ADVANCES IN UNDERSTANDING THE CLINICAL MANAGEMENT OF GRAVES’ DISEASE – RECENT LITERATURE REVIEW
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.10003703
Isabella de Almeida Nascimento1; Lucas Macedo Manhães de Souza2; Giovanna Beatriz Schmitt2; Luis Antonio Barbosa Neto2; Márvilla Vandora Costa Freitas2;Leonardo Fernandes Ribeiro2; Bhav Babani3; Danielle Lucila Fernandes de Araújo4; Nathália Dantas Barbosa4; Anthonielle Ingrid Peixoto de Oliveira4; Bianca Seixas Campêlo4; Ana Clara Acioli Salgueiro5; Ítalo Dias Bonfim6; Getulio Antônio de Freitas Filho7
Resumo
O artigo aborda a complexa coexistência de duas condições endócrinas, o tumor secretor de hormônio estimulante da tireoide (TSHoma) e a doença de Graves (DG), destacando os desafios no diagnóstico e tratamento dessas condições interligadas. Ele explora a possível relação entre a vacinação contra a COVID-19 e o surgimento da DG, embora ainda não haja uma confirmação definitiva dessa ligação. O diagnóstico diferencial e o tratamento são discutidos, incluindo a importância de normalizar a função tireoidiana antes da cirurgia para pacientes com TSHoma. O tratamento da DG pediátrica é abordado, com opções que incluem Terapia com Radioiodo e Tireoidectomia Total, e enfatiza a necessidade de apoio emocional e acadêmico para esses pacientes. Além disso, são mencionadas as recentes terapias em desenvolvimento para a DG, como Rituximab e Teprotumumab, oferecendo esperança para uma abordagem mais eficaz e personalizada no tratamento dessas condições complexas
Palavras-chave: Endocrinologia. Hipertireoidismo, Tireóide.
Abstract
The article addresses the complex coexistence of two endocrine conditions, thyroid-stimulating hormone-secreting tumor (TSHoma) and Graves’ disease (GD), highlighting the challenges in the diagnosis and treatment of these interconnected conditions. It explores the potential relationship between COVID-19 vaccination and the onset of GD, although there is not yet a definitive confirmation of this link. The differential diagnosis and treatment are discussed, including the importance of normalizing thyroid function before surgery for TSHoma patients. The treatment of pediatric GD is addressed, with options including Radioiodine Therapy and Total Thyroidectomy, emphasizing the need for emotional and academic support for these patients. Additionally, recent therapies in development for GD, such as Rituximab and Teprotumumab, are mentioned, offering hope for a more effective and personalized approach in treating these complex conditions.
Keywords: Endocrinology. hyperthyroidism, thyroid.
Introdução
A doença de Graves (DG) é uma doença autoimune da glândula tireoide e é a causa mais comum de hipertireoidismo. A incidência anual é de 20 a 50 casos por 100.000 pessoas, com pico de incidência entre as idades de 30 e 50 anos. A ligação dos anticorpos do receptor do hormônio estimulador da tireoide (TRAb) aos receptores do hormônio estimulador da tireoide (TSH) leva à desregulação do hormônio tireoidiano produção independente do TSH hipofisário, resultando em hipertireoidismo. O hipertireoidismo central é uma causa rara de hipertireoidismo que inclui adenomas hipofisários secretores de TSH (TSHoma) e resistência ao hormônio tireoidiano β (RTHβ). Quando o nível do hormônio tireoidiano aumenta e a concentração de TSH não é inibida, o diagnóstico de hipertireoidismo central deve ser considerado (MO et al., 2023).
Metodologia
O artigo propõe uma revisão da literatura no que tange ao manejo clínico dos pacientes com Doença de Graves. Desse modo, foi realizado um levantamento dos artigos publicados em inglês na plataforma Publish Medical Literature Analysis and Retrievel System Online (PubMed) no último ano (2022-2023). Utilizaram-se as palavras-chave, em inglês, “Graves disease” e “Management” como fonte de busca no PubMed. Dos 23 artigos encontrados, 5 foram selecionados, pois compreendiam os seguintes critérios de inclusão: artigos de revisão, meta-análise e guidelines. Foram excluídos os artigos que não compreendiam ao tema proposto para o capítulo, trabalhos que não realizaram estudos em humanos, que estavam em outros idiomas que não o inglês e que não estavam disponíveis na íntegra.
Revisão da literatura recente
Este artigo aborda a rara coexistência de duas condições endócrinas complexas – o tumor secretor de hormônio estimulante da tireoide (TSHoma) e a doença de Graves (DG) – e explora os desafios enfrentados no diagnóstico e tratamento dessas condições interligadas. A patogênese dessa combinação peculiar é discutida, destacando-se o papel crítico do hormônio estimulante da tireoide (TSH) na regulação da função tireoidiana e sua influência na manifestação da DG (MO et al., 2023).
Um dos principais pontos de discussão é como o TSHoma pode preceder o desenvolvimento da DG. Elevações persistentes ou flutuações acentuadas nos níveis de TSH são identificadas como potenciais desencadeadores da DG, induzindo a produção de anticorpos antiespecíficos que direcionam ataques à tireoide. No entanto, a normalização dos níveis de TSH, obtida por meio do tratamento do TSHoma, pode reduzir a produção desses anticorpos, melhorando assim o quadro de hipertireoidismo de Graves (MO et al., 2023).
Outro aspecto relevante abordado é a influência do TSH na apoptose das células tireoidianas. O TSH inibe a apoptose mediada pelo antígeno Fas e promove o crescimento da tireoide. Além disso, moléculas como a adesão intercelular-1 (ICAM-1) e o complexo principal de histocompatibilidade (MHC) II são consideradas fatores desencadeadores da doença autoimune da tireoide (AITD) e têm sua expressão suprimida pelo TSH. Isso ressalta a complexa interconexão entre o TSH e a fisiologia tireoidiana, que pode ter implicações diretas na patogênese da DG (MO et al., 2023).
O diagnóstico diferencial é uma etapa crítica na gestão dessas condições combinadas. A interferência nos testes de função tireoidiana, bem como a possível presença da hipertiroxinemia disalbuminêmica familiar (FDH), que pode mimetizar o hipertireoidismo, são aspectos que precisam ser considerados. Portanto, a utilização de diferentes plataformas analíticas e a investigação de variantes no gene que codifica a albumina (ALB) são recomendadas para evitar diagnósticos errôneos (MO et al., 2023).
O tratamento desse cenário complexo é outro ponto discutido. A cirurgia é frequentemente a primeira escolha para pacientes com TSHoma, mas a normalização da função tireoidiana antes da cirurgia é essencial para evitar complicações. Os análogos de somatostatina (SSA) mostraram-se eficazes na supressão do TSH, alívio dos sintomas de hipertireoidismo e redução do tamanho do TSHoma, sendo uma opção pré-operatória viável. No entanto, quando a DG é complicada pela resistência aos hormônios tireoidianos beta (RTHβ), o tratamento ideal permanece incerto (MO et al., 2023).
A Doença de Graves pediátrica (DG) é desafiadora e requer abordagens definitivas quando a Terapia Antitireoidiana (DAT) não é eficaz ou não pode ser tolerada. Duas opções principais incluem a Terapia com Radioiodo (RAI) e a Tireoidectomia Total. A RAI é uma escolha eficaz, mas geralmente reservada para crianças mais velhas devido a preocupações teóricas sobre malignidade tardia. Por outro lado, a Tireoidectomia Total pode ser preferida em crianças mais jovens ou em casos com bócio significativo. Além disso, a DG pediátrica tem um impacto considerável na qualidade de vida, com ênfase na necessidade de apoio emocional e acadêmico. Terapias imunomoduladoras, como o rituximab, estão sendo estudadas para buscar o eutireoidismo sem tratamento contínuo. O futuro da gestão da DG pediátrica parece incluir uma abordagem personalizada, com base em fatores clínicos, imunológicos e genéticos individuais, prometendo um tratamento mais eficaz e preciso para esses jovens pacientes (LANE et al., 2023).
Em resumo, a vacinação contra COVID-19 pode promover o aparecimento de DG através de mecanismos patogênicos, como respostas imunológicas cruzadas desencadeadas por mimetismo molecular e ASIA causada por LNPs com atividade adjuvante. No entanto, devido ao número limitado de casos de DG observados após a vacinação contra a COVID-19 e à falta de estudos experimentais sistemáticos, ainda não foi possível confirmar definitivamente uma relação causal entre a vacinação contra a COVID-19 e o início da DG. Quando comparadas com a população total vacinada, as taxas de ocorrência de DG de início recente e recidiva após a vacinação contra a COVID-19 foram extremamente baixas, e a maioria dos pacientes com DG após a vacinação contra a COVID-19 apresentaram resultados positivos após o tratamento. Portanto, os extensos benefícios da vacinação contra a COVID-19 superam significativamente os riscos leves, como a DG tratável. Para pacientes que desenvolveram DG após a primeira dose e aqueles com histórico de DG, a vacina contra a COVID-19 deve ser administrada ativamente assim que suas condições estiverem estabilizadas após o tratamento. Deve ser lembrado que deve procurar atendimento médico imediatamente e monitorar as funções da tireoide se surgirem sintomas de hipertireoidismo após a vacinação contra COVID-19. O regime de tratamento pode ser ajustado conforme necessário. Atualmente, são necessários estudos clínicos epidemiológicos com amostras grandes e estudos experimentais sistemáticos para elucidar a correlação entre a vacinação contra COVID-19 e a ocorrência de DG, e os mecanismos patogênicos subjacentes. Deve ser lembrado que deve procurar atendimento médico imediatamente e monitorar as funções da tireoide se surgirem sintomas de hipertireoidismo após a vacinação contra COVID-19. O regime de tratamento pode ser ajustado conforme necessário. Atualmente, são necessários estudos clínicos epidemiológicos com amostras grandes e estudos experimentais sistemáticos para elucidar a correlação entre a vacinação contra COVID-19 e a ocorrência de DG, e os mecanismos patogênicos subjacentes. Deve ser lembrado que deve procurar atendimento médico imediatamente e monitorar as funções da tireoide se surgirem sintomas de hipertireoidismo após a vacinação contra COVID-19. O regime de tratamento pode ser ajustado conforme necessário. Atualmente, são necessários estudos clínicos epidemiológicos com amostras grandes e estudos experimentais sistemáticos para elucidar a correlação entre a vacinação contra COVID-19 e a ocorrência de DG, e os mecanismos patogênicos subjacentes (CHEN et al., 2023).
A terapia antitireoidiana (DAT) muitas vezes não é capaz de normalizar os níveis hormonais devido à falha no sistema regulador de feedback negativo do RTHβ, tornando necessária uma abordagem cuidadosa (MO et al., 2023).
O tratamento da Doença de Graves pediátrica (DG) abrange diversas opções, dependendo de fatores como idade, gravidade da doença e preferência do paciente. A Terapia Antitireoidiana (DAT) é frequentemente a primeira escolha, visando interromper o ciclo de hipertireoidismo e autoimunidade. As medicações antitireoidianas (ATDs), como carbimazol, metimazol e propiltiouracil, são comuns, com o metimazol sendo amplamente utilizado. A dosagem inicial é calculada com base no peso do paciente, buscando a normalização da função tireoidiana. O tratamento com DAT pode durar de 3 a 5 anos ou mais, com taxas de remissão variando. Efeitos colaterais, como urticária e neutropenia, podem ocorrer, sendo monitorados de perto. Em casos de falha no tratamento medicamentoso, as opções definitivas incluem a tireoidectomia total ou a radioiodoterapia. A escolha depende de diversos fatores e é feita em conjunto com o paciente e seus pais. Além disso, novas terapias, como produtos biológicos e o teprotumumabe, estão sendo investigadas, embora sua eficácia na DG pediátrica necessite de mais estudos. A qualidade de vida das crianças com DG pode ser afetada, especialmente no aspecto psicossocial, destacando a importância de apoio adicional. Estudos tentaram identificar preditores de remissão, mas nenhum marcador único oferece 100% de previsibilidade. Concluindo, a DG é a causa mais comum de hipertireoidismo em crianças, exigindo suspeita clínica e monitoramento cuidadoso ao longo do tratamento (METWALLEY & FARGHALY, 2023).
O manejo clínico a longo prazo envolve monitoramento rigoroso da função tireoidiana após o tratamento inicial da DG e do TSHoma. A genética desempenha um papel importante, pois as mutações no gene THRB estão associadas à RTHβ. A suplementação de hormônio tireoidiano, juntamente com o controle dos níveis de autoanticorpos e ajustes terapêuticos, é essencial para garantir um acompanhamento adequado. Em resumo, a coexistência de TSHoma e DG apresenta desafios únicos em termos de diagnóstico e tratamento, destacando a complexidade das interações hormonais e imunológicas. O cuidadoso monitoramento e a abordagem individualizada são cruciais para garantir um tratamento eficaz e o bem-estar do paciente (MO et al., 2023).
Nos últimos anos, tem havido avanços significativos no desenvolvimento de novas terapias para a Doença de Graves (DG), com foco em diferentes etapas e alvos cruciais no processo de desenvolvimento da Orbitopatia de Graves (GO). Algumas dessas terapias incluem: Rituximab: Este medicamento atua nas células B, que desempenham um papel na apresentação de antígenos e na produção de autoanticorpos. Os resultados dessas terapias são promissores, embora ainda necessitem de estudos maiores para confirmar sua eficácia. Teprotumumab: Esta terapia direciona o receptor de fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1R). Foi aprovada para o tratamento da oftalmopatia associada à tireoide (TAO) em pacientes adultos com DG e mostrou benefícios na redução da proptose e na melhoria da qualidade de vida. Tocilizumab: Atua no receptor de interleucina-6 (IL-6) e é outra opção que está sendo estudada. Agentes biológicos, como inibidores do fator de necrose tumoral α (etanercept, infliximabe, adalimumabe, belimumabe): Estes interferem na cascata de citocinas e podem ser eficazes, embora mais pesquisas sejam necessárias. Iscalimabe: É um anticorpo monoclonal direcionado ao CD40, que é encontrado em células apresentadoras de antígenos e tireócitos. Iscalimabe mostrou resultados promissores em um estudo de fase II com pacientes com DG, incluindo a normalização da função tireoidiana e a diminuição dos níveis de TSHR-Ab. Imunoterapia específica para antígeno: Envolve a retolerização por meio de injeções repetidas de pequenas quantidades de peptídeos sintéticos com base em uma sequência de TSHR (ATX-GD-59). Isso restaurou o eutireoidismo em alguns pacientes, embora mais estudos sejam necessários. Pequenas moléculas/peptídeos: Estes se ligam a porções transmembranares de TSHR e antagonizam a sinalização induzida por TSHR-Ab, representando uma possível opção futura de tratamento. TSHR-Ab bloqueador, K1-70: Este bloqueia efetivamente um TSHR-Ab monoclonal estimulante (M22). Resultados preliminares mostraram melhorias no hipertiroidismo de Graves e na GO em pacientes tratados com K1-70. Esses avanços representam uma esperança significativa para o tratamento da DG e da GO, embora seja necessário realizar estudos adicionais para confirmar sua eficácia e segurança, especialmente em pacientes pediátricos com DG. A imunoterapia específica para antígeno e os bloqueadores de TSHR-Ab mostraram resultados promissores e podem representar um avanço importante no tratamento dessas condições no futuro (BARTALENA & TANDA, 2022).
Conclusão
Em conclusão, este artigo aborda a complexa coexistência de duas condições endócrinas complexas, o tumor secretor de hormônio estimulante da tireoide (TSHoma) e a doença de Graves (DG), lançando luz sobre os desafios no diagnóstico e tratamento dessas doenças interconectadas. Ele explora a possível ligação entre a vacinação contra a COVID-19 e o surgimento da DG, embora uma confirmação definitiva dessa associação ainda seja elusiva. São discutidas estratégias de diagnóstico diferencial e tratamento, destacando a importância de normalizar a função tireoidiana antes da cirurgia para pacientes com TSHoma. A gestão da DG em crianças é abordada, oferecendo opções como a Terapia com Radioiodo e a Tireoidectomia Total, enfatizando a necessidade crucial de apoio emocional e acadêmico para os jovens pacientes. Além disso, o artigo menciona terapias recentes em desenvolvimento para a DG, como Rituximab e Teprotumumab, oferecendo esperança para uma abordagem mais eficaz e personalizada no tratamento dessas condições complexas. Além disso, o manejo clínico a longo prazo envolve o monitoramento rigoroso da função tireoidiana após o tratamento inicial da DG e do TSHoma. A genética desempenha um papel significativo, pois as mutações no gene THRB estão associadas à RTHβ. A suplementação de hormônio tireoidiano, juntamente com o controle dos níveis de autoanticorpos e ajustes terapêuticos, é vital para garantir um acompanhamento adequado. Em resumo, a coexistência de TSHoma e DG apresenta desafios únicos em termos de diagnóstico e tratamento, destacando a complexidade das interações hormonais e imunológicas. O monitoramento cuidadoso e uma abordagem individualizada são essenciais para garantir um tratamento eficaz e o bem-estar dos pacientes. Nos últimos anos, tem havido avanços significativos no desenvolvimento de novas terapias para a Doença de Graves (DG), com foco em diferentes estágios e alvos cruciais no desenvolvimento da Orbitopatia de Graves (GO). Algumas dessas terapias incluem Rituximab, Teprotumumab, Tocilizumab, agentes biológicos, Iscalimabe, imunoterapia específica para antígeno, pequenas moléculas/peptídeos e bloqueador TSHR-Ab K1-70. Embora esses avanços ofereçam esperança para um tratamento mais eficaz da DG e GO, são necessários mais estudos para confirmar sua eficácia e segurança, especialmente em pacientes pediátricos com DG. Em resumo, a pesquisa contínua e a inovação estão abrindo caminho para a melhoria da gestão e tratamento dessas complexas condições da tireoide, oferecendo aos pacientes e profissionais de saúde opções mais personalizadas e eficazes de cuidados.
REFERÊNCIAS
MO, C. et al. Central hyperthyroidism combined with Graves’ disease: case series and review of the literature. European thyroid journal, v. 12, n. 4, 21 jun. 2023.
LANE, L. C.; WOOD, C. L.; CHEETHAM, T. Graves’ disease: moving forwards. Archives of Disease in Childhood, v. 108, n. 4, p. archdischild-2022-323905, 13 jul. 2022.
CHEN, K.; GAO, Y.; LI, J. New-onset and relapsed Graves’ disease following COVID-19 vaccination: a comprehensive review of reported cases. European Journal of Medical Research, v. 28, n. 1, 13 jul. 2023.
KOTB ABBASS METWALLEY; HEKMA SAAD FARGHALY. Graves’ Disease in Children: An Update. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes., v. 16, p. 11795514221150615, 1 jan. 2023.
BARTALENA, L.; TANDA, M. L. Current concepts regarding Graves’ orbitopathy. Journal of Internal Medicine, v. 292, n. 5, p. 692–716, 1 nov. 2022.
1Universidade Federal do Piauí – UFPI
2Universidade Nilton Lins – UNL
3Universidade Federal do Amazonas- UFAM
4Universidade Estadual de Ciências da Saúde de Alagoas – UNCISAL
5Centro Universitário Cesmac
6Universidade Tiradentes – UNIT
7Universidade de Rio Verde – UniRV