resistência à leptina que o uso do TPM promove. A leptina é um hormônio adiposo que envia sinais de adiposidade para o cérebro e como consequência há diminuição da ingesta alimentar e aumento de gasto energético. Indivíduos obesos possuem níveis elevados de leptina, o que significa um quadro de aumento da resistência a este hormônio, promovendo uma menor ação da leptina o que torna um fator desencadeante e sustentador da obesidade. Ou seja, gera-se um ciclo vicioso, pois o excesso de gordura corporal promove resistência à leptina, com isso torna-se necessário uma maior ingesta alimentar para que a ação da leptina seja satisfatória, aumentando ainda mais o aporte calórico.
Outro mecanismo do TPM na perda de peso após a descontinuação do mesmo é relacionado a alteração da função da dopamina na área cortico-mesolímbica. Indivíduos obesos possuem diminuição dos receptores D2 da dopamina e uma atividade basal diminuída do sistema dopaminérgico mesolímbico, isto gera uma procura frequente de estímulos dopaminérgicos como forma de recompensa, desencadeando a compulsividade alimentar. Dessa forma, a atuação do TPM na regulação da função cortico-mesolímbica da dopamina proporciona menor ingesta calórica pela diminuição de episódios de compulsão alimentar (LIANG CS et al., 2014).
O estudo feito por Acosta A et al. (2015) afirma que o TPM tem atuação no sistema gastrointestinal, mostrou que o grupo tratado teve diminuição da ingesta calórica no teste da saciedade, podendo ser relacionado ao maior atraso no esvaziamento gástrico (EG), pois o tempo de EG foi o dobro em comparação ao grupo placebo. O esvaziamento gástrico acelerado gera aumento do pico de GLP-1 e como consequência uma maior ingestão calórica e consequente ganho de peso.
| Autores dos artigos | Nº participantes tratados | Posologia | Duração (semanas) | Perda de peso (%) | CC | GJ | RI | TGD | C-HDL | PA |
| Garvey WT et al. (2014a) | 316 | Dose Int./ Máx | 52 | 10,9/12,1 | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ | ↑ | ↓ |
| Liang CS et al. (2014) | 10 | TPM 100mg | 16 | 2,2 | X | ↔ | ↔ | ↔ | ↔ | X |
| Garvey WT et al. (2014b) | 75 | Dose Máx | 56 | 9,6 | X | ↓ | X | ↓ | ↑ | ↓ |
| Acosta A et al. (2015) | 24 | Dose Int. | 2 | 1,42 | X | X | X | X | X | X |
| Peng PJ et al. (2016) | 11 | TPM 100mg | 12 | 3,36 | ↓ | ↔ | ↑ | ↓ | ↑ | X |
| Hsia PS et al. (2020) | 42* | Dose Int./ Máx | 8 | 3,72/4,96 | ↓ | ↔ | ↔ | ↔ | ↔ | ↓ |
| Elking-Hirsch KE et al. (2021) | 16 | Dose Int. | 24 | 8,49 | ↓ | ↓ | ↓ | ↔ | ↔ | ↓ |
| Pantalone KM et al. (2021) | 100* | Aprovados pela FDA | 52 | 10,6 | X | X | X | X | X | X |
| Chandradasa M et al. (2022) | 50 | TPM 100mg | 12 | 3,02 (kg) | X | X | X | X | X | X |
| Jayaprakash MS et al. (2023) | 13 | Dose Máx. | 12 | 16,14 | X | X | X | X | ↔ | X |
Tabela 1. Resultados obtidos de cada artigo sobre o topiramato (TPM), no que se trata de Nº de participantes, posologia da medicação, duração de tratamento em semanas, porcentagem de perda de peso, CC: Circunferência da cintura, GJ: Glicemia em jejum, RI: Resistência à insulina, TGD: Triglicérides, C-HDL: Colesterol-HDL, PA: pressão arterial, (↔): sem alteração, (X): Critério não analisado pelo estudo, (↓): diminuição e (↑): aumento; (*): Não foi disponibilizado no estudo o número de pacientes tratados com topiramato.
Conclusão
O efeito primário analisado foi a perda de peso da terapia com topiramato o que foi incontestável/contundente, dos 10 ensaios clínicos utilizados foi unânime a eficácia do topiramato na redução de peso, tendo relação com maior período de tempo, dose mais alta. Também foram avaliados efeitos secundários, o fármaco apresentou alterações benéficas quanto à pressão arterial, glicemia sérica, resistência à insulina e à leptina, colesterol-HDL, triglicerídeos, circunferência da cintura, principalmente no seu uso a médio/longo prazo. Tanto estes quanto aqueles efeitos foram mais relacionados ao maior tempo de tratamento e a doses mais altas. A perpetuação de perda de peso após a sua descontinuação foi observada, todavia são necessários mais estudos para concluir este resultado.
Ademais, o uso do topiramato demonstrou segurança, confiança e tolerabilidade na maioria dos indivíduos que o utilizaram, ademais é uma droga utilizada a anos, portanto ja consolidada no mercado farmacêutico e tendo seus efeitos previsíveis pelos profissionais da área da saúde.
REFERÊNCIAS
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