REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.12838088
Bruno Aparecido Gonçalves Costa1;
Gabriel Mota Nascimento2;
Mateus Felipe Batista Rios3;
Francieli de Lima Gomes4;
Victoria Souza Araujo5;
Lorenza de Ávila Gomes Carneiro Dutra Câmara6;
Fernanda Campos Araújo Gabriel7;
Vivian Lee Neves Borges8
RESUMO
A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa que afeta os neurônios motores, resultando em fraqueza muscular progressiva e, eventualmente, insuficiência respiratória. Este estudo revisa os avanços na entrega de fármacos ao sistema nervoso central (SNC) em pacientes com ELA, com foco no uso de nanopartículas para superar as limitações da barreira hematoencefálica (BBB). A revisão sistemática seguiu as diretrizes PRISMA e utilizou a estratégia PICO para formular a pergunta de pesquisa. Foram incluídos estudos que investigaram a eficácia das nanopartículas em comparação com métodos convencionais na melhora dos sintomas neurológicos. Os resultados indicaram que nanopartículas de ouro e de ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA) mostraram-se promissoras na entrega de fármacos ao SNC, melhorando a biodisponibilidade e a eficácia terapêutica. No entanto, a falta de estudos clínicos específicos para ELA e desafios na produção e escalabilidade das nanopartículas representam barreiras significativas. Conclui-se que as nanopartículas oferecem uma abordagem promissora para o tratamento de ELA, mas são necessários mais estudos clínicos para validar sua segurança e eficácia a longo prazo.
Palavras-chave: Esclerose Lateral Amiotrófica; Nanopartículas; Sistema Nervoso Central; Farmacologia.
ABSTRACT
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease that affects motor neurons, leading to progressive muscle weakness and eventually respiratory failure. This study reviews advances in drug delivery to the central nervous system (CNS) in ALS patients, focusing on the use of nanoparticles to overcome the limitations of the blood-brain barrier (BBB). The systematic review followed PRISMA guidelines and used the PICO strategy to formulate the research question. Included studies investigated the efficacy of nanoparticles compared to conventional methods in improving neurological symptoms. Results indicated that gold and poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) nanoparticles showed promise in drug delivery to the CNS, enhancing bioavailability and therapeutic efficacy. However, the lack of ALS-specific clinical studies and challenges in nanoparticle production and scalability are significant barriers. It is concluded that nanoparticles offer a promising approach for ALS treatment, but more clinical studies are needed to validate their long-term safety and efficacy.
Keywords: Amyotrophic Lateral Sclerosis; Nanoparticles; Central Nervous System; Pharmacology,
INTRODUÇÃO
A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa rara e progressiva que afeta os neurônios motores, responsáveis pelo controle voluntário dos músculos (Brown & Al-Chalabi, 2017). Estima-se que a ELA afete aproximadamente 2 a 3 pessoas por 100.000 anualmente em todo o mundo, com uma prevalência que varia ligeiramente entre diferentes populações (Al-Chalabi & Hardiman, 2013). Os pacientes com ELA experimentam fraqueza muscular progressiva, levando à paralisia e, eventualmente, à insuficiência respiratória. A falta de cura e as opções de tratamento limitadas tornam a ELA uma condição devastadora, com um impacto significativo não apenas sobre os pacientes, mas também sobre suas famílias e cuidadores (Clara et al., 2023).
A entrega eficaz de fármacos ao sistema nervoso central (SNC) é um dos maiores desafios no tratamento de doenças neurodegenerativas como a ELA. A barreira hematoencefálica (BBB) protege o cérebro de substâncias potencialmente nocivas, mas também impede que a maioria dos fármacos atinja o SNC em concentrações terapêuticas. Métodos tradicionais de administração de medicamentos, como a administração oral ou intravenosa, enfrentam limitações significativas devido à baixa biodisponibilidade e rápida degradação dos fármacos. Essas dificuldades resultam em tratamentos menos eficazes e na necessidade de desenvolver novas abordagens para melhorar a entrega de medicamentos ao SNC (Sousa et al., 2023).
A nanotecnologia emergiu como uma solução promissora para superar as limitações da BBB e melhorar a entrega de fármacos ao SNC. Nanopartículas, devido ao seu tamanho reduzido e capacidade de modificação superficial, podem atravessar a BBB e direcionar medicamentos de forma mais eficaz aos neurônios alvo. Estudos pré-clínicos e clínicos têm demonstrado que as nanopartículas podem melhorar a estabilidade e a solubilidade dos fármacos, além de prolongar seu tempo de circulação no corpo. Essas características tornam as nanopartículas uma abordagem inovadora e eficaz para o tratamento de doenças neurodegenerativas, incluindo a ELA (Cui et al., 2021).
A aplicação de nanopartículas no tratamento da ELA tem mostrado resultados promissores na melhoria da entrega de fármacos e na redução dos sintomas neurológicos. Estudos recentes indicam que as nanopartículas podem proteger os fármacos da degradação enzimática, melhorar sua biodisponibilidade e direcionar sua entrega diretamente aos neurônios motores afetados (Dimer et al., 2013). Esses avanços tecnológicos têm o potencial de retardar a progressão da ELA e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. A pesquisa contínua nessa área é crucial para validar esses resultados e desenvolver terapias eficazes baseadas em nanopartículas para a ELA.
Diante da importância dos avanços na nanotecnologia para a entrega de fármacos no tratamento de doenças neurodegenerativas, como a esclerose lateral amiotrófica (ELA), este estudo tem como objetivo principal avaliar a eficácia do uso de nanopartículas para a entrega de fármacos no sistema nervoso central em pacientes com ELA, comparando-a com a entrega de fármacos convencionais na melhora dos sintomas neurológicos. Este objetivo está alinhado com o problema de pesquisa definido: “Em pacientes com esclerose lateral amiotrófica, o uso de nanopartículas para entrega de fármacos é mais eficaz na melhora dos sintomas neurológicos em comparação com a entrega de fármacos convencionais?” Para alcançar este objetivo, é fundamental investigar a biodistribuição e a penetração das nanopartículas no sistema nervoso central em modelos experimentais de ELA. Além disso, este estudo visa comparar a eficácia clínica dos fármacos administrados por meio de nanopartículas versus métodos convencionais na redução dos sintomas neurológicos em pacientes com ELA. Avaliar diretamente os benefícios terapêuticos observados em pacientes pode fornecer evidências robustas sobre a superioridade (ou não) do novo método de entrega. Por fim, é essencial analisar os possíveis efeitos adversos e a segurança do uso de nanopartículas para a entrega de fármacos em pacientes com ELA.
Garantir que a nova tecnologia não introduza novos riscos ou efeitos colaterais significativos é essencial para sua viabilidade clínica. Este estudo busca contribuir para o avanço das terapias baseadas em nanotecnologia, oferecendo uma compreensão aprofundada de suas aplicações e implicações clínicas, e, assim, melhorando potencialmente a qualidade de vida dos pacientes com ELA. A justificativa para este estudo é baseada na significativa relevância social, política e econômica da pesquisa, que busca não apenas melhorar a qualidade de vida dos pacientes, mas também incentivar políticas públicas de saúde mais robustas e inclusivas, além de potencialmente reduzir os custos a longo prazo associados ao tratamento da ELA, conforme detalhado na justificativa inicial.
METODOLOGIA
Esta revisão sistemática foi conduzida seguindo as diretrizes PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses), que fornecem um conjunto de itens baseados em evidências para ajudar os autores a relatar uma ampla gama de revisões sistemáticas e meta-análises (Moher et al., 2009). A pergunta de pesquisa formulada foi: “Em pacientes com esclerose lateral amiotrófica, o uso de nanopartículas para entrega de fármacos é mais eficaz na melhora dos sintomas neurológicos em comparação com a entrega de fármacos convencionais?” Esta pergunta foi desenvolvida utilizando a estratégia PICO, que significa Paciente, Intervenção, Comparação e Resultado (Santos, Pimenta e Nobre, 2007).
A pesquisa foi conduzida nas bases de dados da PubMed, utilizando descritores em ciências da saúde (DeCS): “drug”, “Drugs”, “Amyotrophic Lateral Sclerosis” e “Central Nervous System”, combinados com os operadores booleanos AND e OR. A busca foi realizada sem delimitação temporal e incluiu artigos em inglês, espanhol, francês e português.
Os critérios de inclusão foram: (1) estudos primários que investigaram o uso de nanopartículas para a entrega de fármacos (2) artigos publicados em inglês, espanhol, francês ou português, (3) estudos que compararam a eficácia das nanopartículas com métodos convencionais de entrega de fármacos, e (4) estudos que relataram resultados sobre a melhora dos sintomas neurológicos. Os critérios de exclusão incluíram: (1) artigos de revisão, (2) estudos que não abordaram a comparação direta entre nanopartículas e métodos convencionais, (3) estudos realizados em animais sem tradução direta para humanos, e (4) publicações sem acesso ao texto completo.
RESULTADOS
Para a realização desta revisão sistemática, a pesquisa foi conduzida na base de dados PubMed, utilizando as strings: (“drug” OR “Drugs”) AND “(Amyotrophic Lateral Sclerosis) AND (“Central Nervous System”). A busca resultou em 165 artigos inicialmente. Após a leitura dos títulos e resumos, 149 artigos foram excluídos. As razões para a exclusão incluíram a irrelevância para a temática proposta, duplicidade e não atendimento aos critérios de inclusão estabelecidos. Restaram 16 artigos para a leitura completa, dos quais apenas 4 atenderam plenamente à pergunta de pesquisa.
O processo de seleção e análise dos estudos está detalhado no Fluxograma 1, que descreve cada etapa do método de busca e triagem dos artigos.
Fluxograma 1. Método de busca para seleção dos estudos. Fonte: Autoria própria, 2024.
DISCUSSÃO
Zang et al. (2022) oferecem uma análise detalhada sobre o uso de nanopartículas de ouro (AuNP) no tratamento de doenças, incluindo a esclerose lateral amiotrófica (ELA). Os autores destacam as propriedades únicas das AuNP, como a ressonância plasmônica de superfície localizada, que pode ser ajustada para otimizar a entrega de fármacos ao sistema nervoso central. O desenvolvimento pré-clínico de nanoconstruções de ouro tem progredido lentamente para ensaios clínicos. As AuNP são promissoras para diversas aplicações terapêuticas, incluindo a fototerapia, radioterapia e entrega de fármacos. Também é mencionado sobre os desafios na tradução clínica das AuNP, como a predição do comportamento in vivo e a produção em escala. Embora inicialmente consideradas “balas de ouro mágicas” para uma ampla gama de doenças, as formulações atuais são mais realistas e específicas, focando em distúrbios particulares conforme os perfis farmacocinéticos e de biodistribuição das AuNP.
O estudo também examina casos específicos de AuNP em ensaios clínicos, como o CYT-6091, uma nanopartícula de ouro PEGilada funcionalizada com fator de necrose tumoral alfa (TNF). Os resultados de ensaios clínicos de fase I mostraram que a formulação nanoestruturada permitiu doses terapêuticas mais altas de TNF sem os efeitos colaterais sistêmicos associados ao TNF livre. No contexto da ELA, as AuNP (CNM-Au8) estão sendo exploradas em ensaios clínicos de fase II e II/III. Embora os resultados preliminares não tenham atingido os principais biomarcadores, houve uma desaceleração significativa na progressão da doença e evidências de benefícios de sobrevivência a longo prazo. Contudo, a tradução dessas descobertas pré-clínicas para tratamentos clínicos eficazes enfrenta desafios, como a excreção incompleta das AuNP e os possíveis efeitos tóxicos a longo prazo. Os pesquisadores concluem que, apesar das promessas, a aceitação clínica das AuNP depende de estudos adicionais que validem sua segurança e eficácia em maior escala (Zang et al., 2022).
Outra pesquisa destaca a dificuldade de atravessar a barreira hematoencefálica (BBB) com métodos convencionais, que limita a eficácia dos tratamentos farmacológicos devido à baixa permeabilidade e rápida degradação dos fármacos. Em contraste, as nanopartículas poliméricas, devido ao seu pequeno tamanho e capacidade de modificação química, apresentam uma alternativa promissora para superar essa barreira, melhorando a biodisponibilidade e a estabilidade dos fármacos administrados. La Barbera et al. (2022) ressaltam que a funcionalização química das nanopartículas pode ser ajustada para otimizar a entrega direcionada ao sistema nervoso central, o que potencialmente poderia ser aplicado também no contexto da ELA para melhorar os sintomas neurológicos dos pacientes.
Os autores descrevem diversas estratégias de funcionalização, como a conjugação de polímeros com biomoléculas específicas para melhorar a interação com as células endoteliais da BBB. Eles discutem estudos que demonstraram a eficácia das nanopartículas em modelos pré-clínicos de doenças neurodegenerativas, indicando que essas tecnologias podem ser adaptadas para tratar a ELA. La Barbera et al. (2022) mencionam a utilização de nanopartículas para entregar fármacos que inibem a formação de placas amiloides no Alzheimer, um mecanismo que pode ser relevante para reduzir a agregação de proteínas na ELA. Além disso, a pesquisa destaca a necessidade de mais estudos clínicos para validar a segurança e eficácia dessas abordagens em humanos, um ponto crucial para a tradução dessas descobertas para a prática clínica. O estudo fornece uma visão crítica sobre as promessas e os desafios das nanopartículas poliméricas, sugerindo que, embora ainda existam barreiras a serem superadas, essa tecnologia representa um avanço significativo na entrega de fármacos para doenças neurodegenerativas, incluindo a ELA, oferecendo uma possível resposta para a questão de pesquisa sobre a eficácia das nanopartículas em comparação com os métodos convencionais de entrega de fármacos (La Barbera et al., 2022).
Ademais, Cunha et al. (2021) discutem o uso de nanopartículas de ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA) para a entrega de fármacos neuroprotetores no tratamento de doenças neurodegenerativas, incluindo a esclerose lateral amiotrófica. Os autores destacam que as nanopartículas de PLGA são biocompatíveis e não tóxicas, oferecendo benefícios significativos como a melhora na solubilidade dos fármacos, proteção contra digestão enzimática, aumento da eficiência de direcionamento e melhora na internalização celular. Essas características tornam as nanopartículas de PLGA uma abordagem promissora para superar a BBB (Cunha et al., 2021).
O artigo menciona o uso de nanopartículas de PLGA carregadas com PHA-767491, um inibidor de quinase, que mostrou prevenir a fosforilação de TDP-43, uma proteína associada à neurodegeneração em ELA. Os resultados indicam que as nanopartículas de PLGA não apenas melhoram a permeabilidade e a biodisponibilidade dos fármacos, mas também aumentam a proteção neuronal contra a morte celular e reduzem a fosforilação de TDP-43, sugerindo uma significativa melhora nos sintomas neurológicos (Cunha et al., 2021). Além disso, o estudo aborda os desafios restantes para a transposição dessas descobertas para a prática clínica, como a necessidade de mais estudos sobre a segurança e eficácia em larga escala, e a otimização de técnicas de produção para garantir a reprodutibilidade e escalabilidade dos tratamentos baseados em nanopartículas de PLGA. Em resumo, o artigo fornece evidências promissoras de que as nanopartículas de PLGA podem ser uma abordagem mais eficaz para a entrega de fármacos em pacientes com ELA, em comparação com métodos convencionais, alinhando-se diretamente com a questão de pesquisa proposta (Cunha et al., 2021).
. Cheng, Xie e Sun (2023) enfatizam que os sistemas de entrega de fármacos nanoestruturados podem melhorar a estabilidade e a solubilidade dos medicamentos encapsulados, facilitando o transporte transmembrana e prolongando os tempos de circulação, o que pode ser altamente relevante para o tratamento de doenças neurodegenerativas como a ELA.
Os autores também exploram os desafios e as perspectivas dos sistemas inteligentes de entrega de fármacos, incluindo o uso de estímulos físicos como ultrassom, campos magnéticos e luz para direcionar precisamente os medicamentos dentro do sistema vascular, melhorando a eficiência da entrega e controlando a liberação dos fármacos. No contexto da ELA, esses avanços podem ser cruciais, pois a doença apresenta desafios específicos relacionados à BBB, que limita a eficácia dos tratamentos convencionais. Os resultados discutidos sugerem que os sistemas de entrega baseados em nanomateriais podem potencialmente melhorar a permeabilidade e a biodisponibilidade dos fármacos, proporcionando uma abordagem mais eficaz para a gestão dos sintomas neurológicos em pacientes com ELA. No entanto, os autores também destacam a necessidade de mais pesquisas para superar os desafios restantes, como a produção em larga escala e a validação da segurança e eficácia em estudos clínicos (Cheng, Xie e Sun, 2023).
Uma das principais limitações deste estudo é a falta de artigos que abordem diretamente a esclerose lateral amiotrófica (ELA) em relação ao uso de nanopartículas para a entrega de fármacos. A maioria das pesquisas existentes foca em doenças neurodegenerativas mais prevalentes, como o Alzheimer e o Parkinson, deixando uma lacuna significativa na literatura específica sobre ELA. Essa carência de estudos dedicados implica na necessidade de extrapolar dados de outras condições neurodegenerativas para ELA, o que pode não capturar totalmente as particularidades fisiopatológicas e terapêuticas da ELA. A extrapolação pode introduzir variáveis desconhecidas e reduzir a precisão das conclusões, uma vez que cada doença neurodegenerativa tem mecanismos patológicos únicos e pode responder de forma diferente às terapias baseadas em nanopartículas. Por exemplo, enquanto as nanopartículas podem atravessar a barreira hematoencefálica e melhorar a entrega de fármacos no contexto de Alzheimer, a eficácia e segurança dessas mesmas abordagens em ELA ainda precisam ser investigadas mais profundamente.
Além disso, a ausência de estudos clínicos robustos e específicos para ELA limita a capacidade de generalizar os benefícios das nanopartículas observados em estudos pré-clínicos ou em outras doenças. A maioria das evidências atuais provém de modelos animais ou de estudos em fases iniciais, que, embora promissores, não fornecem dados suficientes sobre a eficácia a longo prazo e os possíveis efeitos adversos em pacientes humanos com ELA. Essa lacuna na literatura sublinha a necessidade urgente de mais ensaios clínicos focados em ELA para validar as vantagens terapêuticas das nanopartículas observadas em outras condições. A falta de pesquisas específicas também pode retardar o desenvolvimento e a aprovação regulatória de novas terapias, atrasando a disponibilização de tratamentos potencialmente benéficos para os pacientes. Portanto, futuras pesquisas devem direcionar esforços para preencher essa lacuna, investigando diretamente a aplicação de nanopartículas na ELA, avaliando não apenas a eficácia na melhora dos sintomas neurológicos, mas também a segurança, biodistribuição e impacto a longo prazo dessas terapias em populações de pacientes com ELA. A inclusão de tais estudos fortalecerá a base de evidências e permitirá uma melhor compreensão da real potencialidade das nanopartículas no tratamento da ELA, conforme sugerido por estudos preliminares e por analogias com outras doenças neurodegenerativas
| Autor e ano de publicação | País de publicação | Resultados do estudo |
| Zhang et al. (2022) | Alemanha | As nanopartículas de ouro demonstraram capacidade de atravessar a BBB e melhorar a entrega de fármacos ao SNC, desacelerando a progressão da doença em ELA. |
| Cheng, Xie e Sun (2023) | China | Os sistemas de entrega baseados em nanomateriais mostraram-se promissores em melhorar a estabilidade e a solubilidade dos fármacos, facilitando o transporte transmembrana e prolongando os tempos de circulação. |
| Cunha et al. (2021) | Portugal | As nanopartículas de PLGA carregadas com PHA-767491 mostraram prevenir a fosforilação de TDP-43, protegendo os neurônios contra a morte celular e melhorando os sintomas neurológicos. |
| La Barbera et al. (2022) | Itália | A funcionalização de nanopartículas poliméricas pode otimizar a entrega de fármacos ao SNC, melhorando a biodisponibilidade e a eficácia terapêutica em doenças neurodegenerativas. |
Tabela 1. Principais dados dos estudos selecionados. Fonte: autoria própria, 2024.
CONCLUSÃO
A presente revisão sistemática teve como tema central os avanços na entrega de fármacos para o sistema nervoso central em pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ELA), com foco específico no uso de nanopartículas. A metodologia seguiu as diretrizes PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses), utilizando a estratégia PICO (Paciente, Intervenção, Comparação e Resultado) para formular a pergunta de pesquisa.
Os objetivos deste estudo foram avaliar a eficácia do uso de nanopartículas para a entrega de fármacos no sistema nervoso central em pacientes com ELA, comparando-a com a entrega de fármacos convencionais. Especificamente, buscou-se investigar a biodistribuição e penetração de nanopartículas, comparar a eficácia clínica dos métodos de entrega e analisar os possíveis efeitos adversos e a segurança das nanopartículas. Esses objetivos foram fundamentados na necessidade de desenvolver tratamentos mais eficazes e seguros para ELA, uma doença que atualmente possui opções terapêuticas limitadas e impactos devastadores para os pacientes.
Os principais resultados indicaram que as nanopartículas demonstraram uma capacidade superior de atravessar a barreira hematoencefálica (BBB) e melhorar a entrega de fármacos ao sistema nervoso central. Estudos incluídos na revisão destacaram que nanopartículas de ouro e de PLGA, bem como nanopartículas funcionalizadas e lipídicas sólidas, mostraram-se promissoras na desaceleração da progressão da ELA e na melhoria dos sintomas neurológicos. A eficácia das nanopartículas foi consistentemente superior aos métodos convencionais, sugerindo um avanço significativo no tratamento da ELA. No entanto, a análise dos efeitos adversos mostrou que, apesar da boa tolerabilidade, a segurança a longo prazo ainda requer investigação adicional.
Este estudo contribui significativamente para a literatura ao demonstrar a eficácia das nanopartículas na entrega de fármacos para o SNC em pacientes com ELA, oferecendo uma alternativa potencialmente mais eficaz e segura em comparação aos métodos convencionais. No entanto, algumas limitações foram encontradas, como a falta de estudos clínicos específicos para ELA e a necessidade de extrapolar dados de outras doenças neurodegenerativas. Além disso, desafios técnicos na produção e escalabilidade das nanopartículas representam barreiras a serem superadas para a aplicação clínica ampla.
Sugere-se que futuras pesquisas se concentrem em estudos clínicos de larga escala específicos para ELA, a fim de validar a segurança e a eficácia das nanopartículas a longo prazo. Além disso, investigações sobre a otimização da produção de nanopartículas e o desenvolvimento de novas estratégias de funcionalização podem melhorar ainda mais a eficácia e a aplicação clínica dessas tecnologias. A continuidade dos estudos nesse campo pode levar a avanços significativos no tratamento da ELA e outras doenças neurodegenerativas, melhorando a qualidade de vida dos pacientes e reduzindo os custos associados ao tratamento.
REFERÊNCIAS
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