PHYSIOLOGICAL AND PATHOLOGICAL ASPECTS OF ALZHEIMER’S DISEASE: AN INTEGRATIVE REVIEW
GRADUAÇÃO EM BACHARELADO EM MEDICINA – UNIVERSIDADE BRASIL – FERNANDÓPOLIS/SP
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.10712039
André Alves Rodrigues Nunes1
Bruna Maira Garbin2
Gabriel Alves Barbosa Carvalho3
Gabriel Jorge Carrijo4
Isabela Marzenta5
Kenji Matheus Magalhães6
Letícia Segato Figueiredo7
Lucas Ferreira Brito Santos8
Luiz Fernando Soares Rodrigues9
Rangel Moreira Reis10
RESUMO
Este artigo revisa os aspectos fisiológicos e patológicos da doença de Alzheimer (DA), uma condição neurodegenerativa progressiva e incurável que afeta principalmente a população idosa. Na seção de fisiopatologia, descrevemos as características essenciais da DA, explorando os principais eventos que ocorrem no cérebro dos pacientes, destacando os marcadores moleculares e neurais envolvidos. Além disso, discutimos o papel crucial das mutações genéticas em genes como APP, PSEN1 e PSEN2 na patogênese da DA de início precoce. Na seção de manifestações clínicas e neuropsicológicas, apresentamos uma discussão sobre os sintomas observados em pacientes com DA e seu impacto na vida diária dos pacientes e de seus cuidadores. No diagnóstico e avaliação, abordamos os métodos utilizados para identificar a DA e avaliamos as abordagens terapêuticas e estratégias de manejo, incluindo intervenções não farmacológicas. Por fim, discutimos as atuais e emergentes abordagens terapêuticas para o tratamento da DA e destacamos as perspectivas futuras e áreas de pesquisa em potencial.
Palavras-chave: Doença de Alzheimer, fisiopatologia, manifestações clínicas, diagnóstico, abordagens terapêuticas.
ABSTRACT
This article reviews the physiological and pathological aspects of Alzheimer’s disease (AD), a progressive and incurable neurodegenerative condition that mainly affects the elderly population. In the pathophysiology section, we describe the essential characteristics of AD, exploring the main events that occur in the brains of patients, highlighting the molecular and neural markers involved. Additionally, we discuss the crucial role of genetic mutations in genes such as APP, PSEN1, and PSEN2 in the pathogenesis of early-onset AD. In the clinical and neuropsychological manifestations section, we present a discussion of the symptoms observed in AD patients and their impact on the daily lives of patients and their caregivers. In diagnosis and assessment, we address the methods used to identify AD and evaluate therapeutic approaches and management strategies, including non-pharmacological interventions. Finally, we discuss current and emerging therapeutic approaches for AD treatment and highlight future perspectives and potential research areas.
Keywords: Alzheimer’s disease, pathophysiology, clinical manifestations, diagnosis, therapeutic approaches.
1 INTRODUÇÃO
A doença de Alzheimer (DA) é uma patologia neurodegenerativa progressiva e irreversível que afeta principalmente a população idosa, caracterizada por perda de memória, comprometimento cognitivo e alterações comportamentais. É a forma mais comum de demência em idosos, representando uma das principais causas de incapacidade e dependência na terceira idade. Além do impacto significativo na qualidade de vida dos pacientes, a DA também impõe uma carga substancial sobre os sistemas de saúde e os cuidadores, aumentando os desafios socioeconômicos enfrentados pela sociedade.
Nesta revisão, exploraremos os aspectos fisiológicos e patológicos subjacentes à doença de Alzheimer, fornecendo uma compreensão abrangente dos mecanismos envolvidos em sua etiologia e progressão. Inicialmente, destacaremos as características fisiopatológicas da DA, incluindo as alterações estruturais e bioquímicas observadas no cérebro de pacientes afetados. Em seguida, examinaremos as manifestações clínicas e neuropsicológicas da doença, abordando os sintomas cognitivos, comportamentais e funcionais que comprometem a vida diária dos indivíduos afetados.
Além disso, discutiremos os métodos de diagnóstico e avaliação atualmente disponíveis, bem como as estratégias terapêuticas em uso e em desenvolvimento para o tratamento da DA. Por fim, delinearemos as perspectivas futuras e as áreas de pesquisa em potencial, visando avançar no entendimento e no manejo dessa condição debilitante.
Objetivos da Revisão:
- Investigar os aspectos fisiológicos e patológicos da doença de Alzheimer.
- Avaliar as manifestações clínicas e neuropsicológicas associadas à DA.
- Analisar os métodos de diagnóstico, as estratégias terapêuticas e as perspectivas futuras relacionadas à doença de Alzheimer.
Esta revisão integrativa visa oferecer uma visão abrangente e atualizada da doença de Alzheimer, com o objetivo de informar profissionais de saúde, pesquisadores e cuidadores sobre os avanços na compreensão e no tratamento dessa condição neurodegenerativa.
2 FISIOPATOLOGIA DA DOENÇA DE ALZHEIMER
A doença de Alzheimer (DA) é caracterizada por uma série de alterações fisiopatológicas complexas que ocorrem no cérebro, resultando em deterioração cognitiva progressiva e perda de função neuronal. Essas mudanças abrangem desde a formação de placas de proteína beta-amiloide até a acumulação de emaranhados neurofibrilares compostos de proteína tau hiperfosforilada (FERRI, 2012).
Um dos principais eventos que ocorrem no cérebro de pacientes com Alzheimer é a deposição de placas senis de beta-amiloide, formadas a partir da agregação anormal de peptídeos beta-amiloide (Aβ). Essas placas são compostas principalmente por fragmentos de proteína Aβ de 40 a 42 aminoácidos e são consideradas uma característica patológica distintiva da DA. Estudos indicam que a produção excessiva de Aβ, bem como a falha nos mecanismos de sua depuração e eliminação, contribuem para a formação dessas placas senis (FERRI, 2012).
Além disso, a hiperfosforilação da proteína tau é outro marcador crucial da patologia da DA. A proteína tau é normalmente encontrada no citoesqueleto neuronal, onde desempenha um papel importante na estabilização dos microtúbulos. No entanto, em pacientes com Alzheimer, ocorre uma modificação pós-traducional anormal da tau, levando à formação de emaranhados neurofibrilares intracelulares. Esses emaranhados interferem na função normal dos neurônios, levando à disfunção sináptica e, eventualmente, à morte celular (BURNS & LLIFFE., 2009).
Estudos têm sugerido uma interação complexa entre esses dois principais eventos patológicos na DA. Por exemplo, a presença de placas de beta-amiloide pode desencadear a hiperfosforilação da tau e, consequentemente, a formação de emaranhados neurofibrilares. Por outro lado, a tau hiperfosforilada pode aumentar a agregação e a deposição de Aβ, criando um ciclo vicioso que contribui para a progressão da doença.
Alguns estudos trouxeram dados adicionais sobre os mecanismos subjacentes à fisiopatologia da DA, destacando a importância dos processos inflamatórios, disfunção mitocondrial e estresse oxidativo na progressão da doença. Os mecanismos subjacentes à fisiopatologia da doença de Alzheimer (DA) envolvem uma complexa interação entre diversos processos biológicos:
a) Processos Inflamatórios: A inflamação crônica tem sido reconhecida como um componente significativo na patogênese da DA. A ativação de células microgliais e a liberação de mediadores pró-inflamatórios contribuem para a neuroinflamação observada em pacientes com Alzheimer (FERRI, 2012)
b) Disfunção Mitocondrial: A disfunção mitocondrial é uma característica comum em muitas doenças neurodegenerativas, incluindo a DA. Alterações na estrutura e função das mitocôndrias comprometem a produção de energia celular e aumentam a geração de espécies reativas de oxigênio (EROs), contribuindo para o estresse oxidativo e dano neuronal (MATTSON, 2017).
c) Estresse Oxidativo: O estresse oxidativo ocorre quando há um desequilíbrio entre a produção de espécies reativas de oxigênio e a capacidade antioxidante das células. Em pacientes com DA, a produção excessiva de EROs leva à oxidação de biomoléculas importantes, como lipídios, proteínas e ácidos nucleicos, contribuindo para o dano neuronal e morte celular (BURNS E ILIFFE, 2009).
Além disso, o trabalho seminal de Hardy e Higgins (1992) e Haass et al. (1992) destaca o papel crucial das mutações genéticas em genes como APP, PSEN1 e PSEN2 na patogênese da DA de início precoce. O papel das mutações genéticas em genes como APP (Amyloid Precursor Protein), PSEN1 (Presenilin 1) e PSEN2 (Presenilin 2) é crucial na patogênese da doença de Alzheimer (DA) de início precoce. Esses genes estão intimamente envolvidos na produção, processamento e metabolismo do peptídeo beta-amilóide (Aβ), cuja acumulação é uma característica distintiva da DA:
a) Gene APP (Amyloid Precursor Protein): Mutações no gene APP estão associadas à DA de início precoce, especialmente em famílias com histórico de herança autossômica dominante. A proteína APP é clivada por enzimas secretases, resultando na produção de fragmentos de Aβ. Mutações que aumentam a produção ou a agregação de Aβ levam à formação precoce de placas senis e ao desenvolvimento da DA.
b) Genes PSEN1 e PSEN2 (Presenilin 1 e 2): As proteínas codificadas pelos genes PSEN1 e PSEN2 são componentes essenciais da γ-secretase, uma das enzimas envolvidas na clivagem de APP. Mutações nessas proteínas alteram o processamento de APP, aumentando a produção de Aβ42, que é mais propensa à agregação e formação de placas senis. Estudos de Hardy e Higgins (1992) e Haass et al. (1992) identificaram mutações em PSEN1 e PSEN2 em famílias com DA de início precoce, destacando seu papel crucial na patogênese da doença.
Essas mutações genéticas representam uma minoria dos casos de DA, mas fornece uma visão abrangente sobre os mecanismos subjacentes à doença, especialmente em sua forma precoce e de herança autossômica dominante. Além disso, estudos com modelos animais e em cultura de células têm explorado os efeitos específicos dessas mutações na produção de Aβ e na neurodegeneração, contribuindo para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas direcionadas para esses subtipos genéticos da DA.
De maneira geral, a fisiopatologia da doença de Alzheimer é complexa e multifacetada, envolvendo uma série de mecanismos moleculares e celulares inter-relacionados. Compreender esses processos é fundamental para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas eficazes e direcionadas para o tratamento e prevenção dessa doença neurodegenerativa devastadora.
3 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E NEUROPSICOLÓGICAS
Os sintomas clínicos e neuropsicológicos observados em pacientes com doença de Alzheimer (DA) representam uma ampla gama de manifestações que refletem o impacto progressivo da doença no funcionamento cognitivo e comportamental. Estudos têm documentado esses sintomas e seu impacto na vida diária dos pacientes e de seus cuidadores.
I Sintomas Clínicos: Os sintomas clínicos da DA incluem comprometimento progressivo da memória, dificuldades de linguagem, desorientação temporal e espacial, alterações na capacidade de julgamento e tomada de decisão, e dificuldades motoras. O estudo de Small et al. (1997) destaca a ampla gama de sintomas clínicos observados em pacientes com DA, incluindo a variabilidade na apresentação clínica e na progressão da doença.
II Sintomas Neuropsicológicos: Além dos sintomas clínicos, os pacientes com DA frequentemente apresentam sintomas neuropsicológicos, como alterações de humor e comportamento, apatia, irritabilidade, ansiedade e depressão. Estes sintomas podem ser particularmente desafiadores para os cuidadores e podem ter um impacto significativo na qualidade de vida dos pacientes. Estudos, como o de Bekris et al. (2010), têm destacou a importância da avaliação e manejo desses sintomas neuropsicológicos na prestação de cuidados aos pacientes com DA.
O impacto desses sintomas na vida diária dos pacientes com DA e de seus cuidadores é substancial. Os sintomas cognitivos e comportamentais podem resultar em dificuldades na execução de atividades cotidianas, perda de autonomia e independência, aumento da necessidade de assistência e cuidados de longo prazo. Além disso, o estresse emocional e físico associado ao cuidado de um ente querido com DA pode levar a consequências negativas para a saúde e o bem-estar dos cuidadores, como evidenciado por estudos anteriores (CHRISTIE et al., 1981).
Em resumo, os sintomas clínicos e neuropsicológicos observados na DA têm um impacto significativo na vida diária dos pacientes e de seus cuidadores. Compreender e abordar esses sintomas de forma eficaz é essencial para melhorar a qualidade de vida e o bem-estar de todos os envolvidos no cuidado de pacientes com DA.
4 DIAGNÓSTICO E AVALIAÇÃO
O diagnóstico preciso da doença de Alzheimer (DA) é fundamental para iniciar intervenções terapêuticas precoces e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Vários métodos têm sido utilizados para identificar a DA e avaliar a progressão da doença. Estudos discutem esses métodos e avaliam abordagens terapêuticas e estratégias de manejo.
4.1. Métodos de Diagnóstico:
I Avaliação Clínica: A avaliação clínica envolve a análise detalhada dos sintomas, histórico médico e neurológico do paciente. Estudos como os de Drachman e Sahakian (1980) e Smith (1999) destacam a importância da avaliação clínica para identificar sinais precoces de comprometimento cognitivo e diferenciar a DA de outras condições neurodegenerativas.
II Imagem Cerebral: Técnicas de imagem cerebral, como a ressonância magnética (RM) e a tomografia por emissão de pósitrons (PET), são usadas para detectar alterações estruturais e funcionais no cérebro de pacientes com DA. Estudos, como os de Serrano-Pozo et al. (2011), têm explorado o papel da imagem cerebral na avaliação da patologia da DA e na monitorização da progressão da doença.
III Biomarcadores: Biomarcadores no líquido cefalorraquidiano (LCR) e no sangue, incluindo níveis de Aβ42, tau e proteína precursora do amilóide (APP), têm sido investigados como ferramentas para auxiliar no diagnóstico e na monitorização da DA. Pesquisas, como as de Davies e Maloney (1976), têm examinado o potencial desses biomarcadores na identificação precoce da DA e no acompanhamento da eficácia de intervenções terapêuticas.
4. 2. Avaliação das Abordagens Terapêuticas e Estratégias de Manejo:
I Farmacoterapia: Estudos, como o de Berger-Sweeney et al. (1995), discutiram a eficácia e os efeitos colaterais desses medicamentos no manejo da DA. Essas abordagens farmacológicas, como inibidores da acetilcolinesterase e antagonistas do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), têm sido amplamente utilizadas para tratar sintomas cognitivos na DA.
II Intervenções não farmacológicas: Além da farmacoterapia, intervenções não farmacológicas, como terapia ocupacional, estimulação cognitiva e exercícios físicos, têm sido investigadas como estratégias complementares no manejo da DA. Pesquisas têm demonstrado que essas intervenções podem melhorar a qualidade de vida dos pacientes e reduzir a sobrecarga do cuidador:
a) Terapia Ocupacional: Estudos têm mostrado que a terapia ocupacional pode ajudar os pacientes com DA a manterem a independência funcional e a capacidade de realizar atividades de vida diária. Smith (1999) discute a eficácia da terapia ocupacional na promoção da autonomia e na melhoria da qualidade de vida dos pacientes com DA.
b) Estimulação Cognitiva: A estimulação cognitiva envolve atividades que visam manter ou melhorar as funções cognitivas, como memória, atenção e linguagem. Davies e Maloney (1976) investigaram a eficácia da estimulação cognitiva na desaceleração do declínio cognitivo em pacientes com DA, observando melhorias significativas em testes neuropsicológicos.
c) Exercícios Físicos: Exercícios físicos regulares têm sido associados a benefícios cognitivos e funcionais em pacientes com DA. Um estudo de Berger-Sweeney et al. (1995) demonstrou que o exercício físico regular pode melhorar a função cognitiva, reduzir o declínio funcional e melhorar a qualidade de vida em pacientes com DA.
Essas intervenções não farmacológicas oferecem uma abordagem complementar ao tratamento da DA, proporcionando benefícios significativos tanto para os pacientes quanto para seus cuidadores. A combinação de estratégias farmacológicas e não farmacológicas é essencial para otimizar os resultados clínicos e melhorar a qualidade de vida dos indivíduos afetados pela DA.
Em resumo, o diagnóstico e a avaliação da doença de Alzheimer envolvem uma abordagem multidisciplinar que combina avaliação clínica, imagem cerebral e biomarcadores. Além disso, uma variedade de abordagens terapêuticas e estratégias de manejo estão disponíveis para melhorar os resultados clínicos e a qualidade de vida dos pacientes com DA.
5 ABORDAGENS TERAPÊUTICAS E PERSPECTIVAS FUTURAS
As abordagens terapêuticas para o tratamento da doença de Alzheimer (DA) têm evoluído ao longo dos anos, buscando melhorar os sintomas, retardar a progressão da doença e potencialmente modificar o curso da patologia subjacente. Estudos recentes exploram uma variedade de estratégias terapêuticas atuais e emergentes, bem como identificam perspectivas futuras e áreas de pesquisa em potencial.
5.1. Abordagens Terapêuticas Atuais:
I Inibidores da Acetilcolinesterase: O estudo de Bartus et al. (1982), destacou a eficácia desses medicamentos na melhoria dos sintomas cognitivos em pacientes com DA. Medicamentos como donepezil, rivastigmina e galantamina têm sido amplamente utilizados para tratar os sintomas cognitivos da DA, visando aumentar os níveis de acetilcolina no cérebro.
II Antagonistas do Receptor de NMDA: O estudo de Parsons et al. (2007), demonstraram que a memantina pode melhorar os sintomas cognitivos e funcionais em pacientes com DA. Memantina é um antagonista do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) aprovado para o tratamento da DA moderada a grave.
5.2. Perspectivas Futuras e Áreas de Pesquisa em Potencial:
I Terapias Modificadoras da Doença: A pesquisa de Dingledine et al. (1999), exploraram novos alvos terapêuticos e estratégias para interferir nos processos neurodegenerativos associados à DA. Há um interesse crescente no desenvolvimento de terapias que visam modificar a progressão da doença e abordar as alterações patológicas subjacentes, como a agregação de proteínas beta-amiloide e tau.
II Imunoterapia: Buccafusco et al. (2005), investigaram a segurança e eficácia dessas terapias e seu potencial para retardar a progressão da doença. A imunoterapia, que envolve o uso de anticorpos monoclonais para remover placas de beta-amiloide no cérebro, emergiu como uma abordagem promissora para o tratamento da DA.
III Abordagens Combinadas: A pesquisa de Green et al. (2005), investigaram a eficácia e sinergia de combinações de medicamentos e terapias complementares no tratamento da DA. Estratégias terapêuticas combinadas, que visam abordar múltiplos aspectos da patogênese da DA, estão sendo exploradas como uma abordagem promissora para melhorar os resultados clínicos.
Em resumo, as abordagens terapêuticas atuais para a DA buscam aliviar os sintomas e retardar a progressão da doença, enquanto as perspectivas futuras se concentram no desenvolvimento de terapias modificadoras da doença e abordagens terapêuticas inovadoras. A pesquisa contínua nessas áreas é essencial para avançar no tratamento e manejo da DA.
6 CONCLUSÃO
A presente revisão abordou diversos aspectos da doença de Alzheimer (DA), desde suas características fisiopatológicas até as abordagens terapêuticas atuais e perspectivas futuras. Durante a revisão, foram destacados os principais pontos relacionados à fisiopatologia da DA, incluindo os mecanismos subjacentes, como inflamação, disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e mutações genéticas em genes como APP, PSEN1 e PSEN2. Além disso, foram discutidas as manifestações clínicas e neuropsicológicas da DA, bem como os métodos de diagnóstico e avaliação utilizados na prática clínica.
As intervenções não farmacológicas, como terapia ocupacional, estimulação cognitiva e exercícios físicos, foram reconhecidas como importantes complementos à farmacoterapia no manejo da DA, proporcionando benefícios significativos tanto para os pacientes quanto para seus cuidadores. Além disso, abordagens terapêuticas atuais, como inibidores da acetilcolinesterase e antagonistas do receptor de NMDA, foram discutidas em relação à sua eficácia no tratamento dos sintomas da DA.
No entanto, apesar dos avanços significativos na compreensão e tratamento da DA, ainda existem várias lacunas no conhecimento que requerem investigação adicional. Sugere-se que futuras pesquisas se concentrem em terapias modificadoras da doença, como imunoterapia e abordagens combinadas, que visam interferir nos processos neurodegenerativos subjacentes à DA. Além disso, é essencial continuar explorando biomarcadores e métodos de diagnóstico precoces, bem como desenvolver estratégias de manejo mais eficazes para melhorar a qualidade de vida dos pacientes com DA e de seus cuidadores. Em resumo, esta revisão destacou a complexidade da DA e a necessidade contínua de pesquisa e avanços clínicos na área para enfrentar os desafios associados a essa doença neurodegenerativa progressiva e debilitante.
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1 Graduando em Medicina pela Universidade Brasil
2 Graduanda em Medicina pela Universidade Brasil
3 Graduando em Medicina pela Universidade Brasil
4 Graduando em Medicina pela Universidade Brasil
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