REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7157935
Autor:
Lucas Alves de Oliveira Sampaio
RESUMO
Introdução: Embora novos tratamentos e métodos diagnósticos para neoplasias neuroendócrinas (NEN) tenham sido introduzidos, o nível de acesso a eles é algo que precisa ser melhor explorado. Objetivos: Compreender como é o acesso ao diagnóstico, seguimento e tratamento de pacientes com NEN no Brasil. Métodos: Trata-se de uma pesquisa eletrônica transversal conduzida pelo Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (CTG) e contendo dezesseis questões enviadas a oncologistas brasileiros por meio de aplicativo de mensagens, visando identificar perfis de acesso a exames diagnósticos e de seguimento entre pacientes com NEN, além de tratamentos comprovadamente eficazes na rede pública e privada. Análise descritiva foi utilizada para reportar os resultados. Resultados: A pesquisa foi realizada com 201 oncologistas. Sendo que (31,8%) dos oncologistas responderam que são formados há mais de 15 anos e exercem a prática clínica no âmbito do sistema de único de saúde e/ou privado. Para seguimento, o marcador mais solicitado foi cromogranina A (39%). Em relação ao diagnóstico, 35,8% dos 201 participantes alegam pedir a revisão de lâmina na sua prática clínica, e seu acesso à tomografia e ressonância abrange (58%). Quando contextualizada a realização de PET Scan com Gálio 68, é disponível em (15%), porém uma porcentagem significativa não teve acesso no serviço SUS correspondendo a (95%). A análise de subgrupos revelou diferenças estatisticamente significativas na disponibilidade de análogo de somatostatina, sendo oferecidaem56 % no SUS e 84% na rede privada (p < 0,05). Conclusão: Esta é a primeira pesquisa brasileira que avaliou o acesso às ferramentas diagnosticas e terapêuticas no cenário brasileiro, mostrando importantes limitações acesso, especialmente no âmbito do setor púbico. Diante dos resultados apresentados, estas restrições podem levar a desfechos clínicos desfavoráveis em pacientes com NEN no Brasil.
Palavras-chave: tumor neuroendócrino, terapias antineoplásicas, acesso, sistema de saúde.
INTRODUÇÃO
As neoplasias neuroendócrinas (NEN) são doenças malignas heterogêneas que surgem em células secretoras do sistema neuroendócrino difuso, e que possuem características clínicas e biológicas distintas em comparação a outras neoplasias. Podendo se originar em quase todos os órgãos, sendo mais prevalentes no trato gastroenteropancreático e na árvore bronco pulmonar. NEN apresentam características epidemiológicas, particularidades diagnósticas, fatores de prognóstico e abordagens terapêuticas variadas.
A incidência de NENs tem aumentado constantemente nas últimas três décadas, sendo que os tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NENs) representam atualmente o segundo câncer digestivo mais comum em termos de prevalência. Portanto, a discussão multidisciplinar na condução dos casos é um processo importante, a partir de uma integração de conhecimentos por parte de oncologistas clínicos, cirurgiões oncológicos com experiência em NENs, bem como patologistas, radiologistas, intervencionistas, endocrinologistas, gastroenterologistas, endoscopistas, colonoscopistas, médicos nucleares e radioterapeutas.
Cabe destacar que para o diagnóstico das NENs, não existe apenas um protocolo a ser seguido até o diagnóstico, pois há uma grande variedade de exames que podem ser solicitados conduzidos pelo médico oncologista. O tratamento padrão é a cirurgia, pois a necessidade de terapias adjuvantes é questionável. Entretanto, pode ocorrer de a cirurgia não ser possível em decorrência da extensão e propagação da doença, fazendo com que o tratamento para alívio dos sintomas e suprimir o crescimento tumoral sejam necessários.
Conforme O’Dorisio, Harris e O’Dorisio(5), em 2 de abril de 1986, foi promovido um simpósio com a participação de cientistas, médicos pré-clínicos e multidisciplinares, e que entre as suas finalidades abordou os distúrbios neuroendócrinos dos sistemas gastroenteropancreáticos (GEP) e introduziu aplicações pré-clínicas e clínicas do somatostatin peptídeo analógico SMS 201-995 (octreotídeo [Sandostatin]).
Três anos mais tarde, em 1989, o octreotídeo foi o primeiro medicamento aprovado pelo órgão americano Food and Drug Administration (FDA) para o controle sintomático da síndrome carcinoide e da síndrome de Verner-Morrison, caracterizada por diarreia aquosa.
Atualmente, tanto o octreotídeo quanto o lanreotida, se apresentam como terapias de primeira linha para todos os tumores neuroendócrinos sintomáticos.
Nota-se que originalmente a dosagem para controlar e/ ou prevenir os sintomas do excesso hormonal da síndrome carcinoide, bem como atingir uma melhora da sobrevida sem progressão, permitiu tornar estes fármacos como agentes de primeira linha para o tratamento de tumores neuroendócrinos de baixo grau, o que foi evidenciado por estudos internacionais PROMID e CLARINET que focaram na utilização de Octreotídeo e Lanreotide respectivamente, em pacientes com intestino delgado sem degeneração metástase.
Quanto ao Interferon Alpha (IFN-α), Oronsky et al.(4) afirma com base em testes iniciais que pôde ser observada a redução da produção hormonal, bem como melhora significativa dos marcadores tumorais em mais de 50% dos pacientes. Sendo que taxas objetivas de resposta tumoral foram da ordem de 4% a 10%, com altas taxas de estabilização da doença.
Uma sugestão de sinergia entre análogos da somatostatina (SSAs) e IFN-α em pequenos estudos da fase 1 resultou em três ensaios clínicos randomizados investigando SSAs sozinhas versus em combinação com IFN-α. Constatou-se em dois desses estudos que compararam octreotídeo sozinho com uma combinação com IFN-α, que a taxa de sobrevivência de 5 anos foi melhorada no grupo da combinação; entretanto, as diferenças não foram estatisticamente significativas.
Procedimentos hepáticos direcionados, metastectomia, terapia ablativa, embolização, quimioembolização transarterial e radioterapia interna seletiva com microesferas de ítrio-90 também podem ser utilizados, bem como terapias sistêmicas dirigidas que envolvem análogos a somatostatina, Terapia de Peptídeo Receptor de Radionuclídeos (PRRT), Inteferon, Everolimus e Sunitinibe.
Em se tratando do cenário brasileiro, as estatísticas brasileiras não separam os tumores com base no tipo histológico, ao optar como parâmetro anatômico do órgão de origem. Takano complementa afirmando que como se trata de um grupo de neoplasias heterogêneo, o estudo de sua incidência na população em geral se apresenta fragmentado de acordo com a topografia, portanto, é natural observar que os estudos epidemiológicos mais abrangentes sejam raros.
Há uma percepção clínica de barreiras importantes a esse acesso, entretanto, isso não foi quantificado, de modo que sua magnitude é desconhecida. Compreende-se que este estudo pode contribuir para preencher esta lacuna acerca da falta de dados sobre o tratamento para tumor neuroendócrino no Brasil, tendo como parâmetro a rede pública e a rede privada.
MÉTODOS
Buscando alcançar os objetivos propostos para este estudo, propôs-se a elaboração de uma pesquisa “Survey” entre oncologistas médicos membros do CTG e aqueles que trabalham em instituições líderes no Brasil oferecendo tratamentos de câncer na rede privada e pública. Permitindo identificar a visão dos médicos, suas percepções e dificuldades em relação a atuação oncológica no âmbito público e privado em 2021.
Esta pesquisa é composta de dezesseis perguntas fechadas de múltipla escolha, enviada com o auxílio aplicativo de mensagens. A população-alvo da pesquisa foi composta de oncologistas membros do (GTG) e profissionais desta especialização que atuam em instituições líderes no Brasil que oferecem tratamentos oncológicos na rede privada e/ou pública (Sistema Único de Saúde-SUS). Optamos por selecionar como participantes oncologistas ligados ao grupo ou, pelo menos próximos aos membros diretores porque inferimos que os mesmos poderiam contribuir para relatos qualitativamente melhores em NENs devido ao maior conhecimento e tempo dedicado a atuação desse tumor em especial.
O contato inicial com o público-alvo foi conduzido pelos membros diretores do GTG. A pesquisa eletrônica foi enviada para todos os candidatos em potencial durante 30 dias, sendo que o consentimento para participar neste estudo foi obtido pela aceitação para preencher o questionário; todos os dados dos participantes foram tratados anonimamente, sem que a ferramenta eletrônica de pesquisa capturasse qualquer dado identificador do participante. Pela sua característica de investigação sobre as práticas de diagnóstico, seguimento e tratamento, o presente estudo não foi submetido a um Comitê de Ética.
Para os fins deste estudo, optou-se pela utilização da ferramenta SurveyMonkey para a composição do questionário a ser posteriormente enviado a população alvo por meio do aplicativo de mensagens, permitindo assim que a pesquisa não seja feita pessoalmente respeitando o necessário distanciamento social, e que os questionários possam ser respondidos por várias pessoas simultaneamente. O questionário é um instrumento que permite alcançar de forma rápida e simultânea um elevado número de participantes, e além disso, o fato de as questões serem uniformizadas contribui para a etapa de compilação e comparação das respostas que serão posteriormente retrabalhadas na forma de gráficos e análises.
O instrumento de pesquisa avaliou as práticas atuais em termos de opções de tratamento para pacientes com NENs, exames de diagnóstico e de seguimentos recomendados por diretrizes nacionais e internacionais, e as respectivas disponibilidades nas redes pública e privada(9),(10). O instrumental permitiu obter dados sobre anos de prática em Oncologia clínica e quanto de cada prática oncológica era dedicada ao NEN. Tabela 1 – descrevemos as questões que compuseram nossa pesquisa. O tempo para responder a pesquisa foi estimado em três a quatro minutos.
| Há quanto tempo você atua na área de oncologia? |
| Em relação aos seus locais de trabalho, identifique o seu setor de atuação, definindo entre público, privado ou os dois. |
| Informe, por favor, o número de pacientes em tratamento ou seguimento com TNE no último ano. |
| Quais marcadores sérico você costuma solicitar para diagnostico e seguimento? |
| Em média, qual porcentagem de pacientes com TNE para os quais você solicita revisão de lâmina de tecido tumoral? |
| As quais exames de imagem você tem acesso para diagnostico e estadiamento do TNE? |
| Assinale, nas alternativas abaixo, se você tem acesso a alguma forma de realização de Pet-Scan Gálio 68. |
| Assinale a opção de acesso ao tratamento do TNE, com a utilização de análagos da somatostatina. |
| Assinale a opção de acesso ao tratamento do TNE, com a utilização de Lutécio-177. |
| Assinale a opção de acesso ao tratamento do TNE, com a utilização de Everolimo. |
| Assinale a opção de acesso ao tratamento do TNE, com a utilização de Sunitinibe. |
| Assinale a opção de acesso ao tratamento do TNE, com a utilização de CapTem. |
| Assinale a opção de acesso ao tratamento do TNE, com a utilização de quimioterapia endovenosa. |
| Assinale a opção de acesso ao tratamento do TNE, com a utilização de embolização hepática. |
| Assinale a opção de acesso ao tratamento do TNE, com a utilização de interferon alfa. |
| Assinale a opção de acesso ao tratamento do TNE, com a utilização de metastectomia |
Apenas questionários totalmente concluídos foram incluídos nas análises. Foi definido que estatísticas descritivas seriam relatadas para todas as respostas. As comparações de subgrupos foram analisadas com testes X² para variáveis binárias. Um valor de p bicaudal <0,05 foi considerado estatisticamente significativo. O tamanho da amostra não foi formalmente calculado no estudo, e devido a dinâmica de envio do questionário, buscou-se inscrever o maior tamanho de amostra possível para estimar com melhor precisão as práticas de diagnóstico, seguimento e tratamento para NEN.
RESULTADOS
A pesquisa foi concluída durante um período de 30 dias (24 de março de 2021 a 22 de abril de 2021) e constituída por 201 médicos oncologistas que concordaram em participar de todo o país. Características dos participantes – tabela 2. Inserir, melhor que gráficos por variável. Você já colocar tudo numa tabela: tempo de prática, sexo, setor onde trabalha, etc. sem as respostas de acessos (Gráfico 1).
Gráfico 1 – Amostra
Tabela 1 – Média de atendimentos do último ano TNE (sus x privado)
Os entrevistados estiveram na prática oncológica por mais de 15 anos (31,8%). Entre aqueles com prática no SUS e privado (54,7%) trabalham em ambos. O serviço privado corresponde a mais de 50%, entre aqueles com mais de 15 anos de prática, e somente 32,3% dos participantes apresentavam mais de 10 pacientes em seguimento e tratamento relacionado apenas em tumor neuroendócrino.
O Gráfico 2 apresenta porcentagem que são solicitados os marcadores tumorais, em relação ao sistema público e privado, destaca as indicações clínicas que são realizados. Enquanto o Gráfico 3 apresenta uma periodicidade na prática clínica de revisão de lâmina ao diagnóstico de tumor raro.
Gráfico 2 – SerumMarkers NET
Gráfico 3 – Revisão de lâmina
Dentre as opções em relação ao diagnóstico e seguimento no tumor neuroendócrino, a maioria dos oncologistas (54,7%) escolheram para diagnostico e seguimento Cromogranina A, e dosagem urinária ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA) para os pacientes com síndrome carcinoide; sendo representado por intestino médio “midgut” e pulmão com (61%) e (5- HIAA) para todos, apenas (11%). Em relação aos hormônios pancreáticos (14%) são solicitados na suspeita clínica em (39%) para todos.
Quando se trata de diagnóstico, na prática clínica a revisão tecidual é sempre realizada em (27%), e representados por apenas (8%) os que nunca solicitam a revisão tecidual, para indicar o tratamento. Pode-se observar que 30-60% foi representado por (37%) que solicita revisão, e até 30 % realizam a revisão em (28%).
OPÇÕES DE TRATAMENTO DE ACORDO COM DISPONIBILIDADE SUS E REDE PRIVADA
Gráfico 4 – Tratamentos disponíveis
Após análise dos gráficos, podemos observar que os participantes da pesquisa relataram que análogos de somatostatina estavam disponíveis no SUS para 56%, e para 84% na rede privada. Em relação ao Lutécio-177, este se encontrava disponível no SUS para 19% e para 55% dos médicos da rede privada, o que representa 68 dos 201 profissionais participantes.
Em relação a terapia via oral (mTOR); o everolimo e sunitinibe ambos estão disponibilidadeno SUS(19%), porém na rede privada é uma terapia muito aplicável com maior disponibilidade (71%) em relação ao everolimo e (63%) sunitinibe.
A quimioterapia endovenosa é uma terapia muito utilizada no SUS, representando (63%) disponibilidade. Já quimioterapia via oral, como a terapia (CapTem) na rede privada tem sido utilizada (39%) dos casos de acordo com o relato dos participantes, em contrapartida apresentamos a disponibilidade no SUS (38%), impactando na taxa de resposta, com menos uma linha de tratamento.
O Interferon Alfa vem sendo pouco utilizado na prática clínica atual representando 61%na rede privada, e 44% no SUS. O que envolve também utilização de procedimento / cirurgia com uma linha de tratamento; a quimioembolização e metastectomia. Temos os dados
representativos (94%) metastectomia como uma opção disponível no SUS, e rede privada (89%) e em relação a quimioembolização (69%), de indicação e disponibilidade e no SUS (63%) privado.
Gráfico 5 – Acesso a exames por imagem
Acessos dos exames de diagnóstico e seguimento, como tomografia e ressonância apresentam um percentual de destaque com (44%) disponível no privado e apenas (4%) no SUS. Entre os PET CT podemos observara disponibilidade do PET Scan com Gálio 68,(15%) em relação ao Octreoscan, e (1%) para o pet FDG na rede privada, em relação ao SUS apenas (5%) tem acesso.
Analisando esse porcentual em relação ao acesso ao SUS, especificamente no PET Scan com Gálio 68, constata-se uma grande parcela dos pacientes tem acesso, porém pela rede privada, representado (Gráfico 6).
Gráfico 6 – Acesso ao Pet galio 68
O PET-CT com análogos da somatostatina (como DOTATATE) marcado com 68Gálio é um método funcional com elevada resolução e grande acurácia na identificação e seguimento dos tumores neuroendócrino.
Diferentes trabalhos atribuem ao Pet ScanGalio 68 precisão superior a 95% na detecção dos NENs, resultado bastante superior àqueles obtidos através da cintilografia com análogos da somatostatina (58%) ou da tomografia computadorizada (63%).
DISCUSSÃO
No presente estudo, podemos concluir importantes diferenças na abordagem ao tratamento em relação as limitações de acesso nas redes (SUS/ privado e convênio). A pesquisa contou com a participação de 201 oncologistas, dos quais (31,8%) responderam que são formados há mais de 15 anos e exercem a prática clínica no âmbito do sistema único de saúde e/ou privado.
Para seguimento, o marcador mais solicitado foi cromogranina A (39%). Em relação ao diagnóstico, 35,8% dos 201 participantes alegam pedir a revisão de lâmina na sua prática clínica, e seu acesso à tomografia e ressonância abrange (58%). Quando contextualizada a realização de Pet Scan com Gálio 68, é disponível em (15%), porém uma porcentagem significativa não teve acesso no serviço SUS correspondendo a (95 %). A análise de subgrupos revelou diferenças estatisticamente significativas na disponibilidade de análogo de somatostatina, sendo oferecida em 56 % no SUS e 84% na rede privada (p < 0,05).
Chama a atenção a disponibilidade de análogo de somatostatina em 56 % no SUS, onde de acordo com os dois estudos fase III, controlados por placebo, demonstrou-se os efeitos antitumorais em NENs gastroenteropancreáticos (GEP) independentemente da funcionalidade do NEN. Onde contemplamos na prática clínica, segurança e eficácia semelhantes na utilização de octreotideoulanreotide.
De acordo com as Diretrizes do Grupo brasileiro de tumor gastrointestinal, é importante salientar o uso do análogo de somastostatina como tratamento padrão na primeira linha, apresentando controle de sintomas, e síndrome carcinoide, levando a melhor qualidade de vida, prevenção e de eventuais complicações, como cardiopatia carcinoide e fibrose retroperitoneal.
Outro ponto relevante no estudo é a terapia sistêmicavia oral, o inibidor de mTOR, oeverolimo é usado no tratamento dos tumores neuroendócrino pancreáticos, gastrointestinais ou pulmonares funcionantes, estando associado ao octreotide, representado no estudo RADIANT-4 que apresentou uma sobrevida de 11 meses, comparado com placebo 3,9 meses(13). O que evidencia a importância da disponibilidade do everolimo no SUS para melhor manejo clínico. Ressaltando os dados do nosso trabalho, mais de 70 % ainda não utilizam dessa terapia sistêmica via oral, por falta de acesso.
Podemos também utilizar das ferramentas octreoscan ou Pet Scan com Gálio 68 para confirmação da expressão dos receptores 2 da somatostatina SSTR2 e avaliação de doença avançada, embora isso não seja obrigatório para ingresso da terapia.
Nos deparamos com desproporção da utilização 6% no SUS, com convênio em 15%. O exame Pet Scan com Galio 68 é de extrema importância para estadiamento do NEN avançado, podendo em muitas vezes auxiliar na indicação de cirurgia no contexto curativo, transplantes hepáticos, modificando assim o seu prognostico.
Útil também na indicação do tratamento como o Lutécio 177, através da captação dos receptores de somastostatina captada nos exames, conforme estudo NETTER-1, fase III, pacientes intestino médio (midgut) previamente tratados, submetidos a 177 Lu-DOTATATE por 4 ciclos, versus octreotida LAR a cada 4 semanas, apresentou sobrevida livre de progressão mediana 40 meses para braço de lutécio versus 8,4 meses para octreotida.
Nosso estudo apresenta algumas limitações. No questionário enviado para os oncologistas, não foi proposta a distinção por Estado, inviabilizando a discussão pela ótica do déficit financeiro dos estados, o que poderia contribuir para explicar os dados para indisponibilidade de acesso nos exames de imagem como no Pet Scan com gálio68 (85%), e no tratamento, como é o caso para o análogo de somastostatina 44%.
Além disso, tivemos uma extensão de não respondedores. Levando em consideração que no Brasil temos 3.583 oncologistas registrados no Conselho Federal de Medicina-CFM, segundo a última atualização em 2018, dos quais 1.037 oncologistas atuam na Grande São Paulo, dessa forma obtivemos apenas 201 questionários respondidos, o que pode limitar a generalização de nossos resultados.
O presente estudo forneceu dados importantes para o estabelecimento de futuras pesquisas e novos artigos em tumor neuroendócrino, tendo como prioridade as novas inclusões de protocolos de tratamento, para maior controle de sintomas e aumento da sobrevida livre de doença, como os mTOR, quimioterapias orais e incorporação dos análogos de somastostatina no sistema SUS.
CONCLUSÃO
Esta pesquisa tem o diferencial de se apresentar como a primeira pesquisa brasileira voltada para uma comparação das linhas de tratamento em pacientes com tumor neuroendócrino, conjuntamente às limitações de recursos financeiros no âmbito privado e SUS, o que pode trazer impactos para o seguimento e tratamento dos pacientes.
O tumor neuroendócrino pode ser descrito como uma doença rara, para a qual foram desenvolvidos até aqui poucos estudos, o que evidencia a importância da tomada de decisão terapêutica compartilhada entre especialistas e pela instituição de protocolos.
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Estudante de Medicina – 12º Período – Fapac/Itpac. Porto Nacional.
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