REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7372253
Autora:
Linara D’Paula Magalhães Ferreira
Coautores:
Ana Julia Pinheiro de Sousa; Ludimyla Bezerra Souza; Lucivania de Paula Sá Martins; Marcos Andrade Silva.
Orientadora:
Izabel Cristina Portela Bogéa Serra
RESUMO
INTRODUÇÃO: As infecções fúngicas são ocasionadas por inúmeras espécies de fungos, sendo alguns deles causadores de infecções leves que geram sintomas brandos e são facilmente tratáveis, contudo, existem outros que são causadores de infecções graves onde geram sintomas fortes que podem levar à sepse e consequentemente à morte. A candidíase é um tipo de infecção causada por fungos do gênero Candida spp, dentre as principais cepas causadoras tem-se Candida parapsilosis. Hoje, existem inúmeras alternativas terapêuticas contra esses fungos, porém, cepas de Candida spp. adquiriram, ao longo do tempo, mecanismos de resistência frente a algumas dessas alternativas. Dessa forma, torna-se necessário encontrar novas alternativas terapêuticas, sendo a espécie vegetal Byrsonima crassifolia uma boa opção, uma vez que essa espécie vegetal já demonstrou atividade antifúngica contra diferentes tipos de fungos encontrados no solo e espécies vegetais próxima de B. crassifolia já demonstraram atividade antifúngica contra fungos patogênicos.
OBJETIVOS: Sendo assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar o potencial antifúngico da espécie vegetal Byrsonima crassifolia frente a cepa de Candida parapsilosis.
MÉTODOS: Para a realização deste projeto, as folhas da espécie vegetal Byrsonima crassifolia foram coletadas em São-Luís/Ma, secas e submetidas à técnica de extração por maceração utilizando como líquido extrator uma solução hidroalcoólica por um período de 15 dias. Após extração, o extrato foi concentrado em rota-evaporadora para obtenção do extrato hidroalcoólico das folhas de Byrsonima crassifolia designado pela sigla EFBC. Após a extração, o extrato foi submetido a análise fitoquímica e análise da atividade antifúngica pelo método de microdiluição seriada das concentrações de 25 mg/mL a 0,0625 mg/mL.
RESULTADOS: O extrato hidroalcoólico obtido das folhas de Byrsonima crassifolia demonstrou presença abundante de compostos flavonóides e taninos hidrolisáveis e uma fraca presença de saponinas. A partir desse extrato, foi realizada a avaliação da atividade antifúngica que apresentou uma concentração inibitória mínima (CIM) de 1 mg/mL sobre a cepa de Candida parapsilosis.
CONCLUSÃO: Considerando os resultados obtidos, conclui-se que o extrato hidroalcoólico de Byrsonima crassifolia se torna uma possível alternativa terapêutica no tratamento de infecções acometidas por este fungo.
Palavras-chave: Candida spp, Murici, Biotecnologia.
ABSTRACT
INTRODUCTION: Fungal infections are caused by numerous species of fungi, some of which cause mild infections that generate mild symptoms and are easily treatable, however, there are others that cause severe infections that generate strong symptoms that can lead to sepsis and consequently death. Candidiasis is a type of infection caused by fungi of the genus Candida spp, among the main causative strains there is Candida parapsilosis. Today, there are numerous therapeutic alternatives against these fungi, however, strains of Candida spp. acquired, over time, mechanisms of resistance against some of these alternatives. Thus, it becomes necessary to find new therapeutic alternatives, and the plant species Byrsonima crassifolia is a good option, since this plant species has already demonstrated antifungal activity against different types of fungi found in the soil and plant species close to B. crassifolia have already demonstrated antifungal activity against pathogenic fungi.
PURPOSE: Therefore, the objective of this work was to evaluate the antifungal potential of the plant species Byrsonima crassifolia against the Candida parapsilosis strain.
METHODS: For the accomplishment of this project, the leaves of the plant species Byrsonima crassifolia were collected in São-Luís/Ma, dried and submitted to the extraction technique by maceration using a hydroalcoholic solution as extractor liquid for a period of 15 days. After extraction, the extract was concentrated in a rotary evaporator to obtain the hydroalcoholic extract from the leaves of Byrsonima crassifolia, designated by the acronym EFBC. After extraction, the extract was submitted to phytochemical analysis and analysis of antifungal activity by the serial microdilution method at concentrations from 25 mg/mL to 0.0625 mg/mL.
RESULTS: The hydroalcoholic extract obtained from the leaves of Byrsonima crassifolia showed an abundant presence of flavonoid compounds and hydrolysable tannins and a low presence of saponins. From this extract, the evaluation of the antifungal activity was performed, which showed a minimum inhibitory concentration (MIC) of 1 mg/mL on the Candida parapsilosis strain.
CONCLUSION: Considering the results obtained, it is concluded that the hydroalcoholic extract of Byrsonima crassifolia becomes a possible therapeutic alternative in the treatment of infections affected by this fungus.
Keywords: Candida spp, Murici, Biotechnology.
1 INTRODUÇÃO
Fungos são microrganismos nos quais podem ser classificados como filamentosos ou leveduras e são considerados importantes para a biotecnologia uma vez que alguns são utilizados na produção de alimentos e medicamentos por exemplo. Também podem ser encontrados no solo, plantas, pele humana, entre outros lugares, contudo, alguns podem ser extremamente patogênicos e potencialmente prejudiciais à saúde humana (ABREU; ROVIDA; PAMPHILE, 2015).
As infecções fúngicas são causadas por diferentes gêneros de fungos, sendo alguns deles causadores de infecções leves e outros causadores de infecções graves e dentre os principais fungos patogênicos destaca-se o gênero Candida spp. Espécies desse gênero fazem parte da microbiota normal humana e se localizam na pele, trato gastrointestinal e flora vaginal. No entanto, esses fungos podem vir a ocasionar infecções quando seu hospedeiro apresenta imunodepressão, que são principalmente pacientes hospitalizados, idosos e imunocomprometidos (PEIXOTO et al., 2014).
Dentre as diversas espécies de Candida spp, destacando-se Candida albicans por ser considerada a maior causadora de infecções fúngicas, porém das espécies de Candida não albicans, tem-se Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida tropicalis, Candida glabrata entre outros, sendo Candida parapsilosis considerada a segunda espécie responsável por causar infecções fúngicas (TÓTH et al., 2019; SINGH; TÓTH; GÁCSER, 2020).
Candida parapsilosis é uma levedura oportunista, é constantemente encontrada na pele, sua transmissão se dá de forma exógena, ocorrendo ingestão ou inalação de partículas contaminadas. Aumento nos casos de infecções por C. parapsilosis deve-se principalmente ao aumento da população suscetível, e por se tratar de uma espécie caracterizada por sua capacidade de expressar importantes fatores de virulência (SILVA; SANCHES; BAUKEN, 2022).
Esse fungo pode causar basicamente três tipos de manifestações, a candidíase mucocutânea que ocorre na cavidade oral e no canal vaginal, sendo esta, a manifestação mais recorrente nos seres humanos, a candidíase cutânea que ocorre nas áreas úmidas do corpo: regiões das mamas, entre os dedos, axilas, virilha, debaixo de unhas e no caso dos bebês, o uso de fraldas pode causar infecção. Além disso, existe a candidíase sistêmica que é a forma mais rara da infecção, afeta principalmente pacientes com câncer, com doenças imunossupressoras e pacientes que passaram por cirurgia de transplante de órgãos. Nessas situações, pode afetar diferentes órgãos e tecidos como: pulmões, meninges, rins, bexiga, articulações, fígado, coração e olhos (PEIXOTO et al., 2014).
Existem diversos tratamento para infecções fúngicas, sendo utilizados medicamentos, tais como: Anfotericina B, Fluconazol, Voriconazol, Nistatina, Cetoconazol, Clotrimazol, esses fármacos possuem classes e alvos diferentes, sendo eles fungistático ou fungicida. Porém, em algumas situações, espécies de Candida spp. já possuem mecanismos de resistência frente a alguns desses medicamentos (BHATTACHARYA; SAE-TIA; FRIES, 2020).
O mecanismo de resistência que os fungos vêm desenvolvendo está associada à exposição a fármacos na forma de profilaxia, tratamentos repetidos ou períodos prolongados, sendo os principais deles por modificação da enzima alvo citocromo P450 lanosterol 14-demetilase e por mecanismos de bomba de efluxo (COSTA; SANTIAGO, 2019; PERLIN; RAUTEMAA-RICHARDSON; ALASTRUEY IZQUIERDO, 2017). Portanto, torna-se necessário o estudo para a produção de novas formulações antifúngicas, nessa perspectiva, as plantas medicinais representam uma excelente fonte para o desenvolvimento de novos medicamentos.
O Brasil o país com a maior biodiversidade do mundo, onde essas plantas estão distribuídas em seis biomas (Amazônia, Cerrado, Caatinga, Pantanal, Mata Atlântica e Pampa), e dentre eles, destaca-se o Cerrado por ser o segundo maior bioma brasileiro, onde cobre aproximadamente 23% do território nacional e o maior bioma do estado do Maranhão onde cobre aproximadamente 64% (MARINHO et al., 2020; ARAUJO et al., 2016).
O Cerrado é extremamente rico em sua fauna e flora, as plantas presentes nesse bioma se adaptam a distintas condições ambientais, isso faz com que elas criem mecanismo no decorrer da sua evolução para se protegerem de agentes físicos, agentes químicos e biológicos, dessa forma pode-se relacionar a presença de compostos bioativos nas mesmas, estes compostos são de extrema relevância para indústria de cosméticos e fármacos. Dentre as espécies vegetais nativas desse bioma cita-se o murici (REIS; SCHMIELE, 2019).
O murici é o fruto do Muricizeiro (Byrsonima crassifolia), pertencente à família Malpighiaceae, sua árvore é perene com altura de 2 a 6 metros, predominante dos biomas Amazônia e Cerrado. É uma fruta amarela quando madura de formato arredondado, comestível, tipo drupa, pequeno, trilocular, com 1,5 cm à 2,0 cm de diâmetro, exocarpo é delgado e o mesocarpo apresenta-se pastoso, medindo 5 mm de espessura, pode ser consumido in natura, possui aroma intenso e sabor peculiar, seu período de floração e frutificação varia de acordo com o ciclo das chuvas, ocorrendo predominantemente entre os meses de outubro a abril (CARVALHO, 2020).
Sua composição nutricional é baseada em lipídios, proteínas, açúcares, fibras e quantidades significativas de vitaminas e minerais, sendo considerada uma fruta de baixo teor calórico. Seus compostos bioativos, principalmente os carotenóides e fitoesteróis, tornaram-se foco de pesquisas por conterem efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios, anti-hiperglicêmicos e anti-hiperlipidêmicos. (SANTOS et al., 2018; PIRES et al., 2021).
Estudos realizados também revelaram o potencial antimicrobiano e antifúngico da espécie vegetal Byrsonima crassifolia, onde extratos obtidos das folhas, flores, frutos, sementes, raízes e caules demonstraram eficácia contra dois tipos de fungos, o Fusarium solani e Sclerotinia sclerotiorum, fungos estes tipicamente presentes no solo e em alguns vegetais, considerados de difícil controle, uma vez que apresentam estruturas de resistência que permitem aos mesmos sobreviverem por vários anos (ANDRADE et al., 2018; NECHA et al., 2018). Além disso, espécies vegetais próximas a B. crassifolia já demonstraram atividade antifúngica frente a Candida spp e Cryptococcus spp (SOUZA-MELO et al., 2021; SANNOMIYA et al., 2022).
Considerando, portanto, que a espécie vegetal Byrsonima crassifolia já demonstrou atividade antifúngica frente alguns fungos situados no solo, além de espécies vegetais próximas, apresentarem atividade antifúngica frente a fungos do gênero Candida spp. torna-se, importante testar essa espécie vegetal frente a cepas de fungos que causam infecções em humanos.
Dessa forma, esse trabalho teve por objetivo avaliar o potencial antifúngico do extrato hidroalcoólico das folhas de Byrsonima crassifolia frente a cepa Candida parapsilosis.
2 MÉTODOS
2.1 Preparo de Extrato Hidroalcoólico
2.1.1 Coleta
As folhas de Byrsonima crassifolia, localizadas no Turu, São Luís–MA, nas posições geográficas latitude -2,5080 e longitude -44,2285, foram coletadas manualmente, no início da manhã (SCHUCH et al., 2008), durante o mês de fevereiro de 2022, tendo homogeneidade de tamanho, integridade e coloração. Após coleta das folhas, foi coletada uma amostra vegetal para confecção de exsicata que foi analisada no Herbário-MAR da Universidade Federal do Maranhão para devida identificação botânica (ANVISA, 2019).
2.1.2 Secagem e Trituração
As folhas foram dessecadas em temperatura ambiente (± 30°C), em local limpo, seco e livre de luminosidade externa, até visualização macroscópica de secagem, sem maleabilidade e coloração opaca (ANVISA, 2019). Após a secagem, as folhas foram trituradas manualmente (SCHUCH et al., 2008).
2.1.3 Extração e Filtração
Os extratos foram preparados a partir das folhas secas e moídas de Byrsonima crassifolia, utilizando o método de maceração em solução de álcool a 70% (SIMÕES et al., 2007), durante 15 dias, com solução final armazenada em frasco âmbar (COSTA et al., 2010). Ao final desse processo obteve-se o extrato hidroalcoólico das folhas de Byrsonima crassifolia, que foi designado com as iniciais EFBC. Após a extração, o EFBC foi filtrado em papel filtro e concentrado em rota-evaporadora a 40°C (CARRERA et al., 2014).
2.2 Análise Fitoquímica
A análise fitoquímica do EFBC foi realizada em triplicata, para determinação das principais classes de metabólitos secundários (alcalóides, flavonóides, saponinas, compostos fenólicos e taninos), segundo a metodologia descrita por Matos (1988). Os resultados obtidos nos testes para detecção de metabólitos secundários foram expressos nos seguintes parâmetros: presença abundante (+++), presença moderada (++), presença fraca (+) e ausência (-).
2.3 Avaliação de Atividade Antifúngica do Extrato
A concentração inibitória mínima (CIM) foi determinada utilizando a técnica de microdiluição seriada descrita pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (NCCLS, 2002). A suspensão de levedura foi preparada em meio BHI (Brain heart infusion) tendo sua massa fúngica ajustada pela escala nefelométrica 0,5 de Macfarland associada a espectrofotometria de UV-visível (625nm Abd=0.08-0,13) equivalente a 1,5×106 UFC/mL. Este inóculo foi diluído na proporção de 1:50 e após foi realizada outra diluição na proporção de 1:20.
Foram feitas diluições em série do extrato hidroalcoólico de Byrsonima crassifolia em placas de microdiluição de 96 poços de fundo chato contendo 100µL de BHI estéril. 100µL do inóculo fúngico foram adicionados a todos os poços que continham 2x a concentração desejada, exceto os controles de esterilidade. A massa fúngica contida em cada poço era equivalente a 1×103 UFC/mL. As concentrações do extrato hidroalcoólico das folhas de Byrsonima crassifolia variaram de 25mg/mL a 0,0625mg/mL. Controles de viabilidade de crescimento, esterilidade média e DMSO (utilizado para preparação de EFBC) foram realizados.
A placa foi incubada por 48 horas a 35°C ± 2°C e os resultados foram lidos por observação visual de agregados celulares no fundo dos poços. Os experimentos foram feitos em triplicata e três repetições independentes. Para determinação da atividade fungicida, 5µL de cada poço foi semeado em placas de BHI estéril. A concentração fungicida mínima (CFM) foi atribuída à placa na qual não foi possível observar crescimento após 48 horas de incubação.
3 RESULTADO
3.1 Preparo do Extrato Hidroalcoólico
O Extrato Hidroalcoólico de Byrsonima crassifolia foi preparado, seguindo todas as orientações de coleta, secagem, trituração, extração e filtração, descritas no item 2.1, apresentando: odor característico, coloração verde musgo, aspecto característico (Figura 1). A exsicata analisada no Herbário-MAR da Universidade Federal do Maranhão, foi registrada com o número 13472.
Figura 1 – Espécie vegetal Byrsonimacrassifolia. Folha recém coletada da espécie B. crassifolia (A); Folha seca da espécie vegetal B. crassifolia (B); Folhas secas, trituradas, em processo de extração por maceração para obtenção de metabólitos secundários (C); Extrato hidroalcóolico de Byrsonima crassifolia filtrado, EFBC (D).
Fonte: Ferreira (2022).
3.2 Análise Fitoquímica
A análise fitoquímica do Byrsonima crassifolia foi realizada segundo a Metodologia de Matos (1988), com os testes de alcaloides, flavonoides, taninos e saponinas, apresentando abundância de flavonoides e taninos hidrolisáveis, presença fraca de saponinas e ausência de alcalóides, conforme descrito na Tabela 1.
Tabela 1: Resultado da análise fitoquímica do EFBC
TESTE RESULTADO
Flavonoides +++
Taninos Hidrolisáveis +++
Saponinas +
Alcalóides –
Legenda: (-) Ausente; (+) Fraco; (++) Moderado; (+++) Abundante/Forte.
Fonte: Matos (1988).
3.3 Avaliação da Atividade Antifúngica do Extrato
A concentração inibitória mínima (CIM) encontrada em Byrsonima crassifolia foi de 1mg/mL frente a cepa de Candida parapsilosis ATCC 22019. Não foi encontrado concentração fungicida mínima (CFM) no extrato das folhas de Byrsonima crassifolia, uma vez que provavelmente esse extrato apresenta atividade fungistática.
4 DISCUSSÃO
Esse trabalho teve como propósito avaliar o potencial antifúngico das folhas da espécie vegetal Byrsonima crassifolia frente a cepa de Candida parapsilosis. Esse interesse surgiu em razão de trabalhos da literatura, como o trabalho realizado por Andrade et al., (2018) ter apontado que essa espécie vegetal dispunha de atividade antifúngica contra fungos presentes no solo, o Fusarium solani e Sclerotinia sclerotiorum. Além de espécies vegetais também do gênero Byrsonima spp. terem apresentado atividade antifúngica frente a fungos patogênicos (SOUZA-MELO et al., 2021; SANNOMIYA et al., 2022).
Levando em consideração os efeitos promotores a saúde que os metabólitos secundários apresentam, esse trabalho decidiu preparar um extrato hidroalcoólico das folhas de Byrsonima crassifolia, no qual, após análise fitoquímica foi observado a presença abundante de flavonoides, presença abundante de taninos hidrolisáveis e também a presença de saponinas.
De acordo com Ullah et al. (2020) flavonoides é uma classe de metabólitos secundários que contém grupos fenólico ou polifenólicos, são encontrados em frutas e vegetais e segundo Panche, Diwan e Chandra (2016) os flavonóides também podem ser subdivididos em diferentes subgrupos. Esse metabólito possui propriedades antioxidantes, antimicrobianas, antivirais, antiproliferativas, anti-inflamatórias, antimutagênicas e anticancerígenas, além de possuírem capacidade de modular e inibir diversas enzimas (JIN, 2019; JUCÁ et al., 2020; FERREYRA; RIUS; CASATI, 2012). O estudo realizado por Jin (2019) também aponta os flavonoides como promissores antifúngicos, tendo em vista que diversos subgrupos de flavonoides demonstraram ter esse potencial. Como neste estudo foi observado a presença abundante de flavonoides, este metabólito pode estar envolvido na atividade antifúngica encontrada.
Os taninos são metabólitos secundários dos grupos dos polifenóis, e de acordo com Das et al. (2020) pode ser classificado como taninos condensados ou taninos hidrolisáveis. Taninos hidrolisáveis são combinações fenólicas simples como pirogalol e ácido elágico, e de ésteres de açúcar, principalmente glicose junto com ácido gálico e digálico (BULE et al., 2020; EKAMBARAM; PERUMAL; BALAKRISHNAN, 2016).
Estudos como de Fraga-Corral et al. (2021) e Shirmohammadli; Efhamisisi; Pizzi (2018), relatam a atividade antioxidante, anti-inflamatória, antitumoral, também apresentam características antivirais, antiparasitárias e antibacterianas dos taninos. O trabalho realizado por Brighenti et al. (2021) com uma outra espécie vegetal, a Punica granatum, demonstrou que taninos hidrolisáveis como, ácido gálico, ácido elágico, punicalagina e punicalina possuem atividade antifúngica frente a cepas de Candida spp, esses dados corroboram com os encontrados nesta avaliação feita com EFBC, onde foi possível verificar uma presença abundante de taninos hidrolisáveis, logo, esse metabólito pode estar envolvido no mecanismo antifúngico encontrado frente a Candida parapsilosis.
As saponinas segundo He et al. (2019) são classificadas como triterpenóides e glicosídeos esteróides, sua caracterização varia de acordo com a quantidade de açúcares ligados em diferentes posições. Suas propriedades farmacêuticas são descritas por Cheok, Salman e Sulaiman (2014) como sendo, atividades anti-inflamatória, antibacteriana, antiviral, antiparasitária, antitumoral, atividade hemolítica e antifúngica. Esse trabalho realizado com folhas de Byrsonima crassifolia também evidenciou a presença de saponina em sua análise fitoquímica, logo, esse metabólito também pode estar envolvido nesse mecanismo antifúngico encontrado.
O trabalho realizado com o EFBC apresentou um CIM de 1mg/mL frente a cepa de Candida parapsilosis ATCC 22019, não apresentando concentração fungicida mínima (CFM). Considera-se, portanto, que este extrato possui atividade fungistática. A atividade fungistática tem extrema significância já que inibe temporariamente o crescimento fúngico, podendo então levar o patógeno à morte, uma vez que acaba impedindo a nutrição necessária e imediata para seu desenvolvimento.
Em um estudo realizado por Souza-Melo et al. (2021) com o extrato de outra espécie do gênero Byrsonima, a B. gardneriana, foi demonstrado atividade antifúngica contra cepas de Candida spp. expressando uma CIM que variava entre 125 e 250 μg/mL. Onde o extrato de Byrsonima gardneriana (EBG) apresentou CIM de 125 μg/mL sobre Candida albicans ATCC 10231, CIM de 125 μg/mL sobre C. glabrata ATCC 90030, CIM de 250 μg/mL frente a C. krusei ATCC 6258 e CIM de 125 μg/mL sobre C. tropicalis ATCC 750. Esse estudo demonstrou também que o EBG possui predominantemente atividade fungistática.
Byrsonima fagifolia outra espécie vegetal também do gênero Byrsonima spp. demonstrou atividade antifúngica frente a cepas de Cryptococcus spp. na qual a CIM variou entre 1 e 4 µg/mL sobre Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii (SANNOMIYA et al., 2022). Esses estudos realizados com espécies do gênero Byrsonima spp. demonstram então que essas espécies vegetais apresentam atividade antifúngica.
Como citado anteriormente o gênero Candida é o principal responsável por causar infecções (GRZELECKI et al. 2022) e dentre as espécies desse gênero, destaca-se Candida parapsilosis que apesar de presente na microbiota normal humana, está entre as espécies que frequentemente são encontradas em isolamento, estando associada a infecções invasivas em pacientes imunodeprimidos, pacientes que utilizam nutrição parenteral a longo prazo e infecções em recém-nascidos com baixo peso, essa espécie de Candida spp. possui diferentes fatores de virulência e mecanismo de resistência (TÓTH et al. 2019; ARASTEHFAR et al., 2020).
À vista disso, há uma necessidade de um novo recurso terapêutico. Esse trabalho abre possibilidade para a elaboração de novos produtos que possam utilizar essa espécie vegetal no tratamento desse tipo de Candida em específico.
5 CONCLUSÃO
O extrato hidroalcoólico das folhas de Byrsonima crassifolia apresentou abundância em flavonoides, abundância em taninos hidrolisáveis, presença fraca de saponinas e, atividade antifúngica frente a cepa de Candida parapsilosis ATCC 22019, portanto, se torna uma possível alternativa terapêutica para o tratamento de infecções acometidas por este fungo.
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1Acadêmico do Curso de Farmácia, Universidade CEUMA
2Docente do Curso de Farmácia, Universidade CEUMA