REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7892428
Pedro Ricardo Gonçalves Valadão1
Júlia Sena Barbosa de faria2
Guilherme khalil dos Santos el Chaer3
Gustavo Amor da Costa e Silva4
Gabriella Arruda Rodrigues5
João Pedro Figueira Viégas Borges6
Letícia dos Reis Nunes7
Nayane Amor Laurentino8
Luiz Eduardo Oliveira de Sousa9
Letícia Rezende de Aguiar10
RESUMO
Objetivos: Analisar a relação da Anemia de Fanconi (AF) com o carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (CECCP), evidenciando a epidemiologia e a fisiopatologia do CECCP na AF, assim como identificar a causalidade da maior incidência de CECCP em pacientes que foram submetidos ao transplante de células-hematopoéticas (TCTH). Metodologia: Foram revisados artigos nas seguintes bases de dados MEDLINE/ PubMed, SciELO, LILACS, Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e Biblioteca Cochrane. E foram incluídos artigos nos idiomas português, inglês e espanhol, com publicações entre 2008 e 2022. Discussão: A AF é uma doença genética rara que possui manifestações clínicas congênitas e hematológicas. Como a sua fisiopatologia tem como base as mutações nos genes envolvidos na via de reparo de DNA, os indivíduos com AF possuem um risco consideravelmente maior de desenvolver o CECCP. Ademais, o tratamento da AF, que tem por base o TCTH, eleva drasticamente o risco de desenvolver CECCP. Conclusão: Fundamentado nos estudos selecionados, nota-se que apesar de rara e pouco difundida na área médica, a AF gera um alto impacto no prognóstico dos indivíduos que a possuem. Logo, novos estudos são imprescindíveis para um melhor manejo dos indivíduos com AF, e com isso, melhorar o prognóstico e aumentar a qualidade de vida desses pacientes.
Palavras-chave: anemia de fanconi; neoplasias de cabeça e pescoço; transplante de medula óssea.
ABSTRACT
Objectives: To analyze the relation between Fanconi Anemia (FA) and squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC), highlighting the epidemiology and pathophysiology of HNSCC in AF, as well as identifying the causality of the higher incidence of HNSCC in patients who underwent to hematopoietic cell transplantation (HSCT). Methodology: Articles were reviewed in the following databases: MEDLINE/ PubMed, SciELO, LILACS, Virtual Health Library (VHL) and Cochrane Library. And articles in Portuguese, English and Spanish were included, with publications between 2008 and 2022. Discussion: FA is a rare genetic disease that has congenital and hematological clinical manifestations. As its pathophysiology is based on mutations in genes involved in the DNA repair pathway, individuals with FA have a considerably higher risk of developing HNSCC. Furthermore, the treatment of FA, which is based on HSCT, drastically increases the risk of developing HNSCC. Conclusion: Based on the selected studies, it is noted that despite being rare and not widespread in the medical field, FA has a high impact on the prognosis of individuals who have it. Therefore, new studies are essential for a better management of individuals with FA, and with that, improve the prognosis and increase the quality of life of these patients.
Keywords: fanconi anemia; neoplasms, head and neck; bone marrow transplant.
1 INTRODUÇÃO
A anemia de Fanconi (AF) é uma doença genética rara de caráter autossômico e recessivo, que ocorre devido a mutações nos genes envolvidos na via de reparo do DNA. É caracterizada por insuficiência grave da medula óssea, anormalidades congênitas, leucemia mielóide aguda e uma elevada predisposição para tumores sólidos (GREEN et al, 2009).
A AF pode ter como manifestações clínicas congênitas: deformidades do polegar e do rádio, baixa estatura, descoloração de pele, microftalmia, fácies peculiar, baixo peso ao nascer, fenda mais profunda entre os dois primeiros dígitos, retardo mental, malformações cardíacas, renais e geniturinárias (GREEN et al, 2009). Além disso, a insuficiência medular óssea é muito frequente e em decorrência de ser uma anemia aplástica, apresenta como característica clínica a pancitopenia (PINTO et al, 2009).
O diagnóstico de AF é muito impactante, pois apesar da evolução dos métodos diagnósticos e do tratamento com o avanço da medicina, o prognóstico é ruim. Estudos afirmam que pacientes com AF possuem altíssimo risco para neoplasias de cabeça e pescoço, sendo ainda mais incidente em indivíduos que receberam transplante de medula óssea. Quando medido, percebe-se que o risco de um indivíduo com AF, é de aproximadamente 500-700 vezes maior quando comparados a indivíduos sadios. Um dado importante é de que, pessoas com AF possuem taxa de um a cada três desenvolverem tumores sólidos, sendo o Carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (CECCP) o mais comum, aos 48 anos (KUTLER et al, 2016). Porém, o tipo de câncer mais frequente nos pacientes com AF é a leucemia mieloide aguda (LMA), muitas vezes subsequente à insuficiência medular óssea (ROMICK-ROSENDALE et al, 2013).
A AF pode ser considerada um distúrbio de instabilidade cromossômica, em que há a mutação de pelo menos um dos genes AF, esses que integram uma via comum – via Anemia de Fanconi (FA), que garante a integridade do genoma. Essas mutações nos genes geram defeitos na via de reparo de danos ao DNA, e consequentemente geram instabilidade genômica celular, inclusive nas células epiteliais da cabeça e do pescoço (ROMICK-ROSENDALE et al, 2013; KUTLER et al, 2016).
O desenvolvimento de carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço está relacionado com a mutação do gene FANCF, que gera a interrupção da via FA, podendo se manifestar em todas as regiões de revestimento da mucosa do trato aerodigestivo superior, que incluem a cavidade oral, orofaringe, nasofaringe, hipofaringe e laringe (ROMICK-ROSENDALE et al, 2013; NEPAL et al, 2017).
Dessa forma, este estudo tem como objetivo entender, no contexto de saúde pública, a relação entre Anemia de Fanconi e as neoplasias de cabeça e pescoço, visto que esse tema é pouco difundido e abordado na área médica de forma específica. Assim, as poucas evidências disponíveis de forma gratuita são amplas e não integram os pontos de interesse de forma concisa.
1.1 Objetivo Geral
Analisar a relação entre Anemia de Fanconi e as neoplasias de cabeça e pescoço.
1.2 Objetivos Específicos
- Descrever a epidemiologia das neoplasias de cabeça e pescoço na Anemia de Fanconi.
- Evidenciar a fisiopatologia do desenvolvimento de carcinomas espinocelular de cabeça e pescoço na Anemia de Fanconi.
- Identificar a causalidade da maior incidência do carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço em pacientes que foram submetidos ao transplante de células-tronco hematopoéticas.
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 Anemia de Fanconi
A anemia de Fanconi é uma doença hereditária muito rara que cursa com falência medular óssea e hipersensibilidade a agentes de reticulação do DNA (ROMICK-ROSENDALE et al, 2008; ROSENBERG et al, 2008). Estima-se que sua incidência seja, em média, de 1 a cada 136.000 recém nascidos, variando entre as raças, porém, presente em todas, sendo mais frequente na população africana. Sua fisiopatologia consiste na mutação de genes da via FA, sendo esta a responsável pela estabilidade genômica (BHANDARI et al, 2021). Nesse contexto, os pacientes com AF frequentemente desenvolvem insuficiência medular óssea, podendo gerar anemia aplástica, leucemia mielóide aguda e síndrome mielodisplásica (BHANDARI et al, 2021; ANUR et al, 2016).
Apesar de ser muito rara, a AF é a síndrome de falência medular hereditária mais comum. Com isso, há uma grande necessidade do transplante de células-tronco hematopoéticas, visando a restauração da hematopoiese na AF (LEE et al, 2021).
A via da AF é uma via clássica de reparo de DNA, que é responsável pela estabilidade genômica. Nesse contexto, a AF causa uma síndrome de instabilidade genômica devido a mutações em qualquer um dos mais de 20 genes que regulam o reparo de ligações cruzadas entre cadeias de DNA (CHIHANGA et al, 2022).
Pacientes com AF possuem células hipersensíveis à reticuladores de DNA, como a cisplatina e o diepoxibutano (ROMICK-ROSENDALE et al, 2013; CHIHANGA et al, 2022), que resultam em anormalidades cromossômicas. Além disso, suas células demonstram acúmulo em fase G2 do ciclo celular, e quebra pronunciada quando são expostas a reticuladores (ROMICK- ROSENDALE et al, 2013).
A fisiopatologia do desenvolvimento do CECCP na AF ainda não é bem estabelecida. Entretanto, há estudos que identificaram o CECCP como células tronco cancerígenas (CSC), essas que são resultado de mutações nas cascatas de sinalização de autorrenovação fundamentais. Nesse contexto, como a AF tem como principal característica as alterações nas vias de reparo do DNA, há um aumento significativo de mutações nos genes que guardam as vias de autorrenovação das células-tronco, acarretando em um elevado índice de células tumorais (WU et al, 2014).
Além disso, como o CECCP na AF possui altos níveis de CSC, há uma elevada resistência aos tratamentos quimioterápicos e radioterápicos, e um risco elevado de recidiva e de metástases (WU et al, 2014).
2.2 Carcinoma Espinocelular de cabeça e pescoço
O Carcinoma Espinocelular ou Carcinoma de Células Escamosas, ou ainda, Carcinoma Epidermóide de cabeça e pescoço (CECCP) é um tipo de câncer que atinge as mucosas da cabeça e pescoço. (JUNG, K. et al, 2020) O CECCP é considerado o sexto tipo mais comum de câncer no mundo (LEEMANS et al, 2011).
Além de ter como fatores de risco o tabagismo, o consumo de álcool e o HPV, há também a Anemia de Fanconi (LEEMANS et al, 2011). Nos indivíduos que possuem AF, a probabilidade de desenvolverem CECCP é muito maior do que em indivíduos que não possuem AF, devido à instabilidade genômica hereditária. Estudos estimam a probabilidade de aproximadamente 33% para o desenvolvimento de CECCP em portadores de AF (ROMICK-ROSENDALE et al, 2013).
A idade média do diagnóstico de CECCP em indivíduos não portadores de AF é de 53 anos para cânceres HPV-positivos e 66 anos para cânceres HPV-negativos. Já em portadores de AF, a neoplasia se desenvolve mais cedo, por volta dos 30 anos de idade. Ainda nesse contexto, o CECCP tem uma incidência mais precoce em indivíduos com AF que foram submetidos ao TCTH, com idade média de diagnóstico aos 18 anos (LEE et al, 2021).
O sítio mais comum onde o CECCP surge abrange toda a cavidade oral (cerca de ⅔), sendo a língua o local mais acometido, correspondendo a aproximadamente 60% dos CECCP associados à Anemia de Fanconi. Portanto, é necessária uma vigilância ativa e regular dos pacientes com AF, pois além do frequente surgimento nessa área, essas lesões são potencialmente malignas, e quando identificadas geralmente já estão em estágios avançados com importante redução de sobrevida (LEE et al, 2021; SCHETHENBACH et al, 2012).
Apesar da AF ser geralmente diagnosticada antes do desenvolvimento de CECCP, é necessário suspeitar de AF em indivíduos adolescentes ou jovens adultos que eventualmente desenvolvem CECCP (LEE et al, 2021).
2.3 Tratamento da Anemia de Fanconi como fator de risco para CECCP
A AF afeta vários órgãos, gerando diversas manifestações sistêmicas, incluindo suscetibilidade ao câncer. Contudo, as manifestações hematológicas são as mais frequentes e possuem como método terapêutico o transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH). O TCTH cura a anemia aplástica, a síndrome mielodisplásica e a leucemia mieloide aguda, essas que são decorrentes da falência da medula óssea na AF (ANUR et al, 2016).
Embora, o TCTH cure as manifestações hematológicas da AF, a radiação utilizada em alguns regimes de condicionamento, a exposição a alguns agentes que danificam o DNA e o elevado dano tecidual devido a doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) aumentam consideravelmente o risco de desenvolvimento de tumores sólidos secundários, principalmente o CECCP (ANUR et al, 2016; DIETZ et al, 2017).
Um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento do carcinoma espinocelular é a doença do enxerto contra o hospedeiro após o TCTH, que gera uma inflamação crônica e consequentemente aumenta a chance de desenvolvimento de malignidade secundária. Além disso, o paciente com Anemia de Fanconi possui defeitos na via de reparo de DNA e maior vulnerabilidade à apoptose, aumentando o risco de desenvolver a doença de enxerto contra o hospedeiro. Portanto, é essencial o rastreio de câncer nos pacientes com AF (ANUR et al, 2016).
Portanto, o risco de desenvolver CECCP em pacientes com AF submetidos ao TCTH é 4,4 vezes maior do que em pacientes com AF que não são submetidos ao tratamento. (ANUR et al, 2016) Assim, com as atualizações que ocorreram no manejo hematológico, houve um aumento de grande valia na sobrevida dos pacientes com AF, porém, um manejo adequado de tumores sólidos, principalmente o CECCP, que supra todas as limitações do paciente com essa doença, se faz necessário, pois essa complicação é a principal ameaça para esses pacientes atualmente (LEE et al, 2021).
2.4 Tratamento do CECCP
O tratamento que se utiliza hoje em dia para CECCP é baseado em cirurgia, radioterapia e quimioterapia, que dependem do estágio e característica da doença. A utilização de radioterapia e/ou quimioterapia é comum em pacientes que passaram por uma exérese de um câncer em estágio avançado. Mas existem casos que se dispensa a cirurgia e se utiliza a radioterapia com ou sem quimioterapia. Porém, mesmo na população sem AF (com estabilidade genômica) é comum que haja efeitos colaterais. Portanto, ao se utilizar dessa modalidade de tratamento, os pacientes com AF devem ser monitorados com bastante atenção devido à hipersensibilidade que possuem (KUTLER et al, 2016).
3 PROCEDIMENTO METODOLÓGICO
Foi realizada uma revisão de literatura sobre as implicações da Anemia de Fanconi nas neoplasias de Cabeça e Pescoço. As seguintes bases de dados foram utilizadas: MEDLINE/PuBMeD, Scientific Electronic Library Online (SciELO), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e Biblioteca Cochrane, com os seguintes descritores MeSH: (Fanconi Anemia) AND (Neoplasms, Head and Neck) AND (Transplantation, Bone Marrow). Foram incluídos estudos nos idiomas português, inglês e espanhol, com publicações entre 2008 e 2022 buscando os seguintes estudos: Artigos de revisão de literatura, metanálises, estudos coorte e caso controle, estudos longitudinais e relatos de caso. A estratégia de busca usada foi baseada na seguinte pergunta norteadora: “Qual é a causa da maior incidência do Carcinoma Espinocelular de Cabeça e Pescoço em pacientes com Anemia de Fanconi que foram submetidos ao transplante de células troncos hematopoéticas?”.
4 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Essa revisão objetivou descrever as relações da anemia de Fanconi com as neoplasias de cabeça e pescoço e como o tratamento da patologia influencia no desenvolvimento de novos CECCP, com base nos artigos analisados e selecionados. Ademais, os objetivos específicos também foram alcançados com êxito.
A revisão de literatura traz diversas informações essenciais para a compreensão da patologia descrita, incluindo a extensa lista de sintomas que um paciente com AF pode apresentar. Sendo assim, é de suma importância a divulgação dessas informações, pois como se trata de uma doença rara e pouco difundida, muitas pessoas, incluindo profissionais da saúde, desconhecem essa patologia.
Apesar de ser uma doença raríssima, e com diagnóstico difícil, a gravidade do quadro chama bastante atenção, pois diminui consideravelmente a sobrevida do paciente. Dessa forma, o diagnóstico precoce é de suma importância para aumentar a qualidade de vida e a sobrevida do paciente.
Além disso, é uma patologia de difícil manejo uma vez que, as vias de tratamento não são totalmente benéficas para o paciente, já que a principal terapia curativa para a anemia traz severas consequências como o CECCP. Torna-se necessário um guideline de caráter multidisciplinar para melhor acompanhamento dos pacientes.
Por fim, é de suma importância ressaltar que por se tratar de uma doença rara, de difícil diagnóstico e manejo, existem poucos estudos sobre o tema. Logo, é imprescindível que ensaios clínicos randomizados de alta qualidade sejam elaborados com intuito de encontrar novas vias terapêuticas para um melhor prognóstico da Anemia de Fanconi e suas repercussões.
REFERÊNCIAS
ANUR, P. et al. Late effects in patients with Fanconi anemia following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from alternative donors. Bone Marrow Transplantation, v. 51, n. 7, p. 938–944, jul. 2016.
BHANDARI, J.; THADA, P. K.; PUCKETT, Y. Fanconi Anemia. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2021.
CHIHANGA, T. et al. Head and Neck Cancer Susceptibility and Metabolism in Fanconi Anemia. Cancers, v. 14, n. 8, p. 2040, jan. 2022.
DIETZ, A. C. et al. Late Effects Screening Guidelines after Hematopoietic Cell Transplantation for Inherited Bone Marrow Failure Syndromes: Consensus Statement From the Second Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium International Conference on Late Effects After Pediatric HCT. Biology of Blood and Marrow Transplantation: Journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation, v. 23, n. 9, p. 1422–1428, set. 2017.
GREEN, A. M.; KUPFER, G. M. Fanconi Anemia. Hematology/oncology clinics of North America, v. 23, n. 2, p. 193–214, abr. 2009.
JUNG, K. et al. Squamous cell carcinoma of head and neck: what internists should know. The Korean Journal of Internal Medicine, v. 35, n. 5, p. 1031–1044, set. 2020.
KUTLER, D. I. et al. Natural History and Management of Fanconi Anemia Patients with Head and Neck Cancer: A 10-year Follow-up. The Laryngoscope, v. 126, n. 4, p. 870–879, abr. 2016.
LEE, R. H. et al. Treatment of Fanconi Anemia-Associated Head and Neck Cancer:
Opportunities to Improve Outcomes. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research, v. 27, n. 19, p. 5168–5187, 1 out. 2021.
LEEMANS, C. R.; BRAAKHUIS, B. J. M.; BRAKENHOFF, R. H. The molecular biology of head and neck cancer. Nature Reviews Cancer, v. 11, n. 1, p. 9–22, jan. 2011.
NEPAL, M. et al. Fanconi Anemia Signaling and Cancer. Trends in cancer, v. 3, n. 12, p. 840– 856, dez. 2017.
PINTO, F. O. et al. Diagnosis of Fanconi anemia in patients with bone marrow failure. Haematologica, v. 94, n. 4, p. 487–495, abr. 2009.
ROMICK-ROSENDALE, L. E. et al. The Fanconi Anemia Pathway: Repairing the Link Between DNA Damage and Squamous Cell Carcinoma. Mutation research, v. 0, p. 78–88, 2013.
ROSENBERG, P. S.; ALTER, B. P.; EBELL, W. Cancer risks in Fanconi anemia: findings from the German Fanconi Anemia Registry. Haematologica, v. 93, n. 4, p. 511–517, 1 abr. 2008.
ROSENBERG, P. S.Patients with Head and Neck Cancer: A 10-year Follow-up. The Laryngoscope, v. 126, n. 4, p. 870–879, abr. 2016.
SCHETHENBACH, K. et al. Squamous Cell Carcinomas of the Head and Neck in Fanconi Anemia: Risk, Prevention, Therapy, and the Need for Guidelines. Klinische Padiatrie, v. 224, n. 3, p. 132–138, abr. 2012. WU, J. et al. Cancer stem cells are enriched in Fanconi anemia head and neck squamous cell carcinomas. International Journal of Oncology, v. 45, n. 6, p. 2365–2372,
1Graduando em Medicina-Uniceplac-Área Especial Indústrial Lote 2/3, Sce St. Leste Industrial – Gama, Brasília – DF, 72445-020/prgv02@gmail.com-61993766843
2Graduando em Medicina-Uniceplac-Área Especial Indústrial Lote 2/3, Sce St. Leste Industrial – Gama, Brasília – DF, 72445-020/julia-senabdf@hotmail.com-61998357093
3Graduando em medicina-UNICEPLAC-Smpw qd 4 cj 3 lote 2/guikhalil2009@gmail.com-61-991529314
4Graduando em Medicina-Uniceplac-Área Especial Indústrial Lote 2/3, Sce St. Leste Industrial – Gama, Brasília – DF, 72445-020/gustavo.amor.11@gmail.com-61996224791
5Graduanda em medicina-Universidade Católica de Brasília-Smpw quadra 4 cj 5 lote 6/Gabriella.arruda1@gmail.com-61998430383
6Graduando em medicina-Uniceplac-SMPW QUADRA 4 CONJUNTO 5 LOTE – BRASILIA/jp10fvb@hotmail.com-61 999169555
7Graduanda em medicina UNICEPLAC CNB 10 lt 4/5 edifício tom Jobim apto 2002 – Taguatinga norte/ letreiss07@gmail.com-61996801144
8Graduando em medicina-Centro Universitário do Planalto Central Apparecido dos Santos (UNICEPLAC)0-SHA Conjunto 06 Chácara 03 Casa 26. Condomínio Villa Verde/nayane.laurentino@medicina.uniceplac.edu.br (61) 996432777
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10Acadêmica de medicina-Faculdade de Ciências Médicas do Pará- FACIMPA-Folha 32, quadra especial 10 – Vila Militar Pres. Castelo Branco, Marabá – PA, 68508-030/leticiarezendedeaguiar@gmail.com-(64)993342864