REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7371570
Igor da Silva Lima
Orientador: Alex Sandro Rodrigues Baiense
RESUMO:
Reações alérgicas e pseudo-alérgicas são observadas com frequência nos ambulatórios de alergia clinica. As reações podem acometer exclusivamente a pele ou também afetar simultaneamente diversos tecidos. Não existem métodos laboratoriais ou testes cutâneos eficientes na identificação da maioria das reações. Desta forma, se acentua a importância da dedicação e habilidade do investigador. História clínica e exames minuciosos são de vital importância na avaliação para reconhecimento dos efeitos alérgicos aos antibióticos sensibilizantes. Neste artigo fazemos uma revisão dos mecanismos e das principais formas de apresentação clínica das reações medicamentosas a antibióticos.
Palavras-chave: Alergia Medicamentosa; Alergia a Antibióticos Sensibilizantes; Reações Adversas; Atenção Farmacêutica; Farmacêutico.
ABSTRACT:
Allergic and pseudo-allergic reactions are frequently observed in clinical allergy clinics. The reactions can affect the skin exclusively or also affect several tissues simultaneously. There are no efficient laboratory methods or skin tests to identify most reactions. In this way, the importance of the researcher’s dedication and skill is emphasized. Clinical history and detailed examinations are of vital importance in the evaluation for recognition of allergic effects to sensitizing antibiotics. In this article we review the mechanisms and main forms of clinical presentation of drug reactions to antibiotics.
Keywords: Drug Allergy; Allergy to Sensitizing; Adverse reactions; Pharmaceutical attention; Pharmaceutical.
1. INTRODUÇÃO:
A reação alérgica a antibióticos sensibilizantes é um tipo de reação adversa devido à hipersensibilidade caracterizada pela resposta do sistema imunológico ao fármaco. Essa resposta pode ocorrer em diferentes níveis de gravidade, podendo causar anafilaxia e até morte (SARAH et al., 2017).
Reações alérgicas a antibióticos sensibilizantes apresentam alta frequência, sendo estimadas entre 6-15% de todas as reações adversas a medicamentos. Elas afetam cerca de 7% da população mundial, representando 1-2% das admissões hospitalares e ocorrem em 3-5% dos pacientes hospitalizados (DEMOLY et al., 2014).
No Brasil, reações alérgicas a antibióticos sensibilizantes são as principais causas de reações alérgicas documentadas. No entanto, muitas reações não são notificadas por serem difíceis de distinguir de outras reações adversas não alérgicas a medicamentos. Além disso, é usual que profissionais de saúde não notifiquem reações alérgicas caso seu curso seja controlado (BERND, 2010).
Um histórico de alergias a antibióticos sensibilizantes incompleto ou impreciso contribui para o aumento do risco de ocorrer um erro de medicação, principalmente no caso de reações alérgicas graves, podendo fazer com que uma reação alérgica seja negligenciada ou sua gravidade subestimada. Além disso, a ausência de informações detalhadas sobre o histórico de alergias do paciente afeta o processo de cuidado e pode resultar em interrupções para esclarecer alguma dúvida no
momento da prescrição, dispensação e administração de medicamentos e, consequentemente, resultar em atraso na medicação e maior carga de trabalho para
toda equipe de saúde (MACY, 2014).
A alergia aos antibióticos sensibilizantes são a causa mais comum de reações adversas medicamentosas mediadas por mecanismos imunológicos específicos, sendo que podem ser induzidas por todos os antibióticos disponíveis (TORRE, 2013). Podem causar qualquer um dos quatro tipos das reações de hipersensibilidade imunológica de Gell e Coombs, mas as reações mediadas por IgE (reação do tipo I, as células dendríticas se ligam e internalizam as proteínas ligadas à penicilina para apresentação das células T CD4 + naive) e as reações cutâneas retardadas (principalmente tipo IV – ocorrem mais de 6 horas após a administração de penicilina ou durante o curso de tratamento após múltiplas exposições) são as mais encontradas (KULA, 2014).
As reações podem ainda ser classificadas como imediatas, aceleradas, ou retardadas de acordo com o intervalo de tempo entre a administração e o início da reação. No entanto, a terminologia anterior pode ser simplificada para reações imediatas ou não-imediatas, sendo que as primeiras ocorrem dentro de 1 hora após a administração do fármaco e as segundas mais de 1 hora após (KULA, 2014).
A alergia às penicilinas é a alergia medicamentosa mais frequentemente reportada, com uma prevalência a variar entre 5% e 10%. Em estudos antigos de larga escala, 80% a 90% dos pacientes com história de alergia à penicilina não o eram realmente, no entanto, dados mais recentes sugerem que essa percentagem pode chegar aos 95%. Os custos com um doente referido como alérgico à penicilina é mais alto comparativamente àqueles que não têm história de alergia, sendo que uma razão para este fato será o uso de antibióticos mais caros nestes doentes, como as quinolonas e a vancomicina (SOLENSKY, 2012).
2. OBJETIVOS:
2.1 Objetivo Geral:
Identificar os problemas relacionados as alergias ocasionadas por antibióticos sensibilizantes e suas possíveis reações no organismo, a fim de identificar essas reações precocemente, para um devido tratamento.
2.2 Objetivos Específicos:
– Listar os principais antimicrobianos que causam alergia e suas possíveis reações;
– Estabelecer critérios para reconhecimento dos efeitos alergênicos;
– Identificar precocemente como são as reações graves associadas a alergias aos antibióticos sensibilizantes;
– Mencionar o tratamento adequado para cada reação;
– Relatar o papel do farmacêutico mediante as alergias aos antibióticos sensibilizantes.
3. METODOLOGIA:
A metodologia utilizada foi de revisão de literatura no qual abrange sobre a atuação do farmacêutico nas alergias medicamentosas a antibióticos sensibilizantes. Para realizar este estudo foram usadas as bases de dados eletrônicos de artigos científicos e revista científica, tais como: Scielo, Google acadêmico, Ministério da saúde, Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), entre outros.
Os artigos foram lidos e analisados e aqueles que abordavam os descritores: Alergia Medicamentosa; Alergia a Antibiótico; Reações Adversas; Atenção Farmacêutica; Farmacêutico; foram selecionados para a realização do trabalho. Os artigos pesquisados basearam-se na conformidade dos limites dos objetivos deste estudo, desconsiderando aqueles que, apesar de aparecerem nos resultado de busca, não abordavam assunto sob o ponto de vista da pesquisa. Foram selecionados artigos entre os anos de 2010 e 2021. Quanto à formatação, foi utilizada as regras da ABNT.
4. JUSTIFICATIVA:
Justifica-se a escolha do tema, pois é preciso ter mais conhecimento das alergias causadas por antibióticos sensibilizantes. O papel do farmacêutico é de extrema importância, uma vez que ele pode reconhecer tais reações, suspendo o tratamento e encaminhando o paciente para atendimento médico.
5. DESENVOLVIMENTO
5.1. ALERGIA MEDICAMENTOSA
A Organização Mundial da Saúde (OMS) define reação adversa como sendo “qualquer resposta” prejudicial ou indesejável e não intencional a um medicamento, a qual se manifesta após a administração de doses normalmente utilizadas no homem para profilaxia, diagnóstico ou tratamento de doença ou para modificação de
função fisiológica (FUCHS & WANNMACHER, 2017).
O conceito descrito acima não considera como reações adversas a medicamentos (RAM) efeitos que ocorrem após uso acidental ou intencional de doses maiores que as habituais (toxicidade absoluta). Também não inclui reações indesejáveis determinadas por falha terapêutica, abuso, erros de administração e não adesão a tratamento (uso maior ou menor do que o prescrito) (FUCHS & WANNMACHER, 2017).
Alergia medicamentosa é definida pela OMS como uma reação de hipersensibilidade a medicamentos mediada imunologicamente (DIPIRO et al., 2017).
Uma alergia é uma RAM que resulta de prévia sensibilização a um componente químico particular ou a um que seja estruturalmente similar (BRUNTON et al., 2011). Alergia a medicamentos é responsável por 6% a 10% das RAM. A maioria destes eventos imunes são mediados por imunoglobulinas E (IgE) ou células T ativadas (DIPIRO et al., 2017).
Um exemplo de alergia a antibióticos sensibilizantes, é a reações anafiláticas com o uso de antibióticos betalactâmicos.
Para um componente químico de baixo peso molecular, como, por exemplo, um fármaco, causar uma reação alérgica, ele ou seu metabólito geralmente age
como um hapteno, que se combina com uma proteína endógena para formar um complexo antigênico. Tais antígenos induzem a síntese de anticorpos, geralmente
após um período latente de pelo menos 1-2 semanas. A exposição subsequente ao componente químico (reexposição) resulta em uma interação antígeno-anticorpo
que promove as manifestações típicas de alergia: (BRUNTON et al., 2011) vasodilatação, edema e resposta inflamatória (DIPIRO et al., 2017).
As reações alérgicas a antibióticos sensibilizantes são classificadas em imediatas ou tardias. Reações imediatas são aquelas que culminam na produção de uma resposta mediada por IgE. Ocorrem geralmente dentro de uma hora da primeira reexposição a um fármaco imunogênico. Estas reações podem ser limitadas a órgãos isolados, tipicamente na mucosa nasal (rinite), trato respiratório (asma aguda), pele (urticária) ou trato gastrintestinal ou podem envolver múltiplos órgãos simultaneamente, a denominada anafilaxia (DIPIRO et al., 2017).
Reações alérgicas tardias constituem uma categoria mais ampla de eventos (DIPIRO et al., 2017). São reações mediadas por células T que são sensibilizadas após o contato com um antígeno específico (por exemplo, um fármaco) e são ativadas pela reexposição a este antígeno. Ocorre dano tecidual por meio de efeitos tóxicos diretos ou pela liberação de citocinas (DELVES, 2017). Essas reações ocorrem pelo menos uma hora e até semanas ou meses após a reexposição ao fármaco e se manifestam como exantemas maculopapulares ou urticária tardia (DIPIRO et al., 2017).
5.2. DIAGNÓSTICO
A abordagem mais fidedigna para avaliar as reações alérgicas aos antibióticos sensibilizantes é uma descrição detalhada dos sintomas, que podem ser fornecidos pelos próprios pacientes, ou mais frequentemente por uma testemunha, ou pelos pais no caso de se tratar de uma criança. Outra fonte de informação é a consulta dos processos clínicos (TORRE, 2013). Ainda assim, a história geralmente não é confiável, uma vez que diferentes fármacos são frequentemente administrados concomitantemente (BROCKOW et al., 2012).
Durante a fase aguda, a principal questão a ter em consideração é se a doença é realmente provocada por uma reação alérgica medicamentosa. Para isto, uma história detalhada da exposição e tolerância prévia ao fármaco em questão, uma descrição exata da apresentação clínica, e uma avaliação enzimológica indicando envolvimento hepático ou renal, assim como a presença de eosinofilia são indicadores importantes, e por vezes suficientes, de hipersensibilidade medicamentosa (DEMOLY, 2013).
Alguns aspectos a serem relevados são:
– Início, evolução e duração dos sintomas;
– Descrição dos sintomas, com especial ênfase sobre os sistemas orgânicos envolvidos;
– Relação temporal entre os sintomas e a administração;
– Lista detalhada e descrição de todos os medicamentos, tantos os prescritos
como os não prescritos, que o paciente está ou esteve a tomar;
– História detalhada de episódios anteriores de reações medicamentosas;
– Descrição do que foi feito para tratar as reações prévias, assim como as medidas preventivas tomadas para evitar futuras reações.
A idade e o sexo são ainda dois outros aspetos que devem ser registados (TORRE, 2013), os quais juntamente com a raça, fatores genéticos e outras doenças concomitantes (como ser portador do vírus da imunodeficiência humana ou ter antecedentes de lúpus eritematoso sistémico) podem suportar a possibilidade de se tratar de uma reação alérgica medicamentosa (WEISS, 2013).
A urticária, com ou sem angioedema, e a anafilaxia são apresentações clínicas típicas das reações imediatas aos antibióticos sensibilizantes. A urticária é definida como pápulas pruriginosas com evolução rápida e transitória, que podem ocorrer em diferentes partes do corpo. Esta pode ainda ser a primeira manifestação de uma reação anafilática que posteriormente progride com um envolvimento respiratório, gastrointestinal ou cardiovascular. Por outro lado, a anafilaxia é considerada se vários dos seguintes sintomas surgirem: prurido nas palmas das mãos ou plantas dos pés, generalizando-se mais tarde; eritema generalizado; urticária; dispneia;
dificuldade em falar ou deglutir; taquicardia e/ou perda de consciência (TORRE, 2013). De referir que o diagnóstico de anafilaxia deve ser confirmado por uma elevação plasmática da histamina ou triptase madura (β-triptase), ou por um aumento de N-metilhistamina na urina das 24h (WEISS, 2013).
Outro ponto importante e que se deve ter em atenção é o tempo de intervalo entre a reação e o procedimento diagnóstico, sendo referido por vários autores que quanto maior for o intervalo de tempo maior será a probabilidade de alcançar um resultado negativo (HJORTLUND et al., 2012).
5.4. TRATAMENTO
Inicialmente, o tratamento sugerido para alergia medicamentosa independente do fármaco é a suspensão imediata do medicamento. A ação posterior varia conforme o quadro clínico do paciente. Com exceção dos casos em que o medicamento em questão é indispensável para a sobrevivência do paciente, pois nessa circunstância normalmente é necessário recorrer à dessensibilização do fármaco em vez de suspendê-lo (SANTOS, 2017).
Em casos de reações cutâneas menos severas, como as maculopapulares, pruriginosas e urticariformes, o uso de anti-histamínicos para redução do prurido pode ser suficiente. Caso se trate de uma manifestação cutânea mais sintomática, a administração de corticosteroides tópicos poderá ser útil na redução não só do prurido, mas também na diminuição do estado inflamatório. Se a medicação falhar, a indicação posterior é o uso de esteróides, mais utilizado em reações cutâneas moderadas a severas, associado à monitorização adequada. Em um contexto clínico que sugira comprometimento de mais de um sistema orgânico, caracterizando anafilaxia, torna-se necessário também a utilização de epinefrina e outros beta-agonistas (MILLIKAN, FELDMAN, 2012).
O mecanismo de dessensibilização a um determinado fármaco envolve um escalonamento gradual da dose de modo que permita certa tolerância ao medicamento pelo paciente. Esse procedimento necessita de monitorização contínua, devendo ser realizado em ambiente hospitalar. Há diversos protocolos específicos de dessensibilização, os quais devem ser escolhidos conforme a história e o quadro clínico de cada paciente, além disso, a escolha depende da presença ou não de predisposição alérgica hereditária e outras comorbidades e do tipo de reação adversa de hipersensibilidade apresentada pela criança (CAIMMI et al., 2019).
5.5. PRINCIPAIS ANTIBIÓTICOS SENSIBILIZANTES E SUAS REAÇÕES
5.5.1. Penicilinas
As penicilinas são um grupo de antimicrobianos de extrema utilidade na terapêutica e prevenção dos agravos infecciosos piogênicos ou suas complicações. A hipersensibilidade a antibióticos beta-lactâmicos, entre eles a penicilina, merece especial consideração, devido à sua importância clínica. A exclusão das penicilinas na terapêutica deve ser criteriosa. Em algumas situações, substitutos adequados podem ser disponíveis. No entanto, a indicação da penicilina pode ser indispensável, como no tratamento de endocardite enterocócica, abscesso cerebral, meningite bacteriana, e especialmente frente a quadros de neurossífilis, sífilis congênita, sífilis durante a gestação e sífilis associada ao HIV (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2015).
FIGURA 1: Estrutura molecular da Penicilina
Um problema que se apresenta na prática clínica é a frequência de reações de hipersensibilidade, observada em 0,7 a 10% dos pacientes tratados com penicilina. Aproximadamente 10% dos pacientes hospitalizados referem uma
história de alergia a estes medicamentos. Muitos desses casos, no entanto, foram incorretamente diagnosticados (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2015).
Alguns exemplos de penicilinas são: Benzilpenicilina, Ampicilina, Amoxicilina, Oxacilina e Piperacilina (CRF-PR, 2019).
Estima-se que 90% dos pacientes que afirmam ter reação alérgica a betalactâmicos tenham uma rotulagem incorreta de alergia à penicilina. Este sobrediagnóstico pode ser devido a reações adversas dos fármacos, tais como náuseas. Além disso, os sintomas da condição pela qual o paciente está sendo tratado, por exemplo, febre e diarreia (que são reações da infecção), (BHATTACHARYA, 2015). Podem ser diagnosticados erroneamente como alergia a medicamento (DRUG CONSULT, 2019).
Pacientes rotulados com alergia à penicilina geralmente recebem antibióticos de amplo espectro de segunda linha e, por isso, têm um risco aumentado para desenvolvimento de infecções causadas por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), enterococos resistentes à vancomicina e Clostridium difficile (DRUG CONSULT, 2019).
Além do risco aumentado para resistência a antibióticos, o uso de agentes de amplo espectro está associado a maiores custos e antibioticoterapia de qualidade inferior (USA, 2019).
5.5.2. Cefalosporina
As cefalosporinas foram introduzidas na década de 60, pelo fato de as penicilinas não serem mais efetivas contra estafilococos. São classificadas em cefalosporinas de 1ª, 2ª, 3ª, 4ª e 5ª geração. Atualmente o grupo mais abrangente das cefalosporinas é o das de terceira geração, devido às suas características farmacocinéticas e ao seu ampliado espectro de ação (LOPES, 2015).
As cefalosporinas são divididas em:
– Primeira geração: cefazolina, cefalotina, cefadroxila e cefalexina;
– Segunda geração: cefoxitina, cefaclor, cefuroxima e cefamandol;
– Terceira geração: cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima e cefoperazona;
– Quarta geração: cefepima;
– Quinta geração: ceftobiprol, ceftarolina. (CRF-PR, 2019).
FIGURA 2: Estrutura molecular da Cefalosporina
Os principais efeitos adversos são os distúrbios gastrointestinais, as alterações hematológicas e as reações cutâneas. Os distúrbios gastrointestinais incluem diarreia, náuseas, vômitos, estomatite e glossite. As alterações hematológicas incluem eosinofilia, leucopenia, granulocitopenia, anemia hemolítica e
trombocitopenia. As reações cutâneas são: exantema, dermatite alérgica, prurido, urticária, edema e eritema multiforme. Existem ainda os efeitos colaterais raros, que são cefaleia, tontura, elevação das enzimas hepáticas, sedimento sintomático de
ceftriaxona cálcica na vesícula biliar, oligúria, aumento da creatinina sérica, micose do trato genital, tremores e reações anafiláticas (SILVA, 2015).
5.5.3. Carbapenêmicos
As carbapenemases foram inicialmente descritas como enzimas codificadas
somente por genes cromossômicos em algumas cepas bacterianas. Na década de
1990, porém, foram identificadas carbapenemases cujos genes codificadores se
encontravam em plasmídeos. A partir de então, favoreceu a disseminação de tais
cepas multirresistentes, sendo estas frequentemente isoladas em todo o mundo
(NORDMANN, 2014).
As opções de antimicrobianos para tratamento de infecções por bactérias
produtoras de carbapenemases são bem limitadas, não sendo recomendada a
monoterapia, devido ao risco de rápida resistência. Logo, a utilização de dois ou
mais fármacos em associação torna-se mais seguro (COTRIM; ROCHA; FERREIRA,
2012; AREND, 2014).
Os Carbapenêmicos são: Imipeném; Meropeném e Ertapeném (CRF-PR, 2019).
FIGURA 3: Estrutura molecular do Carbapenêmicos
5.5.4. Monobactâmicos
São fármacos com um anel B-lactâmico monocíclico, o espectro de atividade
limita-se a bastonetes gram-negativos aeróbios, não apresentam nenhuma atividade
contra bactérias Gram-positivos, Os monobactâmicos não possuem amplo espectro de ação, após a descoberta do ácido 3-aminobactâmico (3-AMA), foi possível desenvolver antibióticos semi – sintético com maior ação antibacteriana (UNISEPE, 2019.
FIGURA 4: Estrutura molecular Monobactâmicos.
Exemplo de medicamento é o Aztreonam (CRF-PR, 2019).
Dos monobactâmicos, aztreonam possui fraca reação cruzada com penicilina e pode ser administrado com segurança na maioria dos pacientes alérgicos à penicilina (DIPIRO, 2017).
CONCLUSÃO:
Os Beta-Lactâmicos é uma ampla classe de antibióticos, que inclui os Carbapenens, Penicilinas, Monobactâmicos e as Cefalosporinas, sendo a classe mais utilizada nos dias de hoje. Esses antibióticos possuem complexa farmacologia, são lipossolúveis e por isso possui fácil absorção, esses antibióticos podem chegar em todos os pontos do organismo em diferentes concentrações por penetrarem facilmente as membranas plasmáticas.
Os Beta-lactâmicos é a classe de antibiótico mais utilizada nos dias de hoje, devido seu espectro, indicações clinicas e características farmacocinéticas, são antimicrobianos capazes de penetrar barreira placentária e hemato-encefálica, mas o uso indiscriminado desses antibióticos desde sua descoberta vem diminuindo drasticamente sua eficácia, trazendo o risco a sociedade de ficar sem antimicrobianos eficientes. O maior problema é o surgimento de bactérias resistentes a essa classe de antibióticos, devido a esse aumento
os antibióticos que existem no mercado não são capazes de combater essas bactérias, principalmente quando são Gram-negativas. É de extrema importância a orientação dos profissionais de saúde a população do uso correto e racional dos antibióticos.
O farmacêutico tem fundamental importância para auxiliar no uso consciente de medicamentos, e auxilia na identificação de alergias a antibióticos sensibilizantes para que o paciente possa procurar ajuda médica.
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