Evaluation of the neurotoxic potential of antineoplastic drugs in upper limbs and lower extremities using CTCAEv4.0: a prospective study in a Cancer Hospital in the Western Amazon
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7602686
Antonio Arlen da Silva Freire1
Amanda de Andrade Silva2
Jovana Roberta Nogueira da Costa3
RESUMO
Justificativa e Objetivos: A avaliação prospectiva do potencial neurotóxico entre diferentes classes de antineoplásicos permanece carente de dados. Publicações anteriores não estabeleceram associação longitudinal entre as diferentes classes de medicações anticâncer. O objetivo deste estudo foi investigar a classe de antineoplásico com maior capacidade neurotóxica em membros e extremidades superiores e inferiores, aferida através do CTCAE versão 4.0, bem como estabelecer os sintomas de neuropatia periférica mais comumente relatados.
Métodos: Foi realizado um estudo de coorte prospectivo com 40 pacientes que iniciaram terapia antineoplásica com taxanes, platinas ou associação entre ambas. Utilizou-se o instrumento CTCAE v4.0 para verificar sintomas de neuropatia em três momentos: T0 (primeiro dia de quimioterapia), T1 (segundo ciclo de quimioterapia) e T2 (sexto ciclo de quimioterapia). Os dados foram analisados através do teste de Cohcran e exato de Fisher.
Resultados: A amostra abordou 25 mulheres (62,5%) e 15 homens (37,5%). Não houve diferença estatisticamente significativa para a incidência de neuropatia periférica entre os sexos (p>0,05). Houve diferença estatisticamente significativa para a associação de alterações verificadas no CTCAE e as drogas utilizadas (p=0,04) com pico de incidência entre o ciclo 2 e 3, denotando que a neuropatia desempenha caráter crônico (p=0,003). Por mais que a classe dos taxanes demonstre maiores alterações sensoriomotoras absolutas, não houve associação estatisticamente significante para a incidência de neuropatia entre os fármacos (p=0,343).
Conclusão: Os taxanes, platinas ou associação entre ambos se encontram associados à Neuropatia Periférica Induzida por Quimioterápicos verificada através do CTCAEv4.0, sendo a parestesia e disartria os sintomas mais relatados.
Descritores: Polineuropatia Paraneoplásica, Taxoides, Compostos de Platina.
ABSTRACT
Background and objectives: The prospective evaluation of the neurotoxic potential between different classes of antineoplastic agentes remains lacking in data. Previous publications have not estabilished a longitudinal association between different classes of anticâncer drugs. The objective of this study was to investigate the antineoplastic class with the greatest neurotoxic capacity in the upper and lower limbs and extremities, measured using the CTCAE version 4.0, as well as to estabilish the most commonly reported symptoms of peripheral neuropathy.
Methods: a prospective cohort study was carried out with 40 patients who started antineoplastic therapy with taxanes, platinum or a combination of both. The CTCAEv4.0 instrument was used to verify symptoms of neuropathy in three moments: T0,T1 and T2. Date were analyzed using Cohcran’s and Fisher’s exact tests.
Results: the sample consisted of 25 women (62.5%) and 15 men (37.5%). There was no statistically significant difference for the incidence of peripheral neuropathy between genders (p>0.05). There was a statistically significant difference for the association of the analyzes verified in the CTCAE and the drugs used (p=0.04) with a peak incidence between cycles 2 and 3, denoting that the neuropathy worked as an induced chronic character (p=0.003). Although the taxane class demonstrates greater absolute sensorimotor alterations, there was no statistically significant association for the incidence of neuropathy between the drugs (p=0.343).
Conclusion: taxanes, platinum or a combination of both are associated with Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy verified through CTCAEv4.0, with paresthesia and dysarthria being the most reported symptoms.
Keywords: Paraneoplastic Polyneuropathy, Taxoids, Platinum compounds.
Introdução
O impacto dos efeitos colaterais da quimioterapia na qualidade de vida de pacientes com câncer é cada vez mais compreendido. Dentre os principais danos ocasionados por esta terapêutica, destaca-se a Neuropatia Periférica Induzida por Quimioterapia (NPIQ). A NPIQ aparece normalmente após a administração cumulativa das doses dos medicamentos e é manifestada através de perda sensorial, dor e déficits de equilíbrio, levando a comprometimento nas atividades de vida diária (AVD) e alterações do plano de tratamento, culminando em descontinuação do esquema terapêutico, redução da dose e limitação das opções terapêuticas9.
Os efeitos adversos de curto e longo prazo da NPIQ podem causar danos aos neurônios sensoriais, motores e autonômicos. Danos aos nervos sensoriais de pequenas fibras resultam em alterações na sensação de toque, dor e calor. Por outro lado, o envolvimento de nervos de fibras grandes resulta em mudanças no sentido de bração e propriocepção. Além destes fatores, quando o nervo motor é envolvido, há diminuição na potência, tônus e coordenação muscular, ao passo que o envolvimento do sistema nervoso autônomo afeta a motilidade intestinal e a pressão arterial2.
O tratamento oncológico costuma ser altamente traumático, o que torna necessária a utilização de métodos e padrões para relatar a extensão e a gravidade dos efeitos adversos. Apesar de não existir um padrão-ouro para avaliação de neurotoxicidade induzida por quimioterapia, a subescala intitulada Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer (Commom Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) é a avaliação mais comumente utilizada na prática clínica10.
O National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events é um documento que tem por objetivo fornecer uma descrição padronizada dos graus de toxicidade ocasionados por fármacos antineoplásicos. O documento original que formulou o CTCAE foi elaborado em 1983 e passou por várias reformulações, até que, em 2003, foi publicada a terceira versão (CTCAE v3.0), se tornando o primeiro sistema completo e padronizado para identificar e padronizar os eventos adversos decorrentes da administração de medicamentos. Atualmente, os eventos adversos são graduados usando a versão 5.0, publicada em novembro de 2017 6,10,4.
O CTCAE apresenta vinte e oito categorias e dentro de cada categoria os eventos adversos são listados, acompanhados por suas descrições de gravidade, representados em graus. A graduação da gravidade dos efeitos adversos varia de uma escala compreendida entre grau 1 (evento adverso leve, assintomático ou com poucos sintomas associados, nenhuma observação clínica apresentada, nenhuma intervenção necessária, tratamento preventivo, se disponível) até grau 5 (desfecho com óbito do paciente)11,6,4.
Além dos sintomas somáticos, a neurotoxicidade decorrente da terapia com antineoplásicos influencia negativamente o estado emocional do indivíduo acometido. Ao longo do tratamento quimioterápico, fadiga, fraqueza, deterioração do estado emocional, dor e queixas neuropáticas diminuem as habilidades físicas dos pacientes e os tornam dependentes dos outros. A neuropatia periférica induzida por quimioterapia tende a reduzir a qualidade de vida ao prejudicar o bem-estar físico, o bem-estar social, o bem-estar emocional e o bem-estar funcional dos pacientes, influenciando o sofrimento físico e psicológico, como depressão e distúrbios do sono, interferindo nas atividades diárias de diferentes maneiras, tanto em curto quanto em longo prazo3,7,2.
Incrementando o rol de manifestações sensoriais, a dor neuropática crônica vivenciada pelos usuários de fármacos antineoplásicos também pode ter consequências na qualidade de vida. A sintomatologia dolorosa crônica traz uma desordem do cotidiano das pessoas, evoluindo para quadros depressivos, incapacidade física e funcional, dependência, afastamento social, alterações de libido, mudanças nas relações familiares, desesperança e sentimento de morte1,8.
Considerando que ainda permanece carente de dados a avaliação prospectiva do potencial neurotóxico entre as diferentes classes de quimioterápicos antineoplásicos, o tema tem grande importância científica, pois as pesquisas atuais direcionam os estudos para fármacos isolados, sem estabelecer associação longitudinal entre as diferentes classes de medicações anticâncer utilizadas no decorrer do tratamento, o objetivo deste estudo foi verificar, através de um estudo prospectivo, a classe de antineoplásico com maior capacidade neurotóxica em membros e extremidades superiores e inferiores, aferida através do CTCAE versão 4.0, bem como estabelecer os sintomas de neuropatia periférica mais comumente relatado.
Metodologia:
Após aprovação do projeto pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade São Leopoldo Mandic e do Hospital das Clínicas do Acre (através do protocolo nº 2.812.762 e 3.545.241, respectivamente), realizou-se este estudo prospectivo no período de outubro de 2018 a março de 2020 com pacientes que iniciariam proposta terapêutica com medicamentos quimioterápicos à base de taxanes, platinas ou associação entre ambas no Hospital de Câncer do Acre.
A amostragem foi de conveniência e o cálculo de seu tamanho foi obtido5. Após os critérios de exclusão, no qual se excluiu da pesquisa pacientes que apresentassem distúrbios neurológicos centrais ou periféricos, menores de idade, pacientes em estado terminal ou acamados, pacientes com presença de neuropatias previamente diagnosticadas, com histórico de traumas, cirurgias ou tumores de cabeça e pescoço, usuários de psicotrópicos ou que não fossem iniciar proposta terapêutica com taxanes, derivados da platina ou alcaloides da vinca, indivíduos indígenas e ainda após as perdas amostrais por mudança da proposta terapêutica ao longo do estudo, por interrompimento do ciclo para realização de cuidados paliativos, por desistência e por falecimento, 40 amostras foram utilizadas no estudo.
Foi utilizado o instrumento CTCAE versão 4.0 com a finalidade de verificar sintomas de neuropatia periférica induzida por quimioterápicos. Este instrumento é de autorresposta, administrado pelo entrevistador, não influenciando o participante na escolha da resposta.
A avaliação 1 (T0) foi realizada no dia programado para iniciar o tratamento quimioterápico. Esta avaliação foi realizada após assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) com o paciente acomodado na poltrona enquanto este realizava a sessão de quimioterapia (ciclo 1).
A avaliação 2 (T1) foi realizada no segundo ou terceiro ciclo do tratamento quimioterápico antineoplásico (em média, 14 a 28 dias após o primeiro ciclo) e a avaliação 3 (T2) foi realizada no sexto ciclo da quimioterapia.
O CTCAE considera a gravidade do evento, sendo definida a ataxia em grau 1 (assintomático), grau 2 (sintomas moderados, limitando as atividades de vida cotidiana) e grau 3 (sintomas severos, trazendo limitação ao autocuidado e às atividades de vida cotidiana); a disartria em grau 1 (leve fala arrastada), grau 2 (comprometimento moderado de articulação ou fala arrastada) e grau 3 (disfunção severa de articulação ou fala arrastada); a neuralgia em grau 1 (dor leve), grau 2 (dor moderada, limitando as atividades de vida cotidiana) e grau 3 (dor severa, trazendo limitações ao autocuidado e às atividades da vida cotidiana); a parestesia em grau 1 (sintomas leves), grau 2 (sintomas moderados com certa limitação das atividades de vida diária) e grau 3 (sintomas graves com limitação do autocuidado); a neuropatia motora periférica em grau 1 (assintomático), grau 2 (sintomas moderados, limitando as atividades de vida cotidiana), grau 3 ( sintomas severos, trazendo limitação ao autocuidado e às atividades de vida cotidiana) e grau 4 (consequências fatais, indicada a intervenção cirúrgica); neuropatia sensorial periférica em grau 1 (assintomático), grau 2 (sintomas moderados, limitando as atividades da vida cotidiana), grau 3 (sintomas severos, trazendo limitação ao autocuidado e às atividades da vida cotidiana) e grau 4 (consequências fatais, indicada intervenção cirúrgica); a dor sinusal em grau 1 (dor leve), grau 2 (dor moderada, limitando as atividades de vida cotidiana), grau 3 (dor severa, trazendo limitação ao autocuidado e às atividades de vida cotidiana); e por último, espasticidade em grau 1 (leve ou ligeiro aumento do tônus muscular), grau 2 (moderado aumento do tônus muscular e aumento da resistência por meio da amplitude de movimento), grau 3 (severo aumento do tônus muscular e aumento da resistência por meio da amplitude de movimento) e grau 4 (risco de morte, incapacidade de se mover ativa ou passivamente dentro da amplitude de movimento). Para sintomas de disartria, neuralgia, parestesia, dor sinusal ou espasticidade, quando não eram relatadas queixas associadas, era atribuído o valor 0.
Os dados foram registrados em formulário de pesquisa de campo padronizados, e posteriormente, analisados estatisticamente. Com a finalidade de realizar a comparação entre os grupos de medicamentos com maior potencial neurotóxico, bem como à presença de neurotoxicidade entre o sexo feminino e masculino, utilizou-se o teste exato de Fisher. Para a evolução das incidências entre o encontro T0 x T1, T1 x T2 e T0 x T2 utilizou-se o teste de Cohcran (significância de mudança de proporções).
Resultados:
A amostra abordou 25 mulheres (correspondendo a 62,5% da população estudada) e 15 homens (correspondendo a 37,5% da população estudada). Dentre os cânceres diagnosticados, o mais prevalente foi o carcinoma gástrico (n=9), seguido do câncer de mama (n=8) e do câncer do colo do útero (n=5).
Nesta pesquisa, 16 pacientes utilizaram os taxanes como terapia antineoplásica, 11 pacientes realizaram quimioterapia com derivados da platina e 13 pacientes foram submetidos à associação de taxanes com derivados da platina.
Com relação às alterações verificadas conforme o sexo binário, 16 mulheres e 7 homens relataram algum sintoma de neuropatia periférica, entretanto, não houve diferença estatisticamente significativa para a incidência de neuropatia periférica induzida por quimioterapia entre os sexos (p>0,05). Comparando-se o desfecho dos ciclos de quimioterapia com os fármacos neurotóxicos em relação ao instrumento utilizado para avaliar a neurotoxicidade induzida por drogas antineoplásicas, observa-se que houve diferença estatisticamente significativa entre os ciclos de quimioterapia para a incidência de alterações verificadas no CTCAE, denotando que a ação dos fármacos se associa à neurotoxicidade, com pico de incidência de relatos entre os ciclos 2 e 3 para o CTCAE (conforme tabela 1).
Quanto aos sintomas mais verificados no CTCAE, destacou-se a presença de parestesia e disartria (conforme os gráficos 1 e 2).
Também houve um relato (n=1) para ataxia grau 2 (definida como sintomas moderados que limitam as atividades de vida cotidiana) no segundo ciclo de quimioterapia, três relatos (n=3) para neuralgia grau 1 (definida como dor leve no CTCAE) no segundo e no terceiro ciclo de quimioterapia, um relato (n=1) para neuropatia sensorial periférica grau 2 (a qual é classificada como sintomas moderados que limitam as atividades de vida cotidiana) no segundo e no terceiro ciclo de quimioterapia, dois relatos (n=2) de dor sinusal grau 1 (classificada como dor leve) no segundo ciclo, um relato (n=1) de dor sinusal grau 2 (dor moderada que limita as atividades de vida cotidiana) no segundo ciclo e um relato (n=1) de dor sinusal grau 3 (dor severa, trazendo limitação ao autocuidado e às atividades de vida cotidiana) no segundo ciclo.
Com relação ao potencial neurotóxico dos antineoplásicos pesquisados, a classe dos taxanes demonstra maiores alterações sensoriomotoras (n=10), em comparação às platinas (n=7) ou em associação entre ambas (n=6), entretanto, não houve associação estatisticamente significante com relação aos fármacos utilizados e a incidência de neuropatia periférica (p=0,343).
Discussão:
Neste estudo, observa-se que os sintomas de Neuropatia Periférica Induzida por Quimioterapia (NPIQ) são comumente relatados pelos pacientes, com predominância de relatos de parestesia e disartria. Nenhuma pesquisa prévia havia avaliado o potencial neurotóxico dos fármacos isoladamente. Dentre os fármacos avaliados nesta coorte prospectiva, não houve diferença estatisticamente significativa para maior potencial neurotóxico de um fármaco em relação ao outro, assim, tanto os taxanes, as platinas ou associação entre ambos apresentam potencial em desencadear a NPIQ.
O sexo binário não parece estar associado com a presença de NPIQ. Este dado encontra-se consonante a outro achado3, que realizou um estudo prospectivo em pacientes que recebiam oxaliplatina para tratamento de câncer colorretal e não associou o sexo com relatos de NPIQ.
Este estudo utilizou o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) para avaliar relatos de neurotoxicidade por ser a avaliação mais utilizada na prática clínica diária. Autores10 revisaram ensaios clínicos randomizados de fase III que mencionassem o CTCAE como critério de toxicidade e concluem que uma melhor adesão ao CTCAE deve ser incentivada com a finalidade de entender a toxicidade do tratamento antineoplásico. Por outro lado, outros pesquisadores9 realizaram um estudo prospectivo em 87 pacientes que receberam oxaliplatina e paclitaxel com a finalidade de verificar a acurácia entre o CTCAE e o questionário da EORTC-CIPN 20 (Organização Europeia de Pesquisa e Tratamento do Câncer) e concluíram que ambos os instrumentos apresentam viabilidade em detectar NPIQ, entretanto, o EORTC-CIPN 20 é um valioso instrumento a ser utilizado complementarmente ao CTCAE.
Os dados desta pesquisa demonstram que a NPIQ é uma alteração crônica, com pico de incidência no ciclo 3. Um estudo prospectivo de 90 dias usando a capsaicina 8% para alívio da dor proveniente da NPIQ foi conduzido e se defendeu que os sintomas neuropáticos são alterações crônicas, aumentando proporcionalmente ao tempo de tratamento, podendo produzir perda sensorial, dor e déficits de equilíbrio, levando a prejuízos nas atividades cotidianas e nas atividades de vida diária (AVD)1. Paralelamente, outro estudo abordou retrospectivamente pacientes sobreviventes de câncer de útero em que se aplicou o CTCAE, verificando que a NPIQ ainda estava presente em 21,8% da amostra7.
Assim, pesquisas devem ser direcionadas para a prevenção da neuropatia decorrente do uso dos quimioterápicos, tendo em vista a gravidade dos sintomas no desempenho de atividades rotineiras e na qualidade de vida dos pacientes acometidos.
Conclusão:
Neste estudo, observou-se que os taxanes, as platinas ou associação entre ambos se encontram associados à neuropatia periféria induzida por quimioterápicos verificada através do CTCAE v.4.0, sendo a parestesia e a disartria os sintomas mais relatados. A neuropatia sensoriomotora advém da dose cumulativa dos fármacos, desempenhando uma alteração crônica nos pacientes submetidos à quimioterapia antineoplásica, independentemente do sexo binário.
Fonte de financiamento: esta pesquisa não recebeu nenhuma subvenção específica de agências de fomento nos setores público, comercial ou sem fins lucrativos.
Referências:
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Tabela 1 – Análise dos sintomas de NPIQ utilizando-se o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE – versão 4.0). Teste de Cohcran
Houve diferença significativa entre os ciclos para o CTCAE (p=0,004), sendo maior as alterações encontradas entre os ciclos 1 e 3 (p=0,003), do que entre os ciclos 1 e 2 (p=0,033). Fonte: Autoria Própria.
Gráfico 1 – Valores absolutos encontrados para disartria no CTCAE
Disartria grau 0 é definida como articulação normal da fala. Disartria grau 1 é definida como leve fala arrastada. Disartria grau 2 é definida como comprometimento moderado de articulação ou fala arrastada. Fonte: Autoria do Trabalho.
Gráfico 2 – Valores absolutos encontrados para parestesia relatados no CTCAE
Parestesia grau 0 é definida como ausência de alterações sensitivas sobre a pele. Parestesia grau 1 é definido como sintomas leves e parestesia grau 2 é definida como sintomas moderados, limitando as atividades de vida cotidiana. Fonte: Autoria Própria.
1 Mestre em Disfunção Temporomandibular e Dor Orofacial pela Faculdade São Leopoldo Mandic.
Professor do Centro Universitário Estácio Unimeta – Rio Branco, Acre, Brasil.
2 Cirurgiã-Dentista – Pós-graduação em endodontia pela Faculdade de Montes Claros.
3 Psicóloga especialista em logoterapia e análise existencial – Unilife.