ANEMIA APLÁSTICA RELACIONADA AO USO DE DIPIRONA

Ciências da Saúde, Medicina, Saúde Coletiva, Volume 27 - Edição 128/NOV 2023 / 24/11/2023

REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.10204519

Amanda Conceição Rodrigues1
Elane Barbosa Basilio Duarte1
Livia Alves Costa1
Melissa Monteiro de Oliveira1
Priscila Ferreira Silva2

RESUMO

A anemia aplástica conhecida também como aplasia medular é uma doença considerada rara que atinge a produção de células sanguíneas, resultando na diminuição de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas. A dipirona, analgésico e antipirético mais utilizado na prática clínica, está relacionado a significativas alterações sanguíneas e respostas agudas ao organismo, e sua utilização por via oral em um período prolongado e por via intravenosa está associada a anemia aplástica. Sintomas como palidez, fadiga, fraqueza, hemorragias e hematomas estão ligados a essa patologia. Tendo como tratamento mais usado na prática clínica o transplante de medula óssea, que apesar de ser um procedimento complexo ainda é o mais eficaz atualmente. O objetivo deste trabalho é trazer uma revisão da literatura sobre a anemia aplástica e também da sua relação com o uso da dipirona. Sendo baseado em artigos científicos, livros e trabalhos acadêmicos. A dipirona está relacionada em casos de anemia aplástica, mas ainda é uma condição considerada rara e pouco estudada, o fármaco em questão é proibido em alguns países por estar associado a anemia aplástica e outras doenças. Estudos mais aprofundados no futuro poderão nos dizer se essa proibição é realmente necessária, sendo que aqui no Brasil é uma medicação muito utilizada e de livre acesso a população.

Palavra-chave: Anemia aplástica. Depressão medular. Dipirona. Alterações hematológicas.

ABSTRACT

Aplastic anemia, also known as medullary aplasia, is a rare disease that affects the production of blood cells, resulting in a decrease in red blood cells, white blood cells and platelets. Dipyrone, the analgesic and antipyretic most used in clinical practice, is related to significant blood changes and acute responses to the body, and its use orally for a prolonged period and intravenously is associated with aplastic anemia. Symptoms such as paleness, fatigue, weakness, bleeding and bruising are linked to this pathology. The most commonly used treatment in clinical practice is bone marrow transplantation, which despite being a complex procedure is still the most effective today. The objective of this work is to provide a review of the literature on aplastic anemia and also its relationship with the use of dipyrone. Being based on scientific articles, books and academic works. Dipyrone is involved in cases of aplastic anemia, but it is still a condition considered rare and little studied. The drug in question is banned in some countries because it is associated with aplastic anemia and other diseases. More in-depth studies in the future will be able to tell us whether this prohibition is really necessary, given that here in Brazil it is a widely used medication that is freely accessible to the population.

Keyword: Aplastic anemia. Spinal cord depression. Dipyrone. Hematological changes.

INTRODUÇÃO

Este tipo de anemia é caracterizado por uma redução aguda da produção de todas (pancitopenia) ou alguns tipos de células sanguíneas como os granulócitos. Essa doença, quando gera agranulocitose, favorece o surgimento de infecções graves como a septicemia, que pode levar à morte. ¹

É uma anemia do tipo macrocíticas e normocrômicas, apresenta aplasia de medula, com ausência de células progenitoras vermelhas (menos de 5% chegando a 1%). A importância do diagnóstico desta doença está também relacionada com o aumento de pessoas utilizando medicamentos sem indicação e descontroladamente. ²

A distinção da anemia causada pelo uso de medicamentos é complexa. Algumas reações podem se manifestar em pacientes que utilizam medicamentos de uso contínuo (em meses), de curto prazo (em dias) e até mesmo em uma única dose. ³

A dipirona conhecida também como Metamizol é um dos analgésicos e antipiréticos mais utilizados e bem aceito pela maioria das pessoas. O seu uso prolongado pode trazer distúrbios em células sanguíneas como: Anemia aplástica, agranulocitose, pancitopenia, trombocitopenia, entre outras patologias em nosso organismo.4

A dipirona apresenta ação analgésica, similar aos anti- inflamatórios não esteroidais. Esse fármaco vem causando muita polêmica, chegando a ser proibido em alguns países, como nos EUA, pelo suposto papel de deprimir a medula óssea e principalmente a agranulocitose. Os tratamentos pretendem restaurar a hematopoiese, favorecendo o aumento da qualidade de vida dos pacientes. Por isso podem ocorrer através de drogas imunossupressoras, corticóides, Thymoglobuline, transfusões e em casos mais graves o transplante de medula óssea.5

O diagnóstico incorreto, pode acarretar a realização de tratamentos com custos altos e ineficazes, e à entrada na fila de espera por transplante de medula desnecessária.

Alguns pesquisadores acreditam que a anemia aumenta as chances de problemas neurológicos, como a demência, devido estar relacionado a falta de oxigênio no cérebro causada pela a anemia. Prejudicando o transporte de oxigênio, os neurônios são deteriorados e induzem à dificuldades cognitivas.6

OBJETIVO

Objetivo geral

Trazer uma revisão literária sobre a anemia aplástica, desde o primeiro relato até os tratamentos atuais, destacando o uso da dipirona como um dos percursos e seu mecanismo de ação no organismo, analisando a conduta e os efeitos do medicamento.

Objetivo específico

  • Reunir as principais informações sobre a anemia aplástica.
  • Descrever sintomas e consequências relacionadas à doença.
  • Definir características da doença que estão associadas ao uso do da dipirona.
  • Identificar os principais tratamentos existentes para a doença, dos casos mais leves aos mais graves.

METODOLOGIA

Projeto a ser desenvolvido por uma abordagem qualitativa, trazendo uma revisão bibliográfica sendo baseado em dados científicos, com fontes de pesquisa secundária. Levantamento bibliográfico através de livros, artigos, trabalhos e textos acadêmicos que estão de acordo com o tema e de procedência confiável. Consultas referentes realizadas por PubMed, Scielo (Scientific Electronic Library Online), Google acadêmico, dissertações e monografia. Onde por meio desse levantamento de dados, iniciar o processo estrutural e teórico para o desenvolvimento de revisão literária.

DESENVOLVIMENTO

ANEMIA APLÁSTICA

A anemia aplástica (AA) é uma doença rara e grave, potencialmente fatal, que afeta células-tronco e progenitoras hematopoiéticas e é caracterizada por pancitopenia e medula óssea hipoplásica. O desenvolvimento de AA resulta da destruição de células hematopoiéticas por três mecanismos principais, incluindo lesão ambiental direta, sistema imunológico desregulado e síndrome de insuficiência primária hereditária ou adquirida da medula óssea. Não há marcadores específicos AA, então o diagnóstico é alcançado pela exclusão de outras entidades racionais.7

Existem critérios para definição da gravidade da anemia aplástica:

Anemia aplástica grave: Medula óssea com celularidade < 25%, ou 25% a 50% com < 30% de células hematopoiéticas residuais.
2 ítens dos 3 a seguir:

  • Neutrófilos < 0,5 x 109/l
  • Plaquetas < 20 x 109/l
  • Reticulócitos < 20 x 109/l

Anemia aplástica muito grave: Mesma definição de anemia aplástica grave associada a neutrófilos < 0,2 x 109/l.

Anemia aplástica não grave Pacientes que não preenchem os critérios acima.8

USO DA DIPIRONA

O ácido 1-fenil-2, 3-dimetil-5- pirazolona-4-metilamino metanossulfônico, mais conhecido como dipirona, ou metamizol, (Figura 1)é um fármaco muito utilizado pela

população brasileira em diversas apresentações farmacêuticas (solução oral, injetável, comprimidos e supositórios), sendo comercializado principalmente como medicamento isento de prescrição (MIp).10

Figura 1 – Molécula da dipirona sódica

Fonte: https://estrategia-prod- questoes.s3.amazonaws.com/images/1959C3 45-9181-0D53-15E8-73CAE9406896/1959C345-9181-0D53-15E8-73CAE9406896-400.png- Acesso em 14 de Out. de 2023.

A dipirona pertence à família das pirazolonas, as substâncias mais antigas obtidas por síntese farmacêutica. A dipirona (metamizol) é classificada como analgésico – anti- inflamatório não esteroide (AINE), dotada de efeitos diversos em função da dose empregada: baixa (10 mg.kg) – antipirético; mediana (15 mg.kg a 30 mg.kg) – analgésico; alta (>50mg.kg) anti-inflamatório e anti espasmódico.¹¹

¹²A dipirona está presente em mais de 125 produtos e estima-se que por ano são consumidas 190,54 toneladas. Sua eficácia como antipirético e analgésico é inquestionável. Os casos relatados de pancitopenia são mais raros que os de agranulocitose, sendo a investigação da pancitopenia muitas vezes difícil e onerosa. Em estudo realizado em 100 pacientes com pancitopenia, as causas mais comuns encontradas foram anemia megaloblástica (mais frequente com 28% dos casos), anemia aplástica, neoplasias hematológicas, síndrome hemofagocítica reativa, hiperesplenismo, síndromes mielodisplásicas, mieloma múltiplo, lúpus eritematoso e HIV. ¹³

Enquanto o verdadeiro risco de a dipirona causar discrasias sanguíneas não for completamente elucidado, deve-se utilizar outros analgésicos como primeira escolha, e os pacientes que utilizam a dipirona devem ser monitorados para otimização do tratamento a fim de se evitar maiores danos ao paciente.14

MECANISMO DE AÇÃO DA DIPIRONA

Apesar de ser um anti- inflamatório não esteroide (AINE) fraco, a dipirona é um potente analgésico e antipirético, sendo indicada para patologias como cefaleias, nevralgias e dores reumáticas, de fibras musculares lisas (por exemplo, cólica renal), pós- operatórias e de outras origens. Também é indicada para febres causadas por quadros em que a utilização do ácido acetilsalicílico (AAS) não é recomendada. É rapidamente absorvida pelas diferentes vias de administração. Por via oral, seu efeito antipirético é notado em aproximadamente trinta minutos, com duração entre quatro e seis horas. É rapidamente hidrolisada pelo suco gástrico no metabólito ativo 4-N- metilaminoantipirina (MAA), que é prontamente absorvido pelo organismo.

O mecanismo de ação consiste na inibição da síntese de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos, e pela inibição reversível e irreversível da enzima ciclooxigenase (COX) em suas isoformas conhecidas 1 e 2. Suas ações ocorrem tanto no sistema nervoso central quanto no sistema nervoso periférico.15

Todos os medicamentos podem causar efeitos colaterais, esses efeitos são descritos nas bulas de todos os fármacos vendidos. Dentre os efeitos da dipirona aparecem as desordens hematológicas, nesse caso tem seu efeito de deprimir a medula óssea diminuindo a formação de leucócitos. Os leucócitos são células que fazem parte do sistema imunológico e tem como função proteger o organismo contra agentes infecciosos e outras substâncias estranhas ao corpo. São produzidos na medula óssea e se diferenciam em dois grupos: os granulócitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos), e agranulócitos (linfócitos e monócitos).16

O grupamento sulfato (Figura 2) também encontrada na estrutura da dipirona é de suma importância, pois ela é altamente solúvel a água e de fácil absorção, por este motivo acaba agredindo a medula óssea que pode causar algumas alterações levando a enfermidades como: neutropenia, agranulocitose e aplasia da medula, que leva a uma diminuição dos elementos do sangue o que é grave, por exemplo, o único tratamento para a aplasia da medula seria o transplante, que se não for feito rapidamente pode levar a pessoa a óbito.16

Figura 2 – Grupamento Sulfato

Fonte: Medicina NET http://www.antonini.com.br/geral/dipirona.html – Acesso em 13 de Nov. de 2023

PRIMEIRO RELATO

O primeiro paciente foi descrito pelo jovem Paul Ehrlich em 1888, “anemia aplástica” originou-se com Vasquez em 1904, e suas características clínicas foram descritas por Cabot e outros patologistas no início do século vinte.17

O primeiro estudo sobre falência da medula óssea é tradicionalmente datado de 1888, quando Paul Ehrlich descreveu a morte de uma mulher O primeiro estudo sobre falência da medula óssea é tradicionalmente datado de 1888, quando Paul Ehrlich descreveu a morte de uma mulher jovem após doença aguda caracterizada por anemia grave, sangramento de pele e retina, e febre alta. Ehrlich ficou impressionado com a ausência de células vermelhas nucleadas e com a presença de gordura na medula femoral, achados opostos à resposta fisiológica encontrada na anemia severa. Na época, Ehrlich levantou a hipótese de que a pancitopenia era consequente à hipocelularidade da medula óssea. Ele inferiu, desta morfologia, a existência de um mecanismo de falha na regeneração das células sanguíneas.18

INCIDÊNCIA E MORTALIDADE

A incidência desta patologia varia de 1,5 a 6 casos/1.000.000 habitantes por ano, conforme o país de origem; há mais prevalência do Sudoeste Asiático provavelmente associado à exposição exacerbada de toxinas e vírus. Na América Latina observou-se a ocorrência de 1,6 casos/1.000.000 habitantes por ano, enquanto no Brasil, com base populacional no estado do Paraná, apresenta o índice de 2,1. Não há diferença significativa entre os sexos, com distribuição bifásica da faixa etária com picos entre 15-25 anos, e acima de 60 anos de idade.19

Dados de estudos epidemiológicos correlacionam o desenvolvimento da anemia aplástica com exposição a drogas, agentes químicos, radiação e a uma variedade de doenças. Em 60 a 75% dos casos, não há evidências de um agente causal, sendo então denominada anemia aplástica idiopática.Visto que as alterações sanguíneas provocadas por substâncias tóxicas agressoras ao sistema hematológico são conhecidas desde 1897, quando foi descrito o primeiro caso de anemia aplástica adquirida associada ao benzeno. Historicamente, as drogas e os agentes químicos formam o grupo etiológico mais citado em séries clínicas e estudos epidemiológicos.18 19

As anemias causadas por medicamentos podem estar relacionadas à morbidade e mortalidade, sendo que, os riscos dos pacientes aumentam com o tempo. As variações consideráveis em exames laboratoriais, surgem em interferências no diagnóstico clínico, estando associadas ao uso de medicamentos.20

A mortalidade relacionada à anemia aplástica em toda a população nacional é rara na literatura médica mundial. De 2000 a 2018, no Brasil ocorreram 35.523 óbitos relacionados à anemia aplástica, sendo 13.629 (38,4%) como causa básica e 21.894 (61,6%) como causa associada (não subjacente) de morte.7

ETIOLOGIA E PATOGENIA

A causa desta alteração hematológica é na maioria das vezes desconhecida, mas em alguns casos está associada a certas infecções e à exposição prolongada a produtos químicos e medicamentos. A anemia aplástica causada por medicamentos é muito rara e ocorre apenas alguns casos anualmente. ²¹

De acordo com o The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (IAAAS), a maior parte dos casos ocorreram após o uso de drogas como anti- inflamatórios não esteroidais, sulfonamidas e dipirona. Apenas 2 dias de exposição ao medicamento foram suficientes para ocorrer a discrasia sanguínea. ²¹

A aplasia medular relacionada à medicamentos é causada pelo uso excessivo e descontrolado de alguns medicamentos. As reações sanguíneas causadas pela toxicidade da dipirona sobre as células brancas do sangue são raras. O risco estimado da dipirona é questionável, porque dados de um grande estudo internacional de caso- controle da IAAAS de 1995 sugerem que o risco de aplasia é de apenas 1,1 por milhão. ²¹

Geralmente, a anemia aplástica é causada clinicamente pela interferência medicamentosa e verificada por mecanismos farmacológicos. Essa atividade metabólica danifica a medula, não por causa de alergias, mas porque é importante para a produção de células granulocíticas. Também pode ser influenciada por mecanismos imunológicos nos quais a droga faz com que os indivíduos produzam anticorpos que reagem contra as células sanguíneas e suas precursoras na medula. Sem exposição ao medicamento, os anticorpos permanecem inativos no plasma, mas podem reaparecer após reexposição. ²²

O grupo sulfato na estrutura da dipirona é muito importante porque possui alta solubilidade em água e é facilmente absorvido. Isto pode eventualmente afetar a medula e causar aplasia medular, causando o enfraquecimento das células sanguíneas e a redução da produção de células brancas. ²³

As células brancas participam do sistema imune e a defesa do organismo de infecções e corpos incomuns é sua função. A redução de componentes sanguíneos é preocupante e o tratamento é o transplante de medula, que pode ser fatal se não for feito rapidamente.²³

QUADRO CLÍNICO

As manifestações clínicas mais caracterizadas são a palidez e a dispneia que pode originar a fadiga e fraqueza. Há também possibilidades de sangramentos como a epistaxe, hemorragias gengivais, fluxo menstrual intenso (metrorragia), equimoses, petéquias e hematomas. Infecções oportunistas, consequentes da neutropenia são, todavia raramente relatadas, demonstrando a notável caraterística da AM em restringir dos sintomas ao sistema hematológico.24

Entre os sintomas físicos, estão: palidez cutâneo mucosa, linfadenopatia, esplenomegalia, e raros relatos de manchas na pele com aspecto “café-com-leite”.24

DIAGNÓSTICO

Agranulocitose é o termo utilizado para definir uma redução total do número de granulócitos circulantes no sangue periférico, tecnicamente, essa redução inclui neutrófilos, eosinófilos, basófilos e monócitos, elementos que são de extrema importância contra agentes infecciosos, é uma discrasia aguda do sangue a qual submete ao indivíduo, o elevado risco de adquirir infecções, contra as quais o organismo está fragilizado, não se encontra preparado para defender- se.²³

O diagnóstico de agranulocitose se dá após a avaliação de vários fatores e exames, primeiramente o profissional realizará a anamnese do paciente o exame físico e clínico, após a suspeita de agranulocitose deve solicitar exames laboratoriais O diagnóstico de agranulocitose se dá após a avaliação de vários fatores e exames, primeiramente o profissional realizará a anamnese do paciente o exame físico e clínico, após a suspeita de agranulocitose deve solicitar exames laboratoriais específicos como hemograma completo, contagem de leucócitos em lâmina microscópica e mielograma para que seja confirmado com urgência o diagnóstico de agranulocitose. ²³

No mielograma observamos uma hipocelularidade global. As três linhagens celulares se apresentam em quantidade reduzida nos esfregaços obtidos por punção. Na medula óssea há um aumento do tecido gorduroso, aumento do número de macrófagos e histiócitos, que, com frequência, apresenta grãos de hemossiderina em quantidades elevadas no citoplasma. Esse aumento significativo de ferro de depósito se deve a uma redução da eritropoiese normal.25

Sempre quando for de difícil acesso para obtenção do material por punção aspirativa, recorre-se a biópsia de medula óssea (Figura 3). O material é corado pela hematoxilina-eosina, que mostra a diminuição do parênquima hematopoiético, e com aumento das fibras colágenas ou tecido gorduroso e reticulínicas do estroma, podendo haver presença de edema nas traves e necrose de células.25

Figura 3: Medula óssea com aplasia medular

(Aspirado de medula óssea e biópsia de um paciente com AA adquirida. Os elementos hematopoiéticos estão muito reduzidos e há zonas com substituição de medula por tecido adiposo. (H&E, aumento original 20x).
Fonte: https://www.sanarmed.com/anemia- aplasica-uma-abordagem-geral-colunist – Acesso em 14 de Out. de 2023.

TRATAMENTO

O tratamento da doença pode ser feito com medicamentos, que inclui um esquema normalmente com três fármacos: Globulina Antitimocítica (ATG), Ciclosporina e Metilprednisolona que vão estimular a produção de células sanguíneas pela medula óssea, bem como através de transfusões sanguíneas. (Figura 4). No entanto, nos casos mais graves, quando as soluções citadas acima não são suficientes para curar a aplasia medular, pode ser necessário um transplante de medula óssea.26

Figura 4: Esquema de tratamento

Fonte: http://projetodiretrizes.org.br/projeto_dire trizes/014.pdf – Acesso em: 28 de set. de 2023.

O Transplante de Medula Óssea (TMO) é um procedimento médico complexo. O tratamento da aplasia medular objetiva reconstituir a medula óssea, sendo a terapia mais eficaz o TMO (nos casos de pacientes que encontram um doador compatível). Todavia, anteriormente ao transplante de medula, o paciente necessita por um tratamento químico, que inclui medicamentos por via oral ou intravenosa. Estes fármacos atuam estimulando a medula óssea. O transplante de medula óssea e o tratamento imunossupressor são as únicas modalidades terapêuticas capazes de regenerar a medula óssea aplásica.27

Para os pacientes que possuem doador HLA compatível, o transplante de medula óssea (TMO) é o tratamento de escolha, especialmente para o grupo de pacientes com menos de 40 anos e com poucas ou sem transfusões prévias.

A sobrevida de pacientes maiores de 40 anos com TMO é, em geral, de 50%. Assim, existe tendência natural de se considerar o TMO como tratamento de primeira linha apenas para pacientes com menos de 40 anos de idade.8

É importante lembrar que apenas 25% dos pacientes possuem doador disponível, impondo-se, assim, a necessidade de utilização de outros recursos terapêuticos.28

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Embora possam surgir complicações com o uso do metamizol, a relativa segurança do medicamento é evidente e os riscos são baixos em comparação com a sua eficácia como analgésico. Ainda há várias lacunas de conhecimento no que diz respeito a esse remédio. No entanto, são necessárias mais pesquisas para revelar as nuances dos medicamentos, não apenas os seus efeitos adversos, mas também os fatores de risco para a sua ocorrência, especialmente a nível nacional, dada a importância dos medicamentos na nossa prática médica.

A população brasileira utiliza amplamente a dipirona. É considerada segura mesmo para mulheres grávidas e crianças, mas é vedado em alguns países do mundo devido ao alegado risco de ocasionar agranulocitose e anemia aplástica. As taxas de sobrevivência de pacientes com anemia aplástica adquirida melhoraram significativamente nas últimas décadas devido aos avanços no transplante de células hematopoiéticas e na terapia imunossupressora básica, estabelecida como o tratamento padrão de escolha para melhorar significativamente a saúde e o bem-estar do paciente. No entanto, os cuidados de suporte só são apropriados para casos graves em que o número de células vermelhas e plaquetas é muito baixa.

Com base nos dados levantados nesta revisão literária podemos destacar que mesmo em baixa incidência, o uso em excesso de determinados medicamentos pode acarretar a uma aplasia da medula, onde é deixado de produzir novas células sanguíneas. Embora este medicamento não exija receita médica, nenhum medicamento é 100% seguro. Ao fornecer aconselhamento adequado sobre o uso de medicamentos prescritos e educar os indivíduos sobre seu uso racional, espera-se que a incidência de intoxicações e suas consequências, como a aplasia medular, sejam reduzidas.

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¹ Discente da Universidade Anhembi Morumbi, São Paulo / SP, Brasil

² Docente da Universidade Anhembi Morumbi, São Paulo / SP, Brasil