CLINICAL APPLICATION OF TETRAHYDROCANNABINOL (THC) IN THE PRESSURE CONTROL OF GLAUCOMA: A LITERATURE REVIEW
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.8336621
Caroline Tápia da Silva1
Caio Luís Martins de Campos2
Giovanna Rebeka Mateus Noronha3
José Lopes Pereira Júnior4
Ana Rachel Oliveira de Andrade5
Resumo
Objetivo: Relatar a aplicação do Tetrahidrocanabinol no controle pressórico em pacientes com glaucoma. Metodologia: Trata-se de uma revisão de literatura onde foi realizada uma busca nos bancos de dados U.S. National Library of Medicine (PubMed); Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (Medline); Scopus e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) para coleta de estudos publicados no período de 2012 a 2023. Foram utilizados os descritores presentes no Descritores em Ciências da Saúde (DeCS/MeSH): “Pressão Intraocular” OR “Intraocular Pressure” OR “Presión Intraocular”; Glaucoma OR Glaucoma OR Glaucoma; Cannabis OR Cannabis OR Cannabis; Dronabinol OR Dronabinol OR Dronabinol. Resultados: Foram selecionados 1.014 artigos encontrados nas base de dados através dos descritores: “Pressão Intraocular”; “Glaucoma”; “Cannabis”; “Dronabinol”, após a exclusão de duplicatas restaram 802, destes 383 excluídos por títulos e 367 por resumos, restando 14 artigos incluídos em síntese qualitativa. Apesar dos fármacos atuais obterem êxito, muitos pacientes possuem resistência farmacológica e potencial de complicação, tendo como consequência a cegueira. Por isso, esse cenário estimula que novas drogas sejam avaliadas. Conclusão: O uso do THC para controle pressórico do glaucoma não está amplamente indicado e espera-se que num futuro próximo, seja cientificamente comprovado que a droga possa beneficiar os pacientes com glaucoma de maneira segura.
Palavras-chave: Canabinóides. Glaucoma. Pressão intraocular. Δ9-tetrahidrocanabinol.
1 INTRODUÇÃO
O glaucoma é causado pelo aumento da pressão intraocular, que gera dano ao nervo óptico, bem como a perda progressiva e irreversível da visão (SOARES, 2015). Está entre as doenças oculares mais comuns e a Organização Mundial de Saúde (OMS), estima que 900 mil pessoas são portadoras de glaucoma no Brasil. Além disso, a doença também é responsável por 13% da cegueira global (DINIZ, 2021).
A patogênese do glaucoma, ainda, não é totalmente esclarecida, mas sabe-se que a pressão alta ocular é um importante fator de risco para essa doença e o foco do seu tratamento. Os glaucomas podem ser classificados em: primários, secundários e congênitos. Apesar das distintas classificações, os efeitos danosos oculares são iguais e caracterizam-se pela degeneração progressiva das células ganglionares da retina, causando: relação anormal disco óptico/escavação, degeneração apoptótica das células ganglionares da retina e perda de visão correspondente (KANG, 2021).
As células ganglionares da retina possuem seus corpos na retina interna e seus axônios no nervo óptico e a degeneração desses nervos resulta no aparecimento da escavação maior que a fisiológica, além de perda de campo visual (WEINREB, 2014).
O sistema endocanabinoide vem sendo investigado desde o início da década de 70, com a descoberta do Δ9-tetrahidrocanabinol (THC) – principal ativo da Cannabis – e cresceu com a descoberta do receptor CB1 e posteriormente o CB2 (CORRÊA, 2020). Os canabinóides referem-se a um grupo heterogêneo de compostos assim organizados: endógenos, sintéticos e fitocanabinóides. Os canbinóides interagem com os receptores CB1 e CB2, receptores naturais que se encontram presentes na retina humana, corpo ciliar e epitélio pigmentado da retina, indicando que uma possível administração de canabinóides exógenos podem atuar em inúmeros mecanismos da retina, como transdução de sinal, fototransdução e controle da pressão intraocular (VALEÉ, 2021).
Os canabinóides – tanto via oral, aplicação tópica ocular ou aspiração – reduzem a pressão intraocular e tem o poder de se tornar uma opção na luta contra o glaucoma. Nesse cenário, o potencial antiglaucomatoso do THC (tetra-hidrocabinol) vem sendo amplamente estudado (PINTO et al., 2020). Desse modo, o presente estudo teve como objetivo relatar a aplicação do Tetrahidrocanabinol no controle pressórico em pacientes com glaucoma.
2. METODOLOGIA
Estratégia de busca
Uma busca foi realizada nas bases de dados U.S. National Library of Medicine (PubMed); Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (Medline); Scopus e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) no período de 2012 a 2023 para coleta de estudos mais atualizados sobre o tema. Foram utilizados os descritores presentes no Descritores em Ciências da Saúde (DeCS/MeSH): “Pressão Intraocular” OR “Intraocular Pressure” OR Glaucoma AND Cannabis OR Dronabinol OR Dronabinol OR Dronabinol. Para as bases de dados Medline os descritores foram utilizados nos idiomas português e espanhol. Os títulos e resumos dos artigos foram lidos para identificação de possíveis estudos relevantes. Na etapa seguinte, os artigos selecionados foram lidos na integra para inclusão no estudo. Os processos de seleção dos artigos foram realizados por dois autores independentes e as discrepâncias resolvidas por um terceiro autor.
Critérios de inclusão
Foram inclusos na revisão estudos que abordassem tópicos para a aplicação do Tetrahidrocanabinol no controle pressórico em pacientes com glaucoma. Foram incluídos artigos originais, de língua inglesa, espanhola ou portuguesa. Estudo observacional; estudo de etiologia, estudo diagnóstico, estudo prognóstico, estudo de fatores de risco; estudo de rastreamento e ensaio clínico controlado foram incluídos. Foram excluídos artigos que não contemplassem a pergunta de pesquisa, editoriais, anais de congresso, cartas ao editor, pré-trabalhos, publicações de teses e dissertações.
Extração dos dados
A extração foi realizada por meio de formulário padronizado, com os seguintes dados: primeiro autor e ano de publicação, título do trabalho, metodologia utilizada, resultados encontrados e conclusão dos estudos (BRITO et al., 2016). O estudo dispensou submissão ao Comitê de Ética em Pesquisa, por tratar-se de uma pesquisa com dados secundários e de domínio público, assim, não envolvendo nenhuma pesquisa clínica com seres humanos e animais.
3 RESULTADOS E DISCUSSÃO
Foram selecionados 1.014 artigos encontrados nas base de dados, após a exclusão de duplicatas restaram 802, destes 750 excluídos por títulos e resumos, restando 8 artigos incluídos em síntese qualitativa – listados na Tabela 1. Dos 12 artigos selecionados para a revisão, 66% são relacionados somente ao Glaucoma, 45,83% se relaciona a Pressão Intraocular, 41,66% a Cannabis, e ao Dronabinol.
Figura 1. Fluxograma PRISMA para seleção dos estudos.
Fonte: Elaborado pelo autor.
Tabela 1. Artigos selecionados para revisão de literatura.
| Título do artigo | Revista | Autores/ ano | Idioma | Doença | Objetivo do artigo | Resultados |
| Marijuana for glaucoma treatment: a recipe for disaster | Arquivos Brasileiros de Oftalmologia | Daga, Fábio B. et al., 2021 | Inglês | Glaucoma | Resumir as evidências do papel da maconha medicinal no tratamento do glaucoma, ao mesmo tempo que investiga seu potencial viciante e consequências para a saúde a longo prazo. | Foi demonstrado que a maconha reduz a pressão intraocular (PIO), mas com duração de ação limitada e numerosos efeitos adversos. |
| Associations between cannabis use and retinal vessel diameter in young adults | Schizophrenia Research | Hill et al.2020 | Inglês | Doenças Oculares | O presente estudo utilizou imagens da retina, uma ferramenta retirada da oftalmologia, para visualizar os pequenos microvasos da retina em usuários de cannabis. | Os resultados sugerem que o uso frequente de cannabis está associado a arteríolas retinianas mais largas, o que pode representar um efeito vasodilatador residual do uso recente de cannabis ou uma autorregulação prejudicada.decorrentes do uso crônico de cannabis. |
| Cannabinoid-Based Ocular Therapies and Formulations | Pharmaceutics | Saraiva, Banderas, Lobato, 2023 | Inglês | Doenças oculares | Identificar condições de doenças oculares potencialmente sujeitas a tratamento com canabinóides | A aplicação farmacológica de canabinóides em doenças oculares é um campo de investigação novo e crescente com grande potencial |
| Δ9-Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol Differentially Regulate Intraocular Pressure | Investigative ophthalmology & visual Science | Miller, Sally et al., 2018 | Inglês | Glaucoma | Avaliar a dependência do receptor das ações do THC e do CBD na PIO. | Confirmou o potencial hipotensor do THC aplicado de forma tópica, ele mostrou-se eficaz na redução da pressão intraocular e curiosamente, dependente do sexo, no sexo masculino o efeito foi mais duradouro, cerca de 8 horas em comparação com feminino de apenas 4 horas. |
| The arguments for and against cannabinoids application in glaucomatous retinopathy | Biomedicine & Pharmacotherapy | Panahi, Yunes et al., 2017 | Inglês | Glaucoma | Discutir informações relevantes sobre o sistema endocanabinóide ocular, o mecanismo de interação dos canabinóides exógenos com esse sistema para reduzir a pressão intraocular (PIO) e a capacidade neuroprotetora dos canabinóides, com base na literatura científica atual. | Não há evidências científicas que respaldem a administração da maconha no tratamento do glaucoma devido aos seus efeitos psicoativos e efeitos colaterais viciantes. Além disso, é importante destacar que existem poucas informações clínicas disponíveis sobre os riscos e benefícios dos canabinóides em pacientes com glaucoma, ressaltando a necessidade de aprimorar nosso conhecimento desses compostos para controlar ou prevenir essa condição ocular. |
| Medical use of cannabis for glaucoma | Canadian Journal of Ophthalmology | Rafuse, Paul; Buys, Yvonne M., 2019 | Inglês | Glaucoma | Realizar uma análise dos efeitos positivos e negativos do uso da Cannabis sativa no tratamento do glaucoma, considerando a duração do efeito terapêutico, a ocorrência de efeitos psicoativos e a possível presença de efeitos colaterais sistêmicos. | Não se recomenda o uso medicinal da Cannabis sativa para o tratamento do glaucoma devido à sua curta duração de ação, à ocorrência indesejável de efeitos psicoativos e outros efeitos colaterais sistêmicos, além da falta de evidências científicas que comprovem um efeito benéfico no curso da doença. |
| Effect of surfactant concentration and sterilization process on intraocular pressure–lowering activity of Δ 9-tetrahydrocannabinol-valine-hemisuccinate (NB1111) nanoemulsions | Drug Delivery and Translational Research | Sweeney, Corinne et al., 2021 | Inglês | Glaucoma | Desenvolver uma formulação aprimorada de nanoemulsão carregada com THC-VHS (NE; THC-VHS-NE), visando melhorar a eficácia do medicamento e prolongar sua atividade. | De maneira geral, a formulação aprimorada de THC-VHS-NE apresentou uma melhora significativa no perfil de redução da pressão intraocular (PIO) no modelo de teste, em comparação com as soluções oftálmicas comerciais avaliadas. |
| Aplicações clínicas oftalmológicas dos derivados da planta cannabis sativa: uma revisão da literatura | Revista de Medicina e Saúde de Brasília | Viana, Suzy Moura Trindade et al., 2019 | Português | Doenças Oculares | Caracterizar a fisiologia do sistema endocanabinóide tanto sistemicamente quanto no olho, bem como os mecanismos de ação dos canabinóides, suas principais indicações e o modo de administração. | Existem evidências de que os compostos derivados da planta Cannabis sativa possuem efeitos no sistema ocular humano e que seus mecanismos fisiológicos podem ser benéficos no tratamento do glaucoma e, potencialmente, de outras doenças oculares no futuro. No entanto, é necessário realizar estudos adicionais para identificar uma molécula específica que seja relevante no tratamento do glaucoma, com uma dose eficaz e segura, minimizando os efeitos adversos e controlando as interações medicamentosas a longo prazo. |
Kang, (2021), explica que o glaucoma é um grupo de neuropatias ópticas que se caracteriza pela degeneração progressiva das células ganglionares da retina (Gerstenblith; Rabinowitz, 2015), apontam a importância da pressão intraocular (PIO) pois é o principal fator de risco para o desenvolvimento do glaucoma e cujo desfecho principal é a cegueira irreversível. Os valores normais situam-se entre 10 e 21 mmHg. Assim, o principal objetivo no tratamento do glaucoma, é a redução da PIO, em pelo menos 30% da PIO basal.
Atualmente, os fármacos mais usados na redução da PIO são, em sua maioria, tópicos, na forma de colírio, e podem ser classificados em cinco categorias principais: betabloqueadores, parassimpaticomiméticos, agonistas alfa-adrenérgicos, inibidores da anidrase carbônica e análogos das prostaglandinas e prostamidas. Além disso, pode ser realizado o tratamento cirúrgico, caso o paciente tenha critério de elegibilidade, como glaucoma primário de ângulo aberto leve a moderado, com falha do tratamento ao usar pelo menos um colírio (Kanski, 2012; Pinto et al; 2020).
Daga et al. (2021), a busca por terapias alternativas para o tratamento de glaucoma tem aumentado nos últimos anos, em virtude do aumento da sua incidência – já que essa doença afeta até 67 milhões de pessoas no mundo – além de cursar com alterações visuais irreversíveis ao paciente, como cegueira.
Saraiva (2023), exemplifica as dificuldades encontradas pela anatomia ocular e as diversas barreiras – como as distintas camadas oculares, o filme lacrimal, reflexo de piscar entre outros que o medicamento encontra até chegar no tecido interno do segmento anterior – são alguns dos motivos pelas falhas no tratamento tradicional do glaucoma. Outro motivo é a resistência terapêutica, que leva ao agravamento do quadro. Além disso, os fármacos existentes podem gerar efeitos colaterais como hipotensão, broncoespasmo e pigmentação da íris, enquanto as cirurgias podem gerar cataratas.
A exemplo desse cenário, pesquisas recentes mostram que a utilização de doses de tetrahidrocanabinol (THC) possui efeito hipotensor sobre a pressão arterial sistêmica e pode resultar em uma diminuição, também, da pressão intraocular, que é o principal fator envolvido na fisiopatologia do glaucoma. Na década de 70, Helper e Frank iniciaram uma pesquisa sobre Cannabis e glaucoma, na qual dados preliminares mostravam o efeito da maconha na diminuição do PIO, de maneira que pacientes saudáveis demonstraram uma redução de 25% no PIO após fumar THC (Daga et al.; 2021).
Até o momento, existem duas formas farmacêuticas de fitocanabinóides (Canabidiol e THC misturados) deferidas para uso médico (VRY, SARAH et al. 2019). Aliado a isso, tem-se o sistema endonabinóide – um sistema bastante complexo e ainda pouco compreendido, com receptores distribuídos no corpo humano – que viabiliza a ação do THC e do CBD, que são derivados da Cannabis, em diversas partes do corpo incluindo cérebro e olho (Afflito, 2021; Lopez, 2022).
Miller (2018) e Lopez (2002), descrevem os dois dos principais tipos de receptores: CB1 e CB2. O CB1 é mais restrito ao sistema nervoso central e sua função é modular os neurotransmissores. Enquanto isso, o CB2 está relacionado à sinalização de citocinas e encontra-se no sistema nervoso imunológico e periférico. Outros importantes receptores que também tem relação com o THC são o GPR18, GPR119 e GPR55, de forma que estudos apontam que THC tenha mais efeito na regulação da pressão através dos receptores (CB1, GPR18, GPR119), já ele ativa CB1 e GPR18 e talvez GPR119, explicitando a complexidade da ação do THC.
Viana (2019) aponta que os tecidos oculares, incluindo tecidos da câmara anterior – que são os responsáveis pela manutenção da pressão intraocular – e a retina, possuem receptores endocanabinoides e que o CB1 é expresso no corpo ciliar, na malha trabecular, canal de Schelmm e na retina enquanto CB2 está presente na retina nas células do epitélio pigmentar. A exceção do cristalino os receptores endocanabinoides estão expressos em toda estrutura ocular.
Rafuse (2019), estudos em andamento buscam viabilizar o potencial hipotensor do THC e reduzir os efeitos colaterais da substância. A aplicação tópica, através do colírio de THC parece ser o caminho ideal, em se tratando das distintas formas de aplicação do THC, porém esbarra na baixa penetração da sustância devido à alta lipofilicitude e baixa solubilidade aquosa dos extratos canabinóides, além do efeito irritativo e lesão corneana. Daga (2021), ressalta-se, aqui, que devido ao efeito transitório e não duradouro do efeito hipotensor de cerca de 3 a 4 horas, a terapia através de inalar/fumar cannabis está contraindicada.
Panahi (2017), o mecanismo pelo qual o THC, sintético ou extraido da planta, causa hipotensão ocular ainda não está completamente esclarecido e diferentes estudos e ensaios clinicos apontam para caminhos distintos. Os efeitos benéficos dos canabinóides no olho também não possuem consenso: antioxidante, anti-inflamatório, aumento da plasticidade neural e sináptica, neuroproteção além de controle da pressão intraocular. Ainda temos que levar em consideração os efeitos colaterais como: toxicidade, duração do efeito hipotensor, tolerância, falta de dados sobre interação medicamentosa, de importante aspecto visto que a população mais sucetivel ao glaucoma são idosos que na grande maioira das vezes se utiliza de diversos medicamentos.
Saraiva (2023) destaca que os aspectos desfavoráveis como a baixa estabilidade, hidrofobicidade e a natureza oelosa dos canabinóides, podem encontrar solução nas abordagens baseadas em nanotecnologia, as nanopartículas são estudadas desde a década de 80 e sua principal vantagem é a possibilidade de entregar praticamente todos os tipos de moleculas ativas e de forma localizada. Panahi (2017) corrobora com o pensamento e propõe que a utilização sensata de novos sistemas de entrega de drogas, nomeadamente abordagens de nanopartículas, aliado a combinação de canabinoides com outras drogas convencionais para controle do glaucoma podem ser soluções alternativas para o tratamento da neuropatia optica glaucomatosa.
Podemos destacar alguns estudos e trabalhos recentes publicados sobre cannabis: Miller (2018), através de um ensaio clínico utilizando cobaias, confirmou o potencial hipotensor do THC aplicado de forma tópica, ele mostrou-se eficaz na redução da pressão intraocular e curiosamente, dependente do sexo, no sexo masculino o efeito foi mais duradouro, cerca de 8 horas em comparação com feminino de apenas 4 horas.
Pereira e colaboradores (2019) concluiu em seu ensaio com cobaias que o Tetrahidrocanabinol-valina-hemisuccinato formulado em um transportador nanoparticulado à base de lipídios mostra-se promissor na farmacoterapia do glaucoma, olhos tratados de coelhos com Nanopartículas lipídicas sólidas de hemisuccinato de tetrahidrocanabinol-valina tiveram PIO significativamente mais baixa do que os olhos não tratados até 360 minutos, enquanto o grupo que recebeu a formulação em emulsão apresentou queda da PIO até 90 minutos apenas. Também foi percebido um maior efeito sobre a PIO em termos de intensidade e duração e nos tecidos concentrações, significativamente mais altas de D9-tetraidrocanabinol valina-hemissuccinato foram observados em corpos íris-ciliares e retina-coroide com SLNs em comparação com pilocarpina comercializada e maleato de timolol oftálmico.
Sweenewy (2021), observou em seu ensaio uma maior e mais prolongada diminuição da PIO em relação aos tratamentos comerciais padrão em coelhos da Nova Zelândia, o uso Δ9-tetrahidrocanabinol-valina-hemisuccinato (THC-VH) carregado com nanoemulsão demonstrou um perfil de redução da PIO significativamente melhor no modelo de teste em comparação com as soluções oftálmicas comerciais avaliadas.
4 CONCLUSÃO
O controle pressórico continua a ser um desafio na neuropatia glaucomatosa. Apesar dos fármacos atuais obterem êxito, muitos pacientes possuem resistência farmacológica e potencial de complicação, tendo como consequência a cegueira. Por isso, esse cenário estimula que novas drogas sejam avaliadas. Assim, o tetrahidrocanabidiol continua mostrando seu potencial hipotensor, porém, apenas recentemente, pesquisas retomaram a temática, buscando comprovar cientificamente sua eficácia e resolver os efeitos adversos que impossibilitam o uso do THC de forma ampla pelos pacientes. Ensaios recentes como Swenney (2021) e Pereira (2019) apontam que a nanotecnologia possa ser o caminho para driblar os obstáculos existentes. No Brasil, temos uma iniciativa de pesquisa iniciada em 2022 através da pesquisadora Sílvia Ligório Fialho, por meio da Fundação Ezequiel Dias e a Ease Labs, indústria farmacêutica especializada em cannabis. Essa parceria visou o desenvolvimento de um colírio a base de cannabis, utilizando a nanotecnologia como veículo, a exemplo das pesquisas mundiais atuais, para controle pressórico do glaucoma. No cenário atual, o uso do THC para controle pressórico do glaucoma não está amplamente indicado e espera-se que num futuro próximo, seja cientificamente comprovado que a droga possa beneficiar os pacientes com glaucoma de maneira segura.
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1 Discente do Curso Superior de Medicina da Faculdade de Ciências Humanas, Exatas e da Saúde do Piauí/Instituto de Educação Superior do Vale do Parnaíba (FAHESP/IESVAP) e-mail: carolinetapia@hotmail.com
2Discente do Curso Superior de Medicina da Faculdade de Ciências Humanas, Exatas e da Saúde do Piauí/Instituto de Educação Superior do Vale do Parnaíba (FAHESP/IESVAP). e-mail: caioluismartins@gmail.com
3 Discente do Curso Superior de Medicina da Faculdade de Ciências Humanas, Exatas e da Saúde do Piauí/Instituto de Educação Superior do Vale do Parnaíba (FAHESP/IESVAP). e-mail: giovannanoronha17@gmail.com
4 Docente do Curso Superior de Medicina da Faculdade de Ciências Humanas, Exatas e da Saúde do Piauí/Instituto de Educação Superior do Vale do Parnaíba (FAHESP/IESVAP). Doutorado em Doenças Infecciosas e Parasitárias. e-mail: ana.andrade@iesvap.edu.br
5 Docente do Curso Superior de Medicina da Faculdade de Ciências Humanas, Exatas e da Saúde do Piauí/Instituto de Educação Superior do Vale do Parnaíba (FAHESP/IESVAP). Mestrado em Ciências Biomédicas. e-mail: jose.junior@iesvap.edu.br