REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.10689560
Victor Eidi Takaki de Oliveira¹;
Dyego Mondego Moraes²;
Fabiana Resende Rodrigues³.
RESUMO
INTRODUÇÃO: O Linfoma de Hodgkin Clássico (LHC) é uma entidade clínico-patológica complexa que representa uma parcela relativamente significativa dos linfomas desempenhando um papel significativo no cenário oncológico. Uma compreensão abrangente dos aspectos histopatológicos do LHC é crucial para avançar no diagnóstico, na classificação e nas estratégias terapêuticas. A análise imuno-histoquímica é uma ferramenta valiosa na caracterização das células Red-Stemberg e na determinação do perfil imunofenotípico do LHC. Marcadores como CD30, CD15, CD20, e outros são utilizados para auxiliar no diagnóstico diferencial e na classificação dos subtipos. Além disso, estudos de expressão gênica têm contribuído para uma compreensão mais refinada da heterogeneidade molecular dentro do LHC. O entendimento mais profundo dos aspectos histopatológicos do LHC tem influenciado diretamente o desenvolvimento de terapias mais direcionadas. Avanços recentes incluem o uso de anticorpos monoclonais, terapias imunomoduladoras e inibidores de checkpoint imunológico, proporcionando abordagens terapêuticas mais eficazes e com menos efeitos colaterais. Descobertas recentes da genômica e biologia molecular têm proporcionado eventos fisiopatológicos cruciais sobre a patogênese do LHC. OBJETIVO: Proporcionar uma análise abrangente das características histopatológicas das quatro variantes clássicas do Linfoma de Hodgkin: esclerose nodular, celularidade mista, rico em linfócitos e depleção linfocitária. MATERIAL E MÉTODOS: Estudo descritivo do tipo revisão de literatura priorizados os artigos publicados ao longo dos últimos cinco anos, utilizando informações obtidas em artigos científicos em português, inglês e espanhol das bases de dados, SciELO, PubMed, MEDLINE, BIREME, livros de Oncologia, Organização Mundial de Saúde (OMS), Ministério de Saúde (MS), Instituto Nacional de Câncer (INCA). CONCLUSÃO: A revisão abrangente dos aspectos histopatológicos do Linfoma de Hodgkin Clássico é fundamental para aprimorar a compreensão dessa neoplasia e orientar estratégias clínicas mais eficazes. A evolução do diagnóstico e tratamento depende da contínua colaboração entre patologistas, oncologistas e pesquisadores. À medida que novas terapias emergem e o conhecimento molecular expande-se, a esperança de uma abordagem mais precisa e eficiente para o LHC.
PALAVRAS-CHAVE: Linfoma de Hodgkin, Histopatologia, Neoplasia, classificação.
INTRODUÇÃO
O linfoma de Hodgkin clássico é um tipo raro de malignidade de células B, representando 25% de todos os linfomas, e quase 95% de todos os linfomas de Hodgkin, e existe uma suposta associação com o vírus Epstein-Barr (membro da família do Herpes).(GOBBI et al., 2013)
Representando 25% de todos os linfomas e quase 95% de todos os linfomas de Hodgkin, os pacientes com LHC são tipicamente adultos jovens
Desde sua identificação inicial por Thomas Hodgkin, em 1832, a compreensão sobre o Linfoma de Hodgkin clássico (LHC) evoluiu significativamente, acompanhando os avanços na patologia, imunologia e oncologia.(WELLS, 2017)
A distribuição da doença é bimodal por idade, atingindo adultos jovens (entre 15 e 35 anos) e idosos (entre 50 e 70 anos).(AL-JUHAISHI; AHMED, 2023)
O LHC é uma neoplasia linfóide caracterizada por uma célula distinta denominada célula de Reed-Sternberg (CRS) que tem o tamanho grande de até 100 mícrons, núcleo bilobado ou multilobado, nucléolo eosinofílico proeminente e citoplasma anfofílico amplo. A variante mononuclear da célula de Hodgkin apresenta núcleo único redondo a oval com nucléolo eosinofílico proeminente. (MATHAS; HARTMANN; KÜPPERS, 2016)
A patologia do LHC é complexa e envolve diversas características histopatológicas que desempenham um papel crucial na classificação, prognóstico e abordagem terapêutica. Geralmente considerada uma doença altamente curável (80 a 90%) com quimioterapia e radioterapia padrão de primeira linha dependendo do estágio. Em 10 a 20% dos casos apresentam doença refratária primária ou recidiva. (BRICE; DE KERVILER; FRIEDBERG, 2021)
O prognóstico é desfavorável quando por exemplo, está associado a infecção por HIV, doença mediastinal volumosa ou disseminada, velocidade de hemossedimentação elevada e idoso. (DIEHL; THOMAS; RE, 2004) O estadiamento histopatológico desempenha um papel crucial na determinação da extensão da doença e na elaboração do plano terapêutico. (MOMOTOW et al., 2021)
Nos últimos anos, avanços significativos na compreensão das variantes histológicas do Linfoma de Hodgkin (LH) têm moldado nosso entendimento da patogênese e delineado implicações clínicas importantes. O entendimento mais profundo dos aspectos histopatológicos do LHC tem influenciado diretamente o desenvolvimento de terapias mais direcionadas. (HODGSON, 2008) Avanços recentes incluem o uso de anticorpos monoclonais, terapias imunomoduladoras e inibidores de checkpoint imunológico, proporcionando abordagens terapêuticas mais eficazes e com menos efeitos colaterais, incluindo os casos refratário ou de recorrência da doença. (ANSELL, 2022; ANSELL; ARMITAGE, 2006)
O Linfoma de Hodgkin é classificado normalmente em dois subtipos principais, o clássico e não-classico. Porém, a classificação moderna do LH foi delineada pela World Health Organization (WHO), fornecendo uma base sólida para a identificação das variantes clássicas e predominância linfocítica nodular. As variantes clássicas, a saber, esclerose nodular, celularidade mista, rico em linfócitos e depleção linfocitária, apresentam nuances distintas que impactam não apenas o diagnóstico, mas também as decisões terapêuticas.(CAMPO; HARRIS, 2017)
A análise imuno-histoquímica é uma ferramenta valiosa na caracterização das células Reed-Stemberg e na determinação do perfil imunofenotípico. Na diferenciação precisa entre as variantes do LH, comumente utiliza-se os anticorpos como CD30 (Ber-H2) e CD15 (Leu-Mi), que são marcadores de células de Hodgkin e de Reed-Sternberg, EBV positivo, além CD20 (marcador de linfócitos B, pode ter positividade variável positivo em células de Hodgkin e Reed-Sternberg) e CD3 (marcador de linfócitos T), LCA (CD45) CD45RO (UCHL1) e EMA negativos.(WANG et al., 2019) A presença dessas células, muitas vezes em pequeno número, é fundamental para o diagnóstico.(EICHENAUER et al., 2018)
Além disso, estudos de expressão gênica têm contribuído para uma compreensão mais refinada da heterogeneidade molecular (DABBS, 2021)
A interpretação histológica das variantes clássicas do LH transcende a mera categorização diagnóstica, desempenhando um papel crucial na identificação de características prognósticas e terapêuticas. A implementação dessas descobertas na prática clínica pode abrir novas perspectivas para diagnósticos mais precisos e terapias mais eficazes. Enquanto avançamos, é imperativo continuar explorando as nuances moleculares e imunológicas das variantes do LH, para garantir abordagens terapêuticas cada vez mais personalizadas e eficazes. Diante do exposto, almejamos enriquecer a compreensão clínica-patológica, destacando as nuances que distinguem cada variante, proporcionando uma base sólida para o diagnóstico rápido e fidedigno.
OBJETIVO
Proporcionar uma análise abrangente das características histopatológicas das quatro variantes clássicas do Linfoma de Hodgkin: esclerose nodular, celularidade mista, rico em linfócitos e depleção linfocitária.
MATERIAL E MÉTODOS
Estudo descritivo do tipo revisão de literatura priorizados os artigos publicados ao longo dos últimos cinco anos, utilizando informações obtidas em artigos científicos em português, inglês e espanhol das bases de dados, SciELO, PubMed, MEDLINE, BIREME, livros de Oncologia, Organização Mundial de Saúde (OMS), Ministério de Saúde (MS), Instituto Nacional de Câncer (INCA).
DISCUSSÃO
O Linfoma de Hodgkin é uma neoplasia linfoproliferativa distinta, apresenta uma morfologia única que serve como pedra angular para o diagnóstico e a compreensão de sua biologia. A análise histopatológica revela características distintivas, sendo a presença de células de Reed-Sternberg o marcador patognomônico.(THOMAS et al., 2004) A compreensão aprofundada desses aspectos histopatológicos é essencial para uma abordagem clínica eficaz e informada. (LEE et al., 2003)O microambiente tumoral, como a presença de linfócitos, histiócitos, eosinófilos e células plasmáticas desempenha um papel crítico para distinguir variantes específicas do LH (Swerdlow SH, et al 2017).
O estudo aprofundado sobre as variantes clássicas do Linfoma de Hodgkin torna evidente que a interpretação histopatológica não é apenas um exercício diagnóstico, mas uma exploração complexa que tem implicações diretas na compreensão da biologia tumoral e nas estratégias terapêuticas. Cada variante apresenta características histológicas distintas, e a aplicação precisa de métodos imuno-histoquímicos é essencial para uma diferenciação correta. (CONNORS et al., 2020)
A variante esclerose nodular comumente associada a prognóstico favorável, destaca a importância da avaliação morfológica na estratificação de riscos. Constituído por nódulos de infiltrado linfóide (CD3) de tamanho variado, separados por traves de colágeno ou matriz fibrosa densa, contendo grande número de células lacunares, que é variante das células de Reed-Stemberg (CD20 e CD30) e escassez de células Reed-Stemberg (40-75%). As células lacunares apresentam núcleos lobulados, citoplasma pálido e retraído, criando espaços semelhantes a lacunas, por artefato de fixação de formalina. (FOTO)
A variante celularidade mista caracterizada por grande número de eosinófilos, plasmócitos, monócitos atípicos, histiócitos e numerosas células de Reed-Stemberg típicas (20-40%) (WANG et al., 2019) (FOTO)
A variante predomínio linfocítico apresenta como o nome refere, grande quantidade de linfócitos normais (CD3), com ou sem histiócitos benignos, raras células Reed-Stemberg (5-15%). O exame de imuno-histoquímica costuma ser CD15, CD30 e EBV negativos; e LCA, CD20, CD45RO (UCHL1), EMA e CD57 positivos.(PERRY; SMITH; BAGG, 2021)
A variante depleção linfocitária, caracterizada por forma agressiva (5%) de linfoma, com poucos linfócitos, e numerosas células de Reed-Stemberg em geral de aspecto bizarro. Pode ter, ainda, fibras de colágeno ou reticulina difusamente positivas. A disseminação da doença costuma seguir a seguinte ordem: linfonodos, baço, fígado e medula óssea
Tabela 1: Imuno-histoquímica nos subtipos de Linfoma de Hodgkin clássico
| LINFOMA DE HODKING | CD15 | CD30 | CD45 | CD57* | EMA |
| DH predomínio linfocítico | – | -/+ | + | + | + |
| DH esclerose-nodular | +/- | + | – | – | |
| DH celularidade mista | +/- | + | – | – | |
| DH depleção linfocítica | +/- | + | – | – |
Os principais diagnósticos diferenciais incluem a reação reativa imunoblástica reativa e na mononucleose infecciosa, onde a arquitetura do linfonodo é mantida; Linfoma de grandes células B rico em células T/histiócitos que tem o padrão de crescimento difuso, CD15 e CD30 negativos, CD20 positivo e dispersas, em um fundo de pequenas células T e histiócitos; linfoma difuso de grandes células B positivo para EBV que é mais comumente em idosos e extranodal, EBV, CD20 e CD30 positivos, mas CD15 negativo.(ANSELL, 2022)
Esta discussão enfatiza a relevância crucial da histopatologia e exame de imuno-histoquímica na definição das características histológicas do LH e destaca como essas características podem influenciar as decisões clínicas. O reconhecimento dessas nuances patológicas não só informa o diagnóstico preciso, mas também sugere implicações prognósticas e terapêuticas que devem ser cuidadosamente consideradas na abordagem do Linfoma de Hodgkin. (EKSTRAND; HORNING, 2002)
A compreensão dessa complexidade morfológica pode orientar estratégias terapêuticas mais adaptadas às características individuais do tumor, abrindo caminho para uma abordagem personalizada. À medida que novas terapias emergem e o conhecimento molecular expande-se, a esperança de uma abordagem mais precisa e eficiente para o LHC continua a crescer. À medida que continuamos desvendando os mistérios do Linfoma de Hodgkin, é imperativo que a comunidade médica permaneça engajada em estudos interdisciplinares. A integração de dados morfológicos, imuno-histoquímicos e genômicos pavimentará o caminho para uma abordagem mais holística e personalizada no diagnóstico e tratamento do LH, promovendo melhores resultados para os pacientes. A evolução do diagnóstico e tratamento depende da contínua colaboração entre patologistas, oncologistas e pesquisadores
CONCLUSÃO
A revisão abrangente dos aspectos histopatológicos do Linfoma de Hodgkin clássico é fundamental para aprimorar a compreensão dessa neoplasia e orientar estratégias clínicas mais eficazes. Este artigo buscou contribuir para essa jornada, destacando a importância de uma compreensão abrangente dos aspectos histopatológicos do Linfoma de Hodgkin.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
AL-JUHAISHI, T.; AHMED, S. Management of limited-stage Hodgkin lymphoma. Hematology. American Society of Hematology. Education Program, v. 2023, n. 1, p. 500–509, 8 dez. 2023.
ANSELL, S. M. Hodgkin lymphoma: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management. American Journal of Hematology, v. 97, n. 11, p. 1478–1488, nov. 2022.
ANSELL, S. M.; ARMITAGE, J. O. Management of Hodgkin lymphoma. Mayo Clinic Proceedings, v. 81, n. 3, p. 419–426, mar. 2006.
BRICE, P.; DE KERVILER, E.; FRIEDBERG, J. W. Classical Hodgkin lymphoma. Lancet (London, England), v. 398, n. 10310, p. 1518–1527, 23 out. 2021.
CAMPO, E.; HARRIS, N. L. WHO. [s.l: s.n.]. v. 1
CONNORS, J. M. et al. Hodgkin lymphoma. Nature Reviews. Disease Primers, v. 6, n. 1, p. 61, 23 jul. 2020.
DABBS, D. J. (ED.). Diagnostic Immunohistochemistry: Theranostic and Genomic Applications. 6th edition ed. Philadelphia: Elsevier, 2021.
DIEHL, V.; THOMAS, R. K.; RE, D. Part II: Hodgkin’s lymphoma–diagnosis and treatment. The Lancet. Oncology, v. 5, n. 1, p. 19–26, jan. 2004.
EICHENAUER, D. A. et al. Hodgkin lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology, v. 29, n. Suppl 4, p. iv19–iv29, 1 out. 2018.
EKSTRAND, B. C.; HORNING, S. J. Hodgkin’s disease. Blood Reviews, v. 16, n. 2, p. 111–117, jun. 2002.
GOBBI, P. G. et al. Hodgkin lymphoma. Critical Reviews in Oncology/Hematology, v. 85, n. 2, p. 216–237, fev. 2013.
HODGSON, D. C. Hodgkin lymphoma: the follow-up of long-term survivors. Hematology/Oncology Clinics of North America, v. 22, n. 2, p. 233–244, vi, abr. 2008.
LEE, I.-S. et al. The molecular basis for the generation of Hodgkin and Reed-Sternberg cells in Hodgkin’s lymphoma. International Journal of Hematology, v. 77, n. 4, p. 330–335, maio 2003.
MATHAS, S.; HARTMANN, S.; KÜPPERS, R. Hodgkin lymphoma: Pathology and biology. Seminars in Hematology, v. 53, n. 3, p. 139–147, jul. 2016.
MOMOTOW, J. et al. Hodgkin Lymphoma-Review on Pathogenesis, Diagnosis, Current and Future Treatment Approaches for Adult Patients. Journal of Clinical Medicine, v. 10, n. 5, p. 1125, 8 mar. 2021.
PERRY, A. M.; SMITH, L. B.; BAGG, A. Classic Hodgkin Lymphoma – Old Disease, New Directions: An Update on Pathology, Molecular Features and Biological Prognostic Markers. Acta Medica Academica, v. 50, n. 1, p. 110–125, abr. 2021.
THOMAS, R. K. et al. Part I: Hodgkin’s lymphoma–molecular biology of Hodgkin and Reed-Sternberg cells. The Lancet. Oncology, v. 5, n. 1, p. 11–18, jan. 2004.
WANG, H.-W. et al. Diagnosis of Hodgkin lymphoma in the modern era. British Journal of Haematology, v. 184, n. 1, p. 45–59, jan. 2019.
WELLS, E. Thomas Hodgkin (1798-1866). Journal of Medical Biography, v. 25, n. 4, p. 222–226, nov. 2017.
¹MD, Resident Pathologist (INCA) – Email: victor_takaki@hotmail.com
²MD, Resident Pathologist (INCA) – ORCID 0000-0001-5919-9833 – Email: dyego014@hotmail.com
³MD, PhD, Medical Pathologist at INCA-RJ and Professor in the Department of Pathology (UFF-RJ) – ORCID 0000-0001-5062-1065 – Email: drafabianaresende@gmail.com – Twitter: @DraFabianaRes