REGISTRO DOI:10.5281/zenodo.10395846
Isadora de Oliveira Gonçalves¹
Isabella Amaral Mota¹
Bethânia Cristhine de Araújo²
1.INTRODUÇÃO
A Doença de Alzheimer (DA) é definida como uma patologia neurodegenerativa com perda progressiva da cognição e da memória. Nesse sentido, é a causa mais comum de demência e vem acometendo cada vez mais indivíduos, sendo um problema de saúde pública. Á medida que a doença progride, existem tanto sintomas neuropsiquiátricos, como sintomas não relacionados à cognição, impactando de forma severa a vida do doente. Nesse viés, a sintomatologia da DA é inicialmente, inespecífica, apresentando episódios depressivos e de demência, mas à medida que a patologia progride, outros sintomas aparecem, incluindo perda da memória, depressão, isolamento social, dificuldade em reconhecer pessoas, dentre outros (CAMARGO et al., 2019).
Além disso, já se sabe que o Alzheimer é causado por uma disfunção neuronal, interferindo na neurotransmissão. Com isso, a presença de placas amiloides ou placas senis e emaranhados neurofibrilares são a principal hipótese da fisiopatologia dessa doença. As placas senis são depósitos extracelulares esféricos de agregados insolúveis da proteína beta-amiloide, localizadas, inicialmente, no sistema límbico. Já os emaranhados neurofibrilares são agregados intracitoplasmáticos de filamentos helicoidais pareados, compostos pela proteína Tau. Ademais, acredita-se que a DA aumenta a produção e agregação de proteínas beta-amiloides, causando uma disfunção neuronal e aumentando a neuroinflamação, culminando em apoptose, ou seja, a morte programada de células neuronais (BITTENCOURT; MÜLLER, 2021).
Sob essa perspectiva, a terapêutica atual para a DA não é satisfatória a médio e em longo prazo. Atualmente, usa-se inibidores da enzima acetilcolinesterase (AChE) que apresentam redução dos sintomas e retardam a progressão da doença em cerca de 35% dos pacientes. Dessa maneira, essa classe farmacológica altera a função colinérgica e aumenta a capacidade da acetilcolina de estimular receptores nicotínicos e muscarínicos cerebrais. Porém, não existe uma classe medicamentosa que bloqueie de forma completamente eficaz a evolução da doença e, que impeça de forma significativa a morte neural (MARTINS; SILVA; OLIVEIRA, 2019).
Sendo assim, o uso de derivados canabinóides para o tratamento da DA apresenta efeitos primariamente positivos, visto que os mesmos ativam o sistema endocanobinoide, potencialmente terapêutico no tratamento de patologias neurodegenerativas. Assim, essa alternativa terapêutica visa retardar a progressão dessa patologia, visto que o Alzheimer é uma doença extremamente limitante e que compromete a qualidade de vida. Ademais, todas as células nervosas expressam receptores canabinóides, estando disseminados pelo SNC, especialmente no sistema límbico que é significativamente acometido na progressão da doença (NOCETTI; RIBEIRO, 2020).
Assim sendo, o sistema endocanabinóide é composto pelo CB1 (Canabinóide 1) que está presente na região do sistema nervoso central, sendo responsável por controlar o nível e a atividade dos neurotransmissores, e o CB2 (Canabinóide 2), que se encontra nos tecidos periféricos e órgãos, além de estar presente nas células do sistema imunológico, tendo como ação principal, controlar respostas imunes e modular a inflamação (OLIVEIRA; MORAES; FATTORI, 2021).
Em vista disso, o mecanismo de ação dos canabinóides é justamente ativar o sistema endocanabinóide e os seus receptores, modulando neurotransmissores, especialmente o glutamato que está diretamente associado com aprendizagem e memória. Logo, a Cannabis possui grande potencial terapêutico, visto que suas substâncias agem diminuindo efeitos de doenças neurodegenerativas e criando novos neurônios (OLIVEIRA; MORAES; FATTORI, 2021).
A utilização terapêutica da Cannabis Sativa ou dos seus derivados é conhecida há anos, no entanto, o estudo das suas propriedades, dos seus análogos e dos recetores canabinoides (CB1 e CB2) é muito recente (SILVA et al., 2022). Sendo assim, após a descoberta dos canabinoides endógenos os estudos científicos focaram-se na investigação do seu potencial clínico (LUCENA, 2021). Uma das opções terapêuticas é em relação ao Alzheimer, com isso, pode-se afirmar que grande parte da população idosa é acometida por essa demência. Por conseguinte, otimizar o tratamento para DA é de grande prioridade (ALVES, 2021).
O principal efeito psicoativo da Cannabis Sativa é a ampliação da capacidade mental, tornando a mente consciente de aspectos normalmente inacessíveis a ela (MORAES,2020). Nesse viés, o canabidiol (CBD) é uma substância da planta Cannabis sativa e não tem efeito psicotrópico, os principais benefícios associados ao uso medicinal é que sua molécula atravessa livremente a barreira hematoencefálica, que é um importante componente da rede de comunicação que conecta o sistema nervoso central e os tecidos periféricos. Além disso, existem informações suficientes na literatura que mostram que alguns dos canabinóides reduzem o acúmulo de beta-amilóide e a inflamação do cérebro que ocorre na doença de Alzheimer (GALVAN et al., 2021).
Nesse ínterim, torna-se indispensável o conhecimento acerca da sintomatologia inicial para realizar um diagnóstico precoce e novas alternativas terapêuticas para retardar a evolução da doença de Alzheimer, pautando-se em ordem lógica de investigações através da sintomatologia típica. Desse modo, essa revisão tem como principal objetivo elucidar as etapas para diagnóstico do Alzheimer e individualizar o tratamento, visando integrar novas terapêuticas, incluindo derivados canabinóides, a fim de diminuir os sintomas e melhorar o quadro do paciente nos diferentes âmbitos da vida.
2.METODOLOGIA
O presente estudo consiste de uma revisão exploratória integrativa de literatura. A revisão integrativa foi realizada em seis etapas: 1) identificação do tema e seleção da questão norteadora da pesquisa; 2) estabelecimento de critérios para inclusão e exclusão de estudos e busca na literatura; 3) definição das informações a serem extraídas dos estudos selecionados; 4) categorização dos estudos; 5) avaliação dos estudos incluídos na revisão integrativa e interpretação e 6) apresentação da revisão.
Na etapa inicial, para definição da questão de pesquisa utilizou-se da estratégia PICO (Acrômio para Patient, Intervention, Comparation e Outcome). Assim, definiu-se a seguinte questão central que orientou o estudo: “Como o uso de derivados canabinóides podem retardar o avanço do Alzheimer?” Nela, observa-se o P: Portadores do Alzheimer e O: derivados canabinóides retardam o avanço do Alzheimer.
Para responder a esta pergunta, foi realizada a busca de artigos envolvendo o desfecho pretendido utilizando as terminologias cadastradas nos Descritores em Ciências da Saúde (DeCs) criados pela Biblioteca Virtual em Saúde desenvolvido a partir do Medical Subject Headings da U.S. National Library of Medcine, que permite o uso da terminologia comum em português, inglês e espanhol. Os descritores utilizados foram: “Alzheimer”, “Canabinóides”, “Terapêutica”, “Biomarcadores” e “Sistema endocanabinóide”. Para o cruzamento das palavras chaves utilizou-se o operador booleano “and”, assim, todos os descritores acima foram cruzados.
Realizou-se um levantamento bibliográfico por meio de buscas eletrônicas nas seguintes bases de dados: Biblioteca Virtual de Saúde (BVS), Scientif Eletronic Library Online (SciELO), National Library of Medicine (PubMed), EbscoHost
A busca foi realizada no mês de outubro de 2022. Como critérios de inclusão, limitou-se a artigos escritos em português e inglês, publicados nos últimos dez anos (2012 a 2022), que abordassem o tema pesquisado e que estivem disponíveis eletronicamente em seu formato integral, foram excluídos relatos de casos, trabalhos que não estão disponíveis na íntegra e de forma gratuita.
Após a etapa de levantamento das publicações, encontrou 32 artigos, dos quais foi realizada a leitura do título e resumo das publicações considerando o critério de inclusão e exclusão definidos. Em seguida, realizou a leitura na íntegra das publicações, sendo que 12 artigos não foram utilizados devido aos critérios de exclusão. Foram selecionados 20 artigos para análise final e construção da revisão.
A Figura 1 demonstra as etapas de identificação, triagem, elegibilidade e inclusão dos artigos utilizados para a construção da revisão integrativa de literatura. O fluxograma leva em consideração os critérios elencados pela estratégia PRISMA.
Figura 1: Etapas de identificação, triagem e inclusão dos artigos utilizados para a construção da revisão integrativa de literatura
Fonte: Autoria própria, 2023.
3.RESULTADOS
Os artigos utilizados na construção deste trabalho, desde a introdução estão apresentados na Tabela 1, para facilitar a visualização e a compreensão dos temas de cada periódico consultado. A tabela apresenta uma síntese dos artigos (autoria/ano de publicação; nome e principais achados) organizados por ano de publicação, sendo então apresentados os 20 estudos publicados entre os anos 2012 e 2022.
4.DISCUSSÃO
A Doença de Alzheimer é uma patologia neurodegenerativa e progressiva, sendo assim, ao se manifestar os primeiros sintomas e existir o diagnóstico dessa enfermidade, não haverá regressão do quadro e pode ser fatal. Assim sendo, existe como manifestação clínica uma deterioração da memória e da cognição, comprometendo as atividades de vida diárias do paciente (BARBOSA et al., 2020).
A etiologia, bem como, a fisiopatologia da DA não é totalmente esclarecida, no entanto, existem evidências que a genética é um fator contribuinte. A Doença de Alzheimer se manifesta de forma mais comum em pessoas idosas, sendo a principal demência que acomete idosos. A patologia se inicia quando proteínas beta-amiloide são processadas de forma incorreta no sistema nervoso central, existindo uma disfunção das atividades fisiológicas (TORRÃO et al., 2012).
Nesse viés, fragmentos dessas proteínas vão se acumulando e gerando toxicidade dentro dos neurônios, assim, ocorre uma perda progressiva dos neurônios em determinadas regiões do SNC, incluindo o hipocampo que está envolvido na formação de novas memórias e também está associado ao aprendizado e às emoções, e o córtex cerebral que é uma área essencial para a linguagem e raciocínio (TORRÃO et al., 2012).
A progressão do Alzheimer pode ser subdividida em quatro estágios, sendo eles: estágio 1 (inicial), estágio 2 (moderado), estágio 3 (terminal). No estágio 1, existem alterações na memória, na personalidade e nas habilidades visuais, essa fase dura de dois a quatro anos. O estágio 2 é caracterizado por dificuldades em articular a fala, resistência para executar atividades de vida diária, presença de incontinência urinária e fecal, além de uma deficiência motora, paciente muito inquieto e com dificuldade em dormir, dura de dois a dez anos. Já no estágio 3, o paciente está restrito ao leito, não fala e não degluti com facilidade (BARBOSA et al., 2021).
Além disso, o diagnóstico da DA é realizado através de critérios clínicos padronizados, incluindo os do National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS- ADRDA) e Diagnostic and Statistic Manual (DSM-V), ambos apresentam escores similares na realização de um diagnóstico. Para aplicação, é necessário realizar uma anamnese com perguntas rígidas e exame físico, além de avaliar a cognição do paciente (CAMARGO et al., 2019).
Ademais, no Alzheimer, existem alterações neuropatológicas em pessoas assintomáticas, com isso, pesquisar biomarcadores auxilia no diagnóstico precoce de pessoas assintomáticas, onde a demência ainda não está instalada. Os biomarcadores pesquisados atualmente possibilitam detectar peptídeo beta-amiloide e proteína tau (BITTENCOURT; MÜLLER, 2021).
Atualmente, o tratamento multidisciplinar para o Alzheimer objetiva tratar os sintomas existentes no paciente, visando garantir uma melhor qualidade de vida. A terapia farmacológica mais utilizada são os anticolinesterásicos, que degradam o neurotransmissor acetilcolina, intensificando as sinapses colinérgicas, garantindo que esse neurotransmissor passe mais tempo na fenda sináptica (ROSADO, 2015).
Sendo assim, estudos mostram o potencial terapêutico dos derivados canabinóides em idosos com Alzheimer, principalmente se a terapêutica for instituída precocemente, visto que diminuem sintomas de agitação, depressão e dor. Os efeitos positivos dessa substância estão relacionados com o sistema endocanabinóide, nesse sentido, os receptores CB1, quando ativos, podem reduzir a citotoxicidade através da proteção dos neurônios e o CB2, por sua vez, também tem efeitos positivos no tratamento da DA, visto que diminui a neuroinflamação e estimula a neurogênese que é o processo de formação, migração e diferenciação de novos neurônios (NUNES et al., 2021).
A Cannabis apresenta grande potencial no âmbito da medicina e esse efeito positivo é devido aos mais de 400 componentes, denominados canabinoides, presentes na planta. Na antiguidade, essa erva era utilizada com diversas finalidade, incluindo uso recreativo, com isso, seus efeitos adversos fizeram com que fosse vista negativamente, levando à proibição e marginalização em muitos países, inclusive no Brasil. Tal fato ocorreu por diversos motivos, principalmente devido aos princípios ativos da planta ainda não serem isolados e estudados (VRECHI, 2022).
Os receptores de canabinoides presentes no interior do corpo estão prontos e disponíveis para se ligar aos canabinoides encontrados na planta Cannabis Sativa e, assim, proporcionar benefícios terapêuticos sobre uma diversidade de doenças, incluindo o Alzheimer (SOUZA; BORTOCAN, 2021).
De acordo com Andrade (2020), os efeitos positivos do canabidiol na etiologia do Alzheimer foram comprovados pela administração desse composto em ratos, levando à inibição de muitos processos envolvidos na fisiopatologia do Alzheimer, incluindo a hiperfosforilação e, portanto, diminuição da formação de emaranhados neurofibrilares. Nesse sentido, é importante citar que o estresse oxidativo causada pelo acúmulo dos emaranhados neurofibrilares levam à formação de espécies reativas ao oxigênio, resultando em neurotoxicidade, o que levará à morte neuronal e neurodegeneração, causando o declínio cognitivo característico do Alzheimer (ARAÚJO et al., 2021).
Nesse ínterim, verifica-se que derivados canabinóides oferecem uma neuroproteção significativa, possuindo efeitos anti-inflamatórios e diminuindo os efeitos decorrentes do acúmulo de placas beta-amiloides, com diminuição do estresse oxidativo e da apoptose. Além disso, foi comprovado que o Tetra-hidrocanabinil (THC) e seus análogos, atuam como inibidores competitivos da acetilcolinesterase (AChE), ou seja, aumentam a disponibilidade na fenda sináptica da acetilcolina (SANTOS et al., 2022).
5.CONCLUSÃO
O envelhecimento populacional e o consequente aumento da expectativa de vida, ocasiona um predomínio de doenças neurodegenerativas nessa população, incluindo a Doença de Alzheimer. Assim sendo, a terapia existente não é capaz de regredir a doença, existindo apenas um controle dos sintomas. A utilização dos derivados canabinóides é uma alternativa promissora para tratamento e controle da sintomatologia do Alzheimer em pacientes portadores.
Portanto, quanto mais precoce for feito o diagnóstico e o início do tratamento utilizando derivados canabinóides, melhor qualidade de vida o indivíduo terá, assim, levando em consideração cada paciente, podemos individualizar um tratamento e ofertar um completo bem-estar físico, mental e social, garantindo o conceito de saúde preconizado pela Organização Mundial de Saúde (OMS).
REFERÊNCIAS
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- BARBOSA, M. G. A. et al. O uso do composto de Canabidiol no tratamento da doença de Alzheimer (revisão da literatura). Research, Society and Development, v. 9, n. 8, p. e442986073-e442986073, 2020.
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¹Discente do curso de Medicina do Centro Universitário de Patos de Minas (UNIPAM)