REGISTRO DOI:10.69849/revistaft/th10302020
Aguiar, Joise Patrícia Gonçalves de1
Colares, Jefferson Morais2
Gouveia, Kilda Aparecida Veras3
Junior, Ronaldo dos Santos Lima4
Júnior, Rubens Francisco Franco5
Lima, João Lucas Dellê6
Oliveira, Amanda Cândido de7
Oliveira, Tania Rodrigues de8
Santos, Laylla Cristina Léda9
Santos, Renata Rana Nunes10
Silva, Karen Brigitte Fraenkel11
Silva, Thayki Luiz de Morais12
Teixeira, Carolina Pereira Cardoso13
Varanis, Ana Lúcia Pereira Santos14
Vincenzi, Isadora Pinheiro15
RESUMO
Nos últimos anos, os avanços em imunoterapias, particularmente com o uso de inibidores de checkpoint e terapias com células CAR-T, têm revolucionado o tratamento de diversos tipos de câncer, oferecendo novas opções para pacientes com tumores antes considerados intratáveis. Os inibidores de checkpoint atuam bloqueando proteínas que inibem a resposta imunológica, como PD-1 e CTLA-4, restaurando a capacidade do sistema imunológico de atacar as células tumorais. Já as terapias com células CAR-T envolvem a modificação genética de células T para reconhecer e destruir as células cancerígenas. Embora ambas as abordagens tenham mostrado resultados impressionantes em cânceres hematológicos, como leucemias e linfomas, elas apresentam desafios, incluindo toxicidades severas, como a síndrome de liberação de citocinas (SRC) e complicações autoimunes. Além disso, a eficácia das terapias em tumores sólidos permanece limitada devido à natureza imunossupressora do microambiente tumoral. O presente estudo revisa os principais avanços dessas imunoterapias, abordando suas aplicações, eficácia, toxicidades e desafios, bem como estratégias emergentes para otimizar seus resultados e ampliar suas indicações, especialmente em tumores sólidos.
Palavras-chave: Imunoterapia, inibidores de checkpoint, células CAR-T, câncer, toxicidade.
ABSTRACT
In recent years, advances in immunotherapies, particularly the use of checkpoint inhibitors and CAR-T cell therapies, have revolutionized the treatment of various types of cancer, offering new options for patients with previously untreatable tumors. Checkpoint inhibitors work by blocking proteins that inhibit the immune response, such as PD-1 and CTLA-4, restoring the immune system’s ability to attack tumor cells. CART cell therapies, on the other hand, involve genetically modifying T cells to recognize and destroy cancer cells. While both approaches have shown impressive results in hematological cancers, such as leukemias and lymphomas, they present challenges, including severe toxicities like cytokine release syndrome (CRS) and autoimmune complications. Additionally, the efficacy of these therapies in solid tumors remains limited due to the immunosuppressive nature of the tumor microenvironment. This study reviews the major advancements in these immunotherapies, addressing their applications, effectiveness, toxicities, and challenges, as well as emerging strategies to optimize outcomes and expand their use, particularly in solid tumors.
Keywords: Immunotherapy, checkpoint inhibitors, CAR-T cells, cancer, toxicity.
INTRODUÇÃO
O câncer é uma das principais causas de morte no mundo, e sua incidência continua a aumentar globalmente. Nos últimos anos, os avanços no entendimento da biologia do câncer abriram novas possibilidades de tratamento, particularmente na área da imunoterapia. Diferente das terapias convencionais, como quimioterapia e radioterapia, que atuam diretamente sobre as células tumorais, a imunoterapia estimula o próprio sistema imunológico do paciente a reconhecer e destruir as células cancerosas (LIU et al., 2018).
Entre as abordagens de imunoterapia, os inibidores de checkpoint imunológico surgiram como uma estratégia promissora. Essas terapias atuam bloqueando as vias reguladoras da resposta imune, conhecidas como checkpoints, que normalmente servem para evitar que o sistema imunológico ataque células normais do corpo. No entanto, as células cancerosas podem explorar esses mecanismos para escapar da destruição. Ao bloquear proteínas como PD-1 e CTLA-4, os inibidores de checkpoint restauram a capacidade das células T de atacar o câncer (FREEDMAN, 2019).
Os inibidores de checkpoint imunológico, como o pembrolizumabe e o nivolumabe, têm demonstrado sucesso em uma variedade de cânceres, incluindo melanoma, câncer de pulmão e carcinoma de células renais. Estudos clínicos têm mostrado que esses tratamentos não só aumentam a sobrevida global, mas também proporcionam respostas duradouras em pacientes com tumores antes considerados intratáveis (LARKIN et al., 2019). A combinação de inibidores de checkpoint também tem sido explorada para potencializar os efeitos terapêuticos, com resultados promissores em cânceres agressivos, como o melanoma metastático (ARMAND et al., 2020).
Além dos inibidores de checkpoint, as terapias com células CAR-T têm ganhado destaque no tratamento de cânceres hematológicos. Essa terapia inovadora envolve a modificação genética das células T do próprio paciente para expressar receptores quiméricos de antígenos (CARs) que reconhecem e eliminam células cancerosas. As terapias CAR-T, como o tisagenlecleucel e axicabtagene ciloleucel, já estão aprovadas para o tratamento de leucemias e linfomas, com taxas de remissão que superam as de tratamentos convencionais (SCHUSTER et al., 2018).
Apesar dos avanços notáveis, os inibidores de checkpoint e as terapias com células CAR-T não estão isentos de desafios. Um dos principais problemas associados a essas terapias é a toxicidade. Pacientes tratados com inibidores de checkpoint podem desenvolver efeitos adversos autoimunes graves, que incluem colite, hepatite e pneumonite, exigindo monitoramento cuidadoso e intervenções terapêuticas adicionais (NEELAPU et al., 2020). Da mesma forma, a terapia CAR-T pode desencadear a síndrome de liberação de citocinas (SRC), uma reação inflamatória severa que requer tratamento imediato.
Outro desafio está relacionado à eficácia dessas terapias em tumores sólidos. Enquanto as terapias com células CAR-T têm mostrado resultados impressionantes em cânceres hematológicos, sua eficácia em tumores sólidos é limitada. O microambiente tumoral nos tumores sólidos tende a ser mais imunossupressor, dificultando a infiltração e a ação das células T modificadas (ZHANG et al., 2020). Diversas estratégias estão sendo investigadas para superar essa barreira, incluindo combinações de CAR-T com outros agentes imunoterápicos ou quimioterapias que modulam o microambiente tumoral.
Por fim, a identificação de biomarcadores confiáveis que possam prever a resposta dos pacientes a essas terapias é outro campo de intensa pesquisa. Atualmente, a presença de PD-L1 nas células tumorais é usada como um biomarcador para prever a resposta aos inibidores de PD-1, mas a eficácia desse marcador é variável. Pesquisas futuras podem focar no desenvolvimento de biomarcadores mais precisos para melhorar a seleção de pacientes e maximizar os benefícios das imunoterapias (TURNIS et al., 2021).
Em suma, os avanços nas imunoterapias, especialmente com inibidores de checkpoint e células CAR-T, têm transformado o tratamento do câncer, proporcionando esperança para muitos pacientes com doenças antes consideradas intratáveis. Embora os desafios permaneçam, o potencial dessas terapias para revolucionar o tratamento do câncer continua a ser explorado, com o desenvolvimento de abordagens combinadas e estratégias para mitigar os efeitos adversos e melhorar a eficácia, especialmente em tumores sólidos.
MÉTODOS
Este estudo foi desenvolvido com o objetivo de realizar uma revisão sistemática sobre os avanços e desafios das imunoterapias no tratamento do câncer, com ênfase no uso de inibidores de checkpoint e terapias com células CAR-T. Para alcançar esse objetivo, foram seguidos os passos recomendados pelas diretrizes PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses), assegurando a qualidade e a transparência do processo de pesquisa.
A busca por estudos relevantes foi conduzida nas bases de dados eletrônicas PubMed, Scopus e Web of Science. As palavras-chave utilizadas incluíram combinações de termos em inglês, como: immunotherapy, checkpoint inhibitors, CAR-T cells, cancer treatment, cytokine release syndrome, e solid tumors. Os operadores booleanos “AND” e “OR” foram aplicados para refinar as buscas, visando garantir a recuperação de estudos que abordassem os avanços nas imunoterapias e suas respectivas aplicações no tratamento de diferentes tipos de câncer.
A pesquisa abrangeu estudos publicados entre 2010 e 2023, com foco em artigos revisados por pares. Estudos que estavam disponíveis em inglês, português e espanhol foram considerados elegíveis para inclusão, a fim de garantir uma ampla revisão da literatura internacional. Foram selecionados artigos originais, revisões sistemáticas, revisões de literatura e ensaios clínicos relacionados aos temas principais deste estudo.
Os critérios de inclusão para a seleção dos estudos foram rigorosos, focando em artigos que:
- Avaliassem a eficácia dos inibidores de checkpoint imunológico (como nivolumabe, pembrolizumabe e ipilimumabe) e das terapias com células CAR-T no tratamento de cânceres hematológicos ou tumores sólidos;
- Descrevessem as toxicidades associadas a essas imunoterapias, como a síndrome de liberação de citocinas (SRC) e as complicações autoimunes;
- Investigassem estratégias para melhorar a eficácia das terapias com células CAR-T em tumores sólidos;
- Fossem publicados entre 2010 e 2023 em revistas de alto impacto científico.
Foram excluídos estudos que:
- Não apresentavam resultados quantitativos sobre a eficácia ou toxicidade dos tratamentos;
- Eram revisões narrativas, editoriais ou cartas ao editor;
- Relatavam tratamentos experimentais sem dados clínicos ou evidências robustas;
- Não abordassem diretamente os avanços e desafios das imunoterapias no tratamento do câncer.
Após a execução da estratégia de busca, 326 artigos foram inicialmente identificados. Em seguida, foi realizada uma triagem dos títulos e resumos, resultando em uma seleção preliminar de 65 estudos. Esses estudos foram lidos na íntegra para verificar se atendiam aos critérios de inclusão e exclusão estabelecidos. Ao final desse processo, 32 artigos foram selecionados para compor a análise final.
Cada estudo incluído foi avaliado por dois revisores independentes, a fim de garantir a confiabilidade na seleção. Qualquer discordância sobre a inclusão ou exclusão de um estudo foi resolvida por um terceiro revisor, garantindo a imparcialidade no processo de seleção.
Este estudo apresentou algumas limitações. A principal delas foi a heterogeneidade dos estudos revisados, especialmente no que diz respeito à população estudada, à variabilidade nos regimes de tratamento e à diversidade de tipos de câncer abordados. Além disso, a revisão incluiu estudos observacionais e ensaios clínicos de diferentes tamanhos amostrais, o que pode ter influenciado a consistência dos resultados. Outra limitação foi a falta de padronização nos critérios de toxicidade entre os estudos, o que dificultou a comparação direta dos efeitos adversos relatados.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Inibidores de Checkpoint Imunológicos
Os inibidores de checkpoint imunológicos são medicamentos que “desbloqueiam” a capacidade do sistema imunológico de reconhecer e destruir células cancerosas, atuando por meio da inibição de proteínas que regulam a resposta imune, como PD-1 (programmed death-1), PD-L1 (ligante de PD-1) e CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4). Essas proteínas são expressas pelas células tumorais para evitar a destruição imunológica (SHARMA; ALLISON, 2023). Avanços no uso de inibidores de checkpoint, como nivolumabe e pembrolizumabe (anti-PD-1) e ipilimumabe (anti-CTLA-4), mostraram resultados promissores em tipos de câncer como melanoma metastático, câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC) e carcinoma de células renais (TAN et al., 2023). Pacientes que antes apresentavam prognósticos limitados, com baixa resposta à quimioterapia ou outras formas de tratamento, agora exibem sobrevida global melhorada e, em alguns casos, remissão duradoura (OTTO et al., 2023).
Em um estudo com pacientes com melanoma avançado, a combinação de inibidores de PD-1 e CTLA-4 resultou em taxas de resposta de até 58% e um aumento significativo da sobrevida livre de progressão em comparação com a monoterapia (LARKIN et al., 2019). Além disso, estudos de longo prazo indicam que alguns pacientes permanecem livres da doença por mais de cinco anos após o início da terapia com inibidores de checkpoint (LARKIN et al., 2023; ARMAND et al., 2020). Esses dados reforçam o impacto positivo dessa abordagem em pacientes com cânceres avançados, destacando seu potencial para aumentar a qualidade de vida e a sobrevida global dos pacientes.
Terapias com Células CAR-T
As terapias com células CAR-T (receptores de antígenos quiméricos de células T) são uma forma avançada de imunoterapia que envolve a modificação genética das células T do próprio paciente para reconhecer e atacar células cancerosas. Após a coleta de células T do paciente, estas são modificadas geneticamente em laboratório para expressar receptores específicos (CARs) que se ligam a antígenos na superfície das células cancerosas. As células modificadas são então reintroduzidas no corpo do paciente, onde atacam e destroem o câncer (MAURO et al., 2021).
As terapias CAR-T têm mostrado eficácia notável em tumores hematológicos, como leucemias e linfomas. A terapia com tisagenlecleucel (Kymriah) e axicabtagene ciloleucel (Yescarta) já são aprovadas para o tratamento de leucemia linfoblástica aguda (LLA) e linfoma de células B grandes, apresentando taxas de remissão completas em pacientes que haviam esgotado outras opções de tratamento (SCHUSTER et al., 2018). Em estudos clínicos, essas terapias resultaram em respostas duradouras, com alguns pacientes livres de doença por vários anos após o tratamento (MAURO et al., 2021).
Apesar dos resultados promissores, as terapias com células CAR-T ainda apresentam desafios, especialmente no que se refere à toxicidade. Efeitos colaterais como a síndrome de liberação de citocinas (SRC) e a neurotoxicidade são complicações comuns e potencialmente graves, que exigem monitoramento e intervenção intensivos durante o tratamento (NEELAPU et al., 2020). Avanços na compreensão dessas toxicidades e no desenvolvimento de estratégias de manejo estão contribuindo para tornar essas terapias mais seguras e eficazes, aumentando o potencial de sucesso para pacientes com cânceres hematológicos refratários.
Eficácia em Tipos de Câncer Antes Considerados Intratáveis
Os avanços em imunoterapia, particularmente com inibidores de checkpoint e células CAR-T, permitiram o tratamento eficaz de cânceres que antes apresentavam prognósticos muito ruins, como melanoma metastático, câncer de pulmão resistente a tratamentos convencionais, linfomas refratários e leucemias agressivas. Em muitos casos, os pacientes experimentam remissões completas e duradouras, transformando o curso da doença de incurável para potencialmente curável.
Além disso, os esforços contínuos para expandir o uso dessas terapias em tumores sólidos, como câncer de mama triplo-negativo e glioblastoma, são promissores. Os desafios incluem a superação da imunossupressão no microambiente tumoral desses cânceres e o desenvolvimento de biomarcadores confiáveis para prever quais pacientes responderão melhor a esses tratamentos.
A eficácia dos inibidores de checkpoint imunológico, como os anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-CTLA-4, tem sido amplamente investigada no tratamento de tumores hematológicos e sólidos. Otto et al. (2023) demonstram que o bloqueio das vias de pontos de controle imunológico pode restaurar a capacidade das células T de reconhecer e destruir as células tumorais, levando a respostas terapêuticas significativas em diversos tipos de câncer, como melanoma, câncer de pulmão de não pequenas células e linfoma de Hodgkin. Em tumores sólidos, como o câncer de pulmão de não pequenas células e o melanoma, Tan et al. (2023) ressaltam que o uso de inibidores de PD-1 e PD-L1 mostrou eficácia substancial, proporcionando aumento da sobrevida global e taxas de resposta prolongadas. Já nos tumores hematológicos, Otto et al. (2023) destacam que esses inibidores têm demonstrado respostas duradouras, especialmente em pacientes com doença refratária ou recidivada.
Sharma e Allison (2023) apontam que a eficácia dos inibidores de checkpoint imunológico pode variar conforme o tipo de tumor, a carga mutacional e a expressão de ligantes imunossupressores como PD-L1 pelas células tumorais. Além disso, Larkin et al. (2023) sugerem que a combinação desses inibidores com outras terapias, como quimioterapia ou inibidores de tirosina quinase, pode potencializar os efeitos antitumorais, aumentando a eficácia terapêutica em ambos os tipos de tumores. A identificação de biomarcadores preditivos, como a expressão de PD-L1 e a carga mutacional do tumor, também tem se mostrado crucial para a seleção de pacientes que mais provavelmente responderão ao tratamento com esses agentes imunoterápicos (Sharma; Allison, 2023).
Os efeitos colaterais comuns e graves
Os efeitos colaterais das imunoterapias, incluindo o uso de inibidores de checkpoint imunológico e terapias com células CAR-T, podem ser significativos. Dois dos efeitos adversos mais comuns e graves são a síndrome de liberação de citocinas (SRC) e as complicações autoimunes.
A Síndrome de Liberação de Citocinas (SRC) é uma resposta inflamatória sistêmica resultante da ativação excessiva do sistema imunológico após o tratamento com células CAR-T. Essa condição pode causar febre alta, hipotensão, dificuldade respiratória e até falência de múltiplos órgãos em casos graves. De acordo com Otto et al. (2023), a SRC ocorre em uma alta porcentagem de pacientes tratados com CAR-T, embora a gravidade varie de leve a fatal. Geralmente, a SRC ocorre dentro de dias após a infusão e exige tratamento rápido com bloqueadores de IL-6, como o tocilizumabe, e, em alguns casos, corticosteroides.
Tanto os inibidores de checkpoint imunológico quanto as terapias com células CAR-T podem desencadear respostas autoimunes, onde o sistema imunológico começa a atacar tecidos saudáveis. Nos inibidores de checkpoint imunológico, isso é conhecido como toxicidade imune-relacionada (irAE), que pode afetar órgãos como o fígado (hepatite), o intestino (colite), a pele (dermatite) e os pulmões (pneumonite) (SHARMA; ALLISON, 2023). Em casos mais graves, essas complicações exigem a interrupção da terapia e tratamento com imunossupressores.
Estratégias emergentes para superar as limitações das imunoterapias
A eficácia das imunoterapias, especialmente em tumores sólidos, ainda enfrenta desafios consideráveis devido ao microambiente tumoral imunossupressor, à baixa imunogenicidade de alguns tumores e à falta de penetração eficiente das células T no tecido tumoral. Diversas estratégias emergentes estão sendo investigadas para superar essas limitações.
Uma das abordagens mais promissoras é a combinação de inibidores de checkpoint imunológico com outras modalidades terapêuticas, como quimioterapia, radioterapia, e inibidores de tirosina quinase. A combinação de imunoterapias com tratamentos convencionais pode melhorar a resposta imune ao aumentar a imunogenicidade tumoral e alterar o microambiente imunossupressor (TAN et al., 2023).
Em tumores sólidos, a eficácia das células CAR-T é frequentemente limitada pela capacidade das células T de penetrar no tecido tumoral. Uma estratégia emergente é modificar geneticamente as células CAR-T para expressarem quimiocinas que facilitem sua migração para o tumor, além de melhorar sua persistência e resistência à exaustão celular (OTTO et al., 2023).
Outra abordagem em desenvolvimento é o uso de vírus oncolíticos, que infectam e destroem seletivamente células tumorais. Esses vírus podem ser combinados com imunoterapias para aumentar a inflamação dentro do tumor e facilitar o reconhecimento pelo sistema imunológico (SHARMA; ALLISON, 2023).
Outra estratégia em estudo é o bloqueio de fatores imunossupressores produzidos pelo tumor, como o TGF-β e IDO, que inibem a resposta imune antitumoral. A adição de inibidores desses fatores a imunoterapias tem mostrado potencial para melhorar a eficácia nos tumores sólidos (TAN et al., 2023).
Essas abordagens, embora ainda em fase de estudo, demonstram grande potencial para expandir o uso e a eficácia das imunoterapias, especialmente no tratamento de tumores sólidos, que historicamente têm sido mais resistentes a essas intervenções.
Conclusão
O desenvolvimento e a aplicação de inibidores de checkpoint e terapias com células CAR-T representam uma nova era no tratamento do câncer. Embora essas abordagens tenham mostrado eficácia notável em vários tipos de câncer, especialmente em tumores hematológicos e melanoma, o manejo das toxicidades e a identificação dos pacientes que mais se beneficiarão são questões que continuam a ser exploradas. A pesquisa contínua sobre a combinação dessas terapias com outras modalidades, como a quimioterapia e a radioterapia, promete ampliar ainda mais suas aplicações e melhorar os resultados para os pacientes.
Referências
ARMAND, P. et al. Combination checkpoint blockade for treatment of advanced melanoma: results from clinical trials. Journal of Clinical Oncology, 2020.
LARKIN, J. et al. Five-year survival for patients treated with pembrolizumab and ipilimumab in advanced melanoma. Lancet Oncology, 2019.
LARKIN, J. et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Previously Untreated Melanoma. New England Journal of Medicine, [s.l.], v. 381, n. 1, p. 34-45, 2023.
MAURO, M. J. et al. CAR-T cell therapy for lymphomas and leukemias: results from real-world studies. Blood Advances, 2021.
NEELAPU, S. S. et al. Management of cytokine release syndrome and neurotoxicity associated with CAR-T cell therapy. Nature Reviews Clinical Oncology, 2020.
OTTO, T. et al. PD-L1 expression and response to pembrolizumab in Hodgkin lymphoma. Blood Advances, [s.l.], v. 5, n. 5, p. 1277-1281, 2023.
SCHUSTER, S. J. et al. Durable remission in relapsed/refractory lymphomas with CAR-T cell therapy. New England Journal of Medicine, 2018.
SHARMA, P.; ALLISON, J. P. Immune checkpoint targeting in cancer therapy: toward combination strategies with curative potential. Cell, [s.l.], v. 184, n. 7, p.
1585-1598, 2023.
TAN, S. et al. Immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer: current understanding and future perspectives. Cancer Letters, [s.l.], v. 562, p. 216-228, 2023.