REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.10418239
Guilherme Alves Lima1;
Michel Vladimir de Sousa Cabral2;
Raimundo Carlos de Sousa3.
RESUMO
De acordo com o Instituto Nacional de Câncer, nas últimas décadas, o câncer ganhou uma dimensão maior, convertendo-se a um evidente problema de saúde pública.1 Além dos fatores genéticos, verifica-se um declínio dos tipos de câncer associados a infecções e o aumento daqueles associados à melhoria das condições socioeconômicas. O desenvolvimento de anticorpos bloqueadores contra os checkpoints imunológicos, como nas terapias do câncer, é baseado no papel natural dessas moléculas de checkpoint como co-inibidoras dos receptores de ativação de células T. Essa narrativa sobre anticorpos monoclonais que atuam na imunidade do indivíduo com câncer será desenvolvida em virtude de que tais fármacos ainda não estão ao acesso da grande maioria da população, e existe poucos estudos sobre esse tema. O objetivo do presente trabalho é descrever a atuação dos anticorpos monoclonais na inibição dos ligantes PD-1 e CTLA-4 para o combate às células oncológicas.
Palavra-chave: Anticorpos monoclonais. Imunidade. Câncer.
ABSTRACT
According to the National Cancer Institute, in recent decades, cancer has gained a greater dimension, becoming an evident public health problem.1 In addition to genetic factors, there is a decline in types of cancer associated with infections and an increase in those associated with improved socioeconomic conditions. The development of blocking antibodies against immunological checkpoints, as in cancer therapies, is based on the natural role of these checkpoint molecules as co-inhibitors of T cell activation receptors. This narrative about monoclonal antibodies that act on the immunity of the individual with cancer will be developed because such drugs are not yet available to the vast majority of the population, and there are few studies on this topic. The objective of the present work is to describe the role of monoclonal antibodies in the inhibition of PD-1 and CTLA-4 ligands to combat cancer cells.
Keyword: Monoclonal antibodies. Immunity. Cancer.
1 INTRODUÇÃO
De acordo com o Instituto Nacional de Câncer, nas últimas décadas, o câncer ganhou uma dimensão maior, convertendo-se a um evidente problema de saúde pública. Em 2018, a Organização Mundial da Saúde (OMS) estimou 27 milhões de casos incidentes de câncer no ano de 2030, 17 milhões de mortes e 75 milhões de pessoas vivendo, anualmente, com câncer. O maior efeito desse aumento incide em países de baixa e média renda.1
Além dos fatores genéticos, verifica-se um declínio dos tipos de câncer associados a infecções e o aumento daqueles associados à melhoria das condições socioeconômicas com a incorporação de hábitos e atitudes associados à urbanização (sedentarismo, alimentação inadequada, entre outros), sendo mais frequente nos países em desenvolvimento.2
O desenvolvimento de anticorpos bloqueadores contra os checkpoints imunológicos, como nas terapias do câncer, é baseado no papel natural dessas moléculas de checkpoint como co-inibidoras dos receptores de ativação de células T. O conhecimento sobre receptores co-estimulatório e co-inibitório evoluiu do modelo de dois sinais para a ativação de Células T naive. De acordo com este modelo, a ativação ideal de linfócitos específicos para o antígeno requer o reconhecimento de desses por linfócitos (“sinal 1”), bem como um sinal adicional (“sinal 2” ou o sinal co-estimulatório).2
Mais tarde, foi entendido que sinais co-estimuladores negativos (isto é, co-inibidores) também existem. Receptores entregam sinais co-inibidores e funcionam como pontos de controle imunológicos e têm um papel decisivo na manutenção da tolerância periférica e na prevenção da autoimunidade.3
A via envolvendo B7-1 ou B7-2 mais CD28 ou CTLA-4 é a via co-estimulatória mais bem caracterizada e é crucial na ativação de células T e tolerância. A identificação do receptor inibidor de PD-1 e sua ligante como membros adicionais da família B7 – CD28 – CTLA-46,7 revelaram que o sistema imunológico desenvolveu várias vias co-inibitórias para salvaguardar o manutenção da tolerância das células T por esta família molecular.3
Essa narrativa sobre anticorpos monoclonais que atuam na imunidade do indivíduo com câncer será desenvolvida em virtude de que tais fármacos ainda não estão ao acesso da grande maioria da população, e existe poucos estudos sobre esse tema. Dessa forma, faz-se necessário uma narrativa por meio de revisão de artigos indexados no PubMed e livros científicos.
Diante deste contexto, surge a seguinte questão: será que a descrição da atuação dos anticorpos monoclonais, que agem seletivamente, inibindo a ligação PD-1 ou o CTLA-4, se mais amplamente divulgado, pesquisado e difundido aumentaria sua utilização?
Para responder à questão o presente trabalho descreve a atuação dos anticorpos monoclonais para o combate às células oncológicas. Os objetivos específicos são descrever sua farmacocinética e farmacodinâmica ; descrever os efeitos colaterais desses fármacos; e explicar a fisiopatologia das proteínas PD-1 e CTLA-4, que estão envolvidas no processo neoplásico. Esse projeto ocorre com vista a maior explanação dos mecanismos terapêuticos, tendo por base a sua grande utilidade no combate ao câncer e sua pouca divulgação.
Temos como exemplo o câncer de pulmão que é o segundo mais prevalente nos brasileiros (retirando o câncer de pele não melanoma). Esse câncer é o primeiro em todo o mundo desde 1985, seja em incidência ou em mortalidade. Cerca de 13% de todos os casos novos de câncer são de pulmão.1 A última estimativa mundial (2012) indicou incidência de 1,8 milhão de novos casos, sendo 1,24 milhão em homens e 583 mil em mulheres.1
Na atualidade, a quimioterapia à base de platina é o tratamento de primeira escolha para câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) em estado avançado, o qual não é impulsionado por eventos genéticos identificáveis, como mutações sensibilizantes do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e translocações de linfoma anaplásico quinase (ALK). Os inibidores do checkpoint (reguladores das respostas imunologica), que deixam as células T do próprio paciente para atacar os tumores, estão revolucionando o paradigma do tratamento do câncer de pulmão.4
Anticorpos anti-morte programada 1 (anti-programmed death 1) (anti-PD-1), pembrolizumabe e nivolumabe, e anticorpo anti-ligante de morte programado 1 (anti-programmed death ligand 1) (anti-PD-L1) atezolizumabe, mostraram uma sobrevida significativamente maior e um perfil de segurança gerenciável, sendo aprovados como primeira opções de tratamento de segunda linha em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado.4
Apenas a aprovação do pembrolizumab está limitada ao CPCNP positivo para PD-L1; tanto o nivolumab quanto o atezolizumab podem ser usados nos dias de hoje, independentemente da expressão de PD-L1 do tumor. Biomarcadores para a resposta aos inibidores de checkpoint PD-1/PD-LI além dos níveis de expressão de PD-L1 estão sendo investigados para selecionar pacientes com maior probabilidade de se beneficiar de anticorpos direcionados ao eixo PD-1.4
Expostas tais justificativas não só existe a viabilidade, por se tratar de uma trabalho de revisão bibliográfica, como é de suma importância o desenvolvimento dessa narrativa para agregar e difundir a utilização desses fármacos na rotina desses pacientes e na recomendação médica.
2. METODOLOGIA
TIPO DE ESTUDO: REVISÃO NARRATIVA
A revisão narrativa trata-se de uma análise sistemática e também uma síntese de múltiplas pesquisas que já foram publicadas, as quais são responsáveis por dar base cientifica nas tomadas de decisão para melhoria das práticas clínicas. Sendo assim, para haver uma elaboração de revisão narrativa de relevância, e contribuir diretamente para boas discussões e reflexões de sobre o tema, é necessário seguir alguns padrões metodológicos.5
Tais padrões são necessariamente compostos por seis etapas distintas, conforme Ribeiro; Vieira e Naka (2020)5 as etapas auxiliam diretamente no entendimento da apresentação dos resultados finais, e dará aos leitores a clareza da identificação das reais características da pesquisa, os quais serão apresentados a seguir:
– No primeiro passo ocorre a definição do tema, a formulação da questão da pesquisa e os objetivos primários e secundários, os quais são os passos que norteiam a revisão narrativa, e que também facilitará a identificação dos descritores;
– No segundo passo, se trata da seleção dos artigos que estão nas bases de dados, incluindo os critérios de inclusão e exclusão que são estabelecidos, cujo processo auxilia diretamente na diminuição dos números de estudo na fase final;
– Na terceira fase ocorre a definição das informações que serão extraídas dos estudos que foram selecionados, automaticamente, criando um banco de dados para realizar um resumo das principais informações de cada estudo;
– A quarta fase tem a função de garantir a validade da revisão, onde será necessário uma análise mais detalhada e crítica dos artigos que serão incluídos na revisão, procurando por explicações precisas para os resultados conflitantes ou diferentes nas variedades de estudo;
– A quinta fase trata-se da elaboração da discussão da revisão narrativa, cujo momento é importante para a comparação dos principais resultados dos artigos selecionados.
– A sexta e última fase corresponde basicamente ao resumo das evidencias que estão disponíveis e a elaboração dos documentos que descreve de forma detalhada a revisão.
A questão norteadora do presente trabalho foi baseada na estratégia PICO, cuja ferramenta é fundamental, visto que, a mesma possibilita a definição mais adequada de pesquisa, consequentemente, evita-se buscas desnecessárias. Sendo assim, a letra P corresponde diretamente a população que o estudo atinge; a letra I trata-se da intervenção de interesse; a C é basicamente o contexto que a pesquisa engloba e; a letra O se trata dos resultados esperados.6
De acordo com essa estratégia, a pergunta do presente estudo é: será que a descrição da atuação dos anticorpos monoclonais, se mais amplamente divulgado, pesquisado e difundido aumentaria sua utilização? Desta forma, a estrutura PICO do presente estudo foi: P = paciente com câncer; I = anticorpos monoclonais; C = atuação na imunidade; O = Anticorpos monoclonais atuando na imunidade.
Os dados foram coletados por meio de busca da literatura científica nas Base de dados: Literatura Latino-Americana e do Caribe (LILACS), Scientific Electronic Library Online (SCIELO), Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), PubMed.
Seguindo com a classificação dos descritores em ciências da educação, os descritores adotados foram: Neoplasia, Fármacos e Anticorpos Monoclonais. Na busca pelos periódicos nas bases de dados os descritores foram unidos pela lógica boleana AND, cujo período de busca corresponde os últimos 10 anos.
Após a coleta foram analisados os dados através de leituras e releituras das publicações cientificas, interpretação dos conteúdos obtidos do material, apresentando e descrevendo tais informações qualitativas sobre o problema da pesquisa abordados neste estudo
Na busca de atender ao problema foram realizadas pesquisas bibliográfica de cunho qualitativo, descritivo e exploratório. Tais pesquisas nada mais são que a busca por conhecimento apoiando em livros, revistas, publicações em periódicos, jornais, monografias entre outros, de cunho qualitativo pela interpretação de fenômenos estudados, descritivo pelo fato de descrever os conteúdos observados sem interferir neles e exploratório por proporcionar maiores informações sobre determinado assunto.
Demo7 insere a pesquisa como atividade cotidiana considerando-a, um “[…] questionamento sistemático crítico e criativo, mais a intervenção competente na realidade, ou o diálogo crítico permanente com a realidade em sentido teórico e prático”.
Do ponto de vista de sua natureza, essa pesquisa será classificada como pesquisa aplicada, vez que se direciona à solução de problema específico e importante para a população. Tem caráter descritivo, quanto aos seus objetivos, por envolver técnicas padronizadas de coleta de dados e observação, quando da realização dos levantamentos identificadores mais utilizados.
Não há pesquisa sem método e corroborando essa assertiva define-se o método científico como:
Toda as ciências caracterizam-se pela utilização de métodos científicos (…) Não há ciência sem o emprego de métodos científicos. Assim, o método é o conjunto das atividades sistemáticas e racionais (…) permite traçar o caminho a ser seguido, detectando erros e auxiliando as decisões do cientista (MARCONI, LAKATOS, 2017, p. 83).
Com base neste autor, para que haja fidedignidade em uma pesquisa torna-se necessário a adoção de critérios norteadores para o transcorrer do estudo. Partindo deste pensamento Demo7 ressalta que ciência é questão de método, e o conhecimento científico só é considerado científico se realizado sob estratégia metodológica e controlada. Diante do proposto pelos autores o método é ápice de toda pesquisa científica, pois através do mesmo há um direcionamento sistêmico e direcional ao objeto que se faz estudar.
Nesse sentido, será adotado nesse estudo o modelo descritivo no qual são observados os fatos e registrados, classificados, sem que haja interferência do pesquisador, envolvendo o uso de técnicas padronizadas para coleta de dados, Marconi e Lakatos8 apresentará delineamento transversal e comparativo com abordagem quantitativa, tendo como ponto central a analisede anticorpos monoclonais que atuam na imunidade do individuo com câncer.
Complementando Gil (2008), contribui que o objetivo principal das pesquisas descritivas encerra a descrição das características da população, o estabelecimento de relação entre as variáveis de forma linear na coleta dos dados. Partindo do exposto a respeito do modelo descritivo a pesquisa se desenvolve no sentido de relacionar e classificar os dados obtidos através das buscas bibliográfica com as variáveis de forma a descrevê-los.
Conforme o autor a pesquisa exploratória é:
Este tipo de pesquisa tem como objetivo proporcionar maior familiaridade com o problema, com vistas a torná-lo mais explícito ou a construir hipóteses. A grande maioria dessas pesquisas envolve: levantamento bibliográfico (…); e análise de exemplos que estimulem a compreensão. (GIL, 2008 p. 45).
Na assertiva de melhor delineamento do tema e a fixação dos objetivos proposto, Marconi e Lakatos8, posicionam-se que a pesquisa exploratória possibilita maior afinidade com assunto pois a mesma realiza um levantamento prévio bibliográfico que possuem experiência prática no assunto.
Desta forma a revisão bibliográfica é necessária para que o pesquisar possa discorrer a respeito da temática de forma explicita e coerente, bem como a possibilidade do levantamento de questões com base em pesquisa que possuem a vivência pratica em determinadas áreas.
Todavia, este estudo também adotará o caráter comparativo sendo este definido por Marconi e Lakatos8 como o método que realiza comparações com o propósito de verificar a similaridade e explicar as divergências, deste feito permite ao pesquisador uma análise dos dados concretos.
Para Fachin (2006)9, o método comparativo consiste em verificar as coisas, fatos e explicá-los conforme suas particularidades e divergências, tomando por base duas séries ou fatos de natureza análoga, com intuito de estabelecer o que há de comum entre estes. Assim, para tornar consistente o presente estudo se embasará em estudos já existentes com a finalidade de subsídio cientifico e comparativo, para que se busque alternativas viáveis e confiáveis como forma de solucionar os pontos levantados.
Já para Gil (2008)10 a pesquisa é uma forma técnica pela qual buscas-se obter um conjunto de informações sobre a temática abordada, podendo ser caracterizada como auto aplicável direcionando as questões específicas e assim poder descrever as particularidades da população. Desta modo, a utilização do levantamento bibliográfico permite que a população demonstre o seu conhecimento em relação aos objetivos propostos de formar a não sofrer interferência do pesquisador, sendo que o mesmo no processo de análise e interpretação dos dados poderá constatar quais as características próprias desta população e assim levantar medidas apropriadas para solucionar o objeto de estudo e que melhor se aplique a este grupo. Os estudos transversais são recomendados quando se objetiva estudar a frequência e os fatores associados de um determinado evento de qualidade que se manifesta em uma determinada população.11
Diante de tais informações, a pesquisa deve buscar, levantar e apresentar os dados de forma que estes sejam o retrato fidedigno da população estudada para que as medidas sugeridas e adotadas para solucionar as questões levantadas sejam coerentes e aplicáveis de modo direcional aos envolvidos.
3 RESULTADOS
O sistema imunológico é formado por uma complexa equipe que detecta e destrói agentes causadores de doenças, como bactérias e vírus. Da mesma forma, o sistema pode destruir células danificadas, como células cancerígenas. Uma maneira de o sistema imunológico encontrar e destruir invasores é com os anticorpos. Um anticorpo se liga a uma molécula específica (antígeno) na superfície de uma célula-alvo, como uma célula cancerosa. Quando um anticorpo se liga à célula, ele age como um alerta para atrair moléculas que combatam o patógeno ou como um gatilho para promover a destruição celular por meio de outros processos do sistema imunológico.12
As células oncogênicas geralmente conseguem evitar a detecção pelo sistema imunológico, elas podem se mascarar para esconder ou liberar sinais para impedir que as células do sistema imunológico funcionem corretamente. Os anticorpos monoclonais são moléculas produzidas em laboratório projetadas para servir como anticorpos substitutos que podem restaurar, melhorar, modificar ou imitar o ataque do sistema imunológico a células indesejadas, como células cancerígenas.13
Os anticorpos monoclonais são projetados para funcionar de maneiras distintas, um medicamento específico pode funcionar de mais de uma maneira. Como detectar células cancerígenas, ou seja, algumas células do sistema imunológico dependem de anticorpos para localizar o alvo de um ataque. As células cancerosas que são revestidas com anticorpos monoclonais podem ser mais fáceis de detectar e destruir.14
Pode também desencadear a destruição das membranas celulares, alguns anticorpos monoclonais atuam causando uma resposta do sistema imunológico que possibilita a destruição da parede externa (membrana) de uma célula neoplásica. Em relação ao bloqueie o crescimento celular, alguns anticorpos monoclonais bloqueiam a conexão entre uma célula oncológica e proteínas que promovem o crescimento celular, uma atividade necessária para o aumento e a sobrevivência do câncer.12
Para prevenir o crescimento de vasos sanguíneos, pois, para que um tumor oncogênico cresça, ele necessita de um suprimento de sangue. Algumas drogas produzidas com anticorpos monoclonais bloqueiam as interações entre proteínas que são necessárias para a formação de novos vasos sanguíneos (neoangiogênese).13
Em relação ao bloqueio dos inibidores do sistema imunológico, produzimos proteínas que controlam a atividade das células do sistema imunológico para evitar que se torne hiperativo. Os anticorpos monoclonais podem interferir nesse processo fazendo com que as células do sistema imunológico possam exercer sua função sem restrição contra as que possuem alguém erro de transcrição.14
Ao administrar tratamento radioativo, devido à capacidade de um anticorpo monoclonal de se conectar a uma célula neoplásica, ele transporta o tratamento de radiação diretamente para as células cancerígenas e pode minimizar o efeito da radiação nas células saudáveis.12
Em relação a administrar quimioterapia, da mesma forma, alguns anticorpos monoclonais são anexados a um medicamento quimioterápico para administrar o tratamento diretamente às células cancerígenas e excluir células saudáveis. Ligando-se as células cancerosas e imunes, alguns medicamentos combinam dois anticorpos monoclonais, um atua na célula neoplásica e outro que se liga a uma célula específica do sistema imunológico.14
Essa conexão pode alimentar os ataques do sistema imunológico às células cancerígenas. Muitos anticorpos monoclonais foram aprovados para o tratamento de vários tipos de câncer. Novos medicamentos e novos usos para anticorpos monoclonais existentes são estudados em ensaios clínicos.13
Os anticorpos monoclonais são administrados através de uma veia (por via intravenosa). A frequência do tratamento com anticorpos monoclonais depende do tipo de câncer e do fármaco administrado. Alguns medicamentos de anticorpos monoclonais podem ser usados em combinação com outros tratamentos, como quimioterapia ou terapia hormonal. Alguns já fazem parte dos planos de tratamento padrão, outros ainda são experimentais e são usados apenas quando os tratamentos já conhecidos falharam.12
O tratamento com anticorpos monoclonais para o câncer pode causar efeitos colaterais, alguns dos quais podem ser muito graves, embora sejam raros. Converse com seu médico sobre os efeitos colaterais associados ao medicamento específico que você está recebendo.14
Em geral, os efeitos colaterais mais comuns causados por drogas de anticorpos monoclonais incluem o seguinte: Reações alérgicas, como urticária ou coceira; Sinais e sintomas semelhantes aos da gripe, incluindo calafrios, fadiga, febre e dores musculares; náusea e vomito; Diarreia; erupções cutâneas; Pressão sanguínea baixa efeitos colaterais graves.14
Efeitos colaterais graves, mas raros, do tratamento com anticorpos monoclonais podem incluir o seguinte. Reações alérgicas graves podem ocorrer e, muito raramente, levar à morte. Pode-se receber medicamentos para prevenir uma reação alérgica antes de iniciar o tratamento com anticorpos monoclonais. As reações à infusão geralmente ocorrem enquanto o tratamento está sendo administrado ou logo após, portanto, a equipe de saúde irá monitor de perto a reação.12
Nos problemas cardíacos, certos anticorpos monoclonais aumentam o risco de hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva e ataques cardíacos. Já nos problemas pulmonares, alguns anticorpos monoclonais estão associados a um risco aumentado de doença pulmonar inflamatória, nos problemas de pele, feridas e erupções cutâneas podem levar a infecções graves em alguns casos. Além disso, feridas graves podem ocorrer no tecido que reveste as bochechas e gengivas. Alguns medicamentos de anticorpos monoclonais apresentam risco de sangramento interno.13
4 DISCUSSÃO
Como diz Siddhartha Mukherjee em o imperador de todos os males “O câncer não é uma doença, mas muitas.” Então denominado de carcinoma ou cirro, o câncer era visto pelos hipocráticos como um desequilíbrio dos fluidos que faziam parte do organismo. Essa noção se manteve na medicina ocidental até o século XVII, mas a partir do século XV, a descoberta do sistema linfático fez com que a doença fosse relacionada ao desequilíbrio da linfa nos organismos.15
Em 1905 o radiologista francês Jean Bergonié e o histologista Louis Tribondeau esclareceram o princípio de ação curativa do Raio X, mostrando que as células cancerosas são mais sensíveis a ele do que as células sãs. Seu trabalho deu fundamentação biológica à utilização da radioterapia e abriu caminho para a sua utilização científica contra os mais diversos tumores.
A partir de meados do século XX essa situação começou a melhorar ainda mais, os novos tratamentos surgidos, ainda no começo do século, se sofisticaram, mostrando maior eficácia, ao mesmo tempo em que a prevenção pelo diagnóstico precoce entrou na ordem do dia da medicina.
Esse leque de inovações no tratamento do câncer ampliou o interesse pela doença, que passou a ser objeto de muitos estudos, alguns deles também voltados para a análise de sua incidência. Esses estudos pareciam mostrar que o câncer se alastrava na Europa e nos Estados Unidos.
O maior conhecimento de suas diversas formas diminuía a subnotificação, dando a impressão de permanente ampliação dos índices. Além disso, os primeiros sucessos da bacteriologia no controle das doenças epidêmicas, ao mesmo tempo em que geravam otimismo frente à possibilidade de controle do câncer, permitia uma observação mais acurada desse mal menos frequente que as epidemias que até então atacava as grandes cidades.16
A epidemiologia do câncer baseia-se na descrição dos tipos mais incidentes e sua distribuição por meio do tempo, sendo uma importante estratégia eficaz para estabelecer políticas públicas e diretrizes, em especial para ações de prevenção e controle da patologia. O estudo da incidência do câncer possibilita a definição dos possíveis fatores de risco e também as prioridades da prevenção no gerenciamento do serviço da saúde.1
A ocorrência da mortalidade pelo câncer, apesar de ser importante, não é capaz de oferecer entendimento da sua real magnitude do problema, visto que existe milhares de tipos diferente de tumores, sendo malignos ou benignos, apresentando letalidade de diversas magnitudes.1
No ano de 2018 o câncer foi responsável por 9,6 milhões de mortes no mundo, isto é, entre seis mortes uma era devido ao câncer. Sendo assim, estima-se que tanto o número de casos de câncer como a morte causada por ele é aumentada rapidamente conforme crescimento populacional. São razões complexas, porém reflete no envelhecimento quando no crescimento da própria população, como também por mudanças na prevalência e distribuição dos fatores de risco, os quais estão associados no desenvolvimento socioeconômico.17
O registro estatístico do câncer é um grande desafio, e nos países em desenvolvimento é ainda mais dificultoso, por isso, a estratégia é fortalecer e manter centro de informações que permita fazer monitorações do câncer em todo o país. Mesmo diante de todo o desafio enfrentado no cenário mundial e nacional, o Brasil se situa entre o país que mais tem sistemas de vigilância sobre a incidência de câncer (figura 1).
Figura 1: Incidência global de câncer
Fonte: GLOBOCAN (2018)17
Nos ambos os sexos, estima-se que a metade dos casos das mortes devido por câncer ocorre na Ásia, já que 60% da população reside lá. Já a Europa tem 23,4% do total dos casos de câncer e 20% de morte, mesmo representando somente 9% da população mundial. E na América segue com 21% da incidência e 14,4% da mortalidade comparando o mundo todo.17
O tipo mais frequente em homens é o câncer de próstata (68 mil) e em mulheres é o câncer de mama (60 mil). Descartando o câncer de pele não melanoma, o câncer mais frequentes no homem, depois do câncer de próstata é de pulmão, intestino, estomago e cavidade oral. Já nas mulheres, depois do câncer de mama é o de intestino, colo do útero, pulmão e tireoide.17
Em relação a distribuição da incidência por região geográfica nas regiões Sul e Sudeste estão concentrados a maior incidência dos novos casos (70%), visto que, na região Sudeste está basicamente a metade da população. Porém, existe grande variação dos tipos e magnitudes de câncer entre as regiões do Brasil (figura 2).18
Figura 2: Câncer e magnitude entre região
Fonte: Magnitude e variação da carga da mortalidade por câncer no Brasil e Unidades da Federação, 1990 e 201518
Nota-se que a incidência predominante nas regiões Sul e Sudeste é o câncer de mana e próstata, ficando em segundo lugar o de pulmão e intestino. Na região Centro-Oeste, os mais incidentes são de colo do útero e estômago e Norte e Nordeste, depois do câncer de mama e próstata, a maior incidência é do colo do útero e estomago. Vale mencionar que, na região norte o câncer de mana e de colo de útero se equivalem nas mulheres.18
A resposta imune nos seres humanos se dá por duas formas, a resposta imune inata, um mecanismo inespecífico, porém de resposta imediata, composto por barreiras físicas, neutrófilos, monócitos/macrófagos, eosinófilos, basófilos, células Natural Killer (NK) e sistema complemento, já o outro, é a resposta imune adaptativa, composto por linfócitos T e linfócitos B, sendo muito específica e eficiente, porém tardia.19
Esses mecanismos se comunicam através das células dendríticas e células apresentadoras de antígenos (APC`s), onde a resposta inata durante sua ação também faz o reconhecimento dos antígenos para serem apresentados às células mais especializadas e assim montar a resposta adaptativa.19
Os linfócitos do tipo T, tem origem na medula óssea e se maturam no timo, tendo duas variações, CD4 e CD8, de acordo com o receptor contido em sua membrana. Já os linfócitos B, também tem sua origem na medula óssea, mas se maturam nos órgãos linfoides secundários, e se dividem em plasmócitos e células B de memória.19
No momento que as células T se originam, elas se ligam as APC`s para receber as informações sobre o patógeno. Logo após, diferenciam-se em 3 grupos, linfócitos T auxiliares, que produzem citocinas a fim de regular a resposta imunológica, os linfócitos T citotóxicos, que atacam diretamente o patógeno e células com más formações, e os linfócitos T supressores, que tem a função de evitar reações exacerbadas do corpo no momento da reação.19
A resposta imunológica está diretamente ligada aos checkpoints inibitórios, quando estão em sua plena funcionalidade, regulam as respostas inflamatórias contra células do corpo, evitando a autoimunidade. Os checkpoints estão localizados na superfície das células efetoras, células T.
Nelas é possível ser encontrada a proteína PD-1, que tem a função de verificar se células teciduais estão normais, através da ligante PDL-1.20 Porém, células cancerígenas também possuem grandes quantidades de PDL-1, fazendo com que elas passem despercebidas aos linfócitos T, inibindo a ação do sistema imunológico.20
Cânceres humanos abrigam numerosas alterações genéticas e epigenéticas, gerando neo antígenos que são potencialmente reconhecíveis pelo sistema imunológico. Embora uma resposta imune endógena ao câncer é observada em modelos pré-clínicos e pacientes, este a resposta é ineficaz, porque os tumores se desenvolvem múltiplos mecanismos de resistência, incluindo local supressão imunológica, indução de tolerância e disfunção sistêmica na sinalização de células T.
Além disso, tumores podem explorar várias vias distintas para evadir ativamente a destruição imunológica, incluindo endógena “Pontos de controle imunológicos” que normalmente encerram as respostas imunes após a ativação do antígeno.20
Essas observações resultaram em intensos esforços para desenvolver abordagens imunoterapêuticas para o câncer, incluindo a via do ponto de controle imunológico, e inibidores como o anticorpo anti-CTLA-4 para o tratamento de pacientes com avançado melanoma.20
Morte programada 1 (PD-1) é um checkpoint receptor de verificação imunológica expresso por células T ativadas e medeia a imunossupressão. Funções PD-1 estão principalmente em tecidos periféricos, onde as células T podem encontrar os ligantes PD-1 imunossupressores PD-L1 (B7-H1) e PD-L2 (B7-DC), que são expressos por células tumorais, células do estroma ou ambas. A inibição da interação entre PD-1 e PD-L1 pode aumentar as respostas de células T in vitro e mediar a atividade antitumoral pré-clínica.21
A imunoterapia do câncer é atualmente uma das áreas em que os principais avanços médicos estão sendo testemunhados, com resultados impressionantes relatados por vários grupos.
Os pontos de controle imunológicos impedem hiperatividade das células T, regulando as respostas do nosso sistema imunológico. O PD-1, e seu ligante PD-L1 tem um importante papel neste contexto. Na verdade, PD-L1, expresso em muitas células cancerosas, interage com PD-1 expresso na superfície de Células T, inibindo as células T e bloqueando a resposta imune antitumoral.22
O primeiro estudo, conduzido por Paul Tumeh e co-autores, foi desenhado para obter uma maior compreensão de como tipos de células imunes dentro do tumor e o microambiente evoluem em resposta a progressão do tumor. Os investigadores analisaram amostras de tumor de 46 pacientes com melanoma metastático obtido antes e durante o anti-PD-1 terapia (em 20-60 dias, 60-120 dias, ou> 120 dias após o início da terapia), usando imunohistoquímica quantitativa, imunofluorescência multiplex quantitativa e sequenciamento de próxima geração de células T receptores de antígenos. “Queríamos identificar quais tipos de células imunes são alterados durante Bloqueio PD-1 que foi encontrado exclusivamente em pacientes”, explica Tumeh. inserir citação.22
Com isso, ele continua, “descobrimos que as células T CD8 + aumentaram em número, proliferando, foram funcionalmente ativadas, e eram mais clonais nos pacientes.” Os investigadores descobriram que a presença de células T CD8 + foram o preditor mais forte de resposta à terapia anti-PD-1, sugerindo que essas células conduzem resposta à terapia de bloqueio PD-1.22
Dois medicamentos são utilizados, o Pembrolizumabe, também conhecido como Keytruda e Nivolumabe, que são anticorpos monoclonais humanizados. Após exercerem seus mecanismos de ação e anularem o ligante PD-L1 da célula maligna, os linfócitos TCD8, ao fazerem um novo reconhecimento da célula tecidual, será possível identificar anormalidades e assim organizarem um ataque efetivo contra as células cancerígenas.20
5 CONCLUSÃO
Os anticorpos monoclonais são eficazes contra o câncer porque atuam por meio de um dos seguintes mecanismos (ou uma combinação deles). Eles podem se ligar a algumas moléculas que são liberadas por tumores. Essas moléculas são um sinal para ativar mecanismos biológicos necessários para que o tumor continue crescendo e se espalhando, com esta ligação do anticorpo, o crescimento é bloqueado.
É o caso do bevacizumab, um anticorpo monoclonal humanizado que se liga ao que se denomina Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF). Este fator é responsável pela formação de novos vasos sanguíneos no tumor. Ao se ligar a esse fator, o bevacizumab previne a formação de novos vasos sanguíneos, o que reduz o fluxo de sangue e nutrientes para o tumor, reduzindo seu crescimento.
Outros anticorpos monoclonais se ligam em uma extremidade a moléculas específicas na superfície do tumor, enquanto na outra se ligam a células do sistema imunológico. Isso causa a concentração ao redor do tumor de inúmeras células imunes, principalmente macrófagos e Natural Killers (NK, natural killers), que causam a morte das células cancerígenas.
É assim que funciona o trastuzumab, um anticorpo monoclonal humanizado que se liga a uma molécula que é produzida em grande quantidade por alguns tumores de mama (fator de crescimento epidérmico humano, Her2 em inglês). Entre outros mecanismos, recruta células do sistema imunológico que acabam destruindo a célula tumoral.
Uma terceira forma de ação consiste na ligação aos receptores das células tumorais, desencadeando a chamada cascata do complemento (uma série de substâncias do sistema imunológico) que provoca o rompimento da membrana celular das células tumorais, causando sua morte. O rituximabe é um exemplo dessa forma de ação, pois se liga ao receptor CD20 de linfócitos B alterados no linfoma não Hodgkin, facilitando sua destruição pelo complemento.
Os anticorpos monoclonais também podem ser usados para modular a resposta imune; neste caso, ligam-se às células do sistema imunológico, estimulando-as, em vez de se unirem ao tumor. É assim que o ipilimumab ou o nivolumabagiriam. Os anticorpos monoclonais são uma grande oportunidade para o tratamento do câncer, graças à sua especificidade. Seu uso continuará a se espalhar no futuro à medida que a ciência descobrir novos alvos nas células cancerígenas.
Muitos tipos de tumores são tratados atualmente com esses medicamentos biológicos de última geração, que, por outro lado, são muito caros, mas para os quais já existem biológicos biossimilares aprovados para alguns deles, como rituximab, bevacizumab ou trastuzumab, entre outros.
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¹Acadêmico do Curso de Medicina da Universidade Federal de Roraima, Boa Vista, RR, Brasil
²Acadêmico do Curso de Medicina da Universidade Federal de Roraima, Boa Vista, RR, Brasil
³Prof. Msc. do Curso de Medicina da Universidade Federal de Roraima, Boa Vista, RR, Brasil