A INTERFERÊNCIA DO POLIMORFISMO NA ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOS

THE INTERFERENCE OF POLYMORPHISM IN DRUG ABSORPTION

REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.12200881

Athália Iraci dos Santos Mélo¹
Cíntia Pereira Rodrigues²
Joelio Ferreira de Andrade³
Natália Falcão dos Santos Fernandes⁴
Yago Matheus Martins de Lima⁵

RESUMO

O termo polimorfismo é usado para caracterizar uma determinada substância quando se cristaliza em divergentes estados cristalinos. A existência de inúmeras formas cristalinas diferentes para um determinado medicamento pode modificar algumas das suas principais propriedades físico-químicas, dentre elas a solubilidade, gerando um dano direto ao perfil de dissolução da substância. O polimorfismo é responsável pelos desvios de qualidade na etapa de produção dos medicamentos prejudicando o desempenho do medicamento em meio biológico. O objetivo do trabalho é revisar na literatura os métodos de detecção da presença de polimorfismo nos medicamentos, o entendimento desse fenômeno e as possibilidades de estudos a serem exploradas na indústria farmacêutica. O método usado foi a pesquisa e análise de artigos científicos, onde foram selecionados temas diretamente ligados a problemática. Nos resultados é possível observar que o polimorfismo quando detectado é responsável pelas alterações das características dos medicamentos e impacta diretamente na produção de fármacos sólidos, as modificações ocorrem diretamente na biodisponibilidade, podendo apresentar efeito placebo e efeito tóxico. Essas mudanças ocorrem nas condições de produção onde afeta pH e temperatura, nos excipientes usados e na escolha da forma farmacêutica, é durante esse processo que podem ser observados em vários tipos de fármacos as diferentes formas de polimorfismo

Palavras-chave: Polimorfismo. Medicamento. Absorção.

1 INTRODUÇÃO

Para entender o caminho que o fármaco percorre ao ser ingerido no interior de um organismo vivo é necessário adentrar nos princípios da farmacocinética. O acrônimo ADME refere-se aos princípios da farmacocinética onde após a ingestão do medicamento iniciam-se os processos de absorção (A), distribuição (D), metabolismo (M) e excreção (E). A absorção é explicada pelo transporte desde a administração até a circulação sanguínea, o fator que influencia é a via de administração. Após a desintegração e dissolução, surge a etapa de distribuição, o fármaco distribui-se da corrente sanguínea para os tecidos, diminuindo assim sua concentração. No processo de metabolismo o organismo empenha-se para eliminar o fármaco da corrente sanguínea, e na última etapa, a excreção, a substância química do fármaco é excretada através da urina, fezes ou suor, por exemplo [1].

A absorção é entendida como o caminho que o fármaco percorre desde o seu local de administração até a circulação sistêmica. Alguns fatores afetam drasticamente a fração e o percentual do fármaco que atinge a corrente sanguínea, alterando assim a sua biodisponibilidade. A biodisponibilidade é a fração do fármaco disponível para ser distribuído pelos tecidos e fazer o seu efeito terapêutico. Os fatores que podem alterar a absorção é a forma farmacêutica, a via de administração e os fatores fisiológicos como alteração no pH gástrico, irrigação sanguínea, o tempo de contato, esse fator é relevante apenas na via enteral, pois quanto maior o tempo de contato do fármaco com a superfície de absorção, maior será a facilidade de absorver as quantidades necessárias, e as propriedades físico-químicas do fármaco também alteram sua biodisponibilidade, por exemplo: solubilidade, lipofilia, pKa, grau de ionização e peso molecular [2].

A solubilidade do fármaco irá depender da polaridade do solvente e da sua interação entre as moléculas, características que desempenham um papel importante no tamanho e na forma dos cristais. O tamanho e a forma das partículas têm grande impacto afetando a biodisponibilidade dos medicamentos. A formação da rede cristalina depende da escolha do solvente e dos aditivos na solução. Os dados de solubilidade são importantes na concentração de equilíbrio do insumo farmacêutico ativo em um solvente e os modos de cristalização. O controle, tamanho e forma do cristal são vitais no processo de cristalização de lote. As propriedades dos cristais têm impacto direto nas operações posteriores de produção do fármaco como filtração, secagem e moagem, bem como as propriedades físico-químicas como taxa de dissolução e biodisponibilidade, e em casos de alterações podendo resultar em um fármaco polimorfo [3].

Diz-se que o polimorfismo é quando o fármaco apresenta diferentes interações intermoleculares, resultando em diferentes propriedades físico-químicas, por exemplo, densidade, solubilidade, dureza, ponto de fusão etc. essas diferenças nas propriedades são devidas as diferentes formas de cristalização do fármaco, onde pode também afetar nos parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos do mesmo [4]. Portanto, este trabalho objetivou em explicar desde o que é o polimorfismo em medicamentos, os testes utilizados para detecção de polimorfismo e estudos de casos em que houveram a interferência do polimorfismo na absorção de medicamentos.

2 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA OU REVISÃO DA LITERATURA

3 ID	Autor e ano	Título	Base de dados	Resumo
	QUEIROZ, Luis Henrique S. et al. 2020	Controle de qualidade de medicamentos: Caracterizações estrutural, espectroscópica e térmica da glimepirida.	Sociedade Brasileira de Patologia Clínica (SBPC)	O artigo relata sobre as diferenças polimórficas identificadas através das técnicas de caracterizações estrutural, espectroscópica e térmica do antidiabético oral. A glimepirida (GLP) presente em matéria-prima utilizada na produção de medicamentos manipulados.
	FRIES, Aline T; HASS, Laura MMK; PEREIRA, Daniela C.	Compreendendo o polimorfismo e sua influência na indústria farmacêutica.	Google acadêmico	O artigo explica a respeito dos prejuízos que o polimorfismo traz tanto para a indústria farmacêutica quanto para a saúde de determinada população, pois acarreta numa série de alterações no medicamento.
	BRANDÃO, André Luiz Alves [S.d.]	Influência do polimorfismo na farmacotécnica de cápsulas no setor magistral.	Revista Racine 91	O artigo é mais voltado para o setor magistral, destaca a influência do polimorfismo na fluidez dos pós de ativos e excipientes e a interferência no enchimento de cápsulas.
	SOUZA et al. 2019	Polimorfismo de fármacos no controle de qualidade de medicamentos: uma revisão bibiográfica	Revista Eletrônica Acervo Saúde	O artigo relata a importância dos testes de identificação do polimorfismo no desenvolvimento de fármacos para a indústria farmacêutica e demonstrar os estudos mais recentes e atuais de fármacos que possuem estruturas polimórficas.
	SANTOS, Gabriel da Costa, 2019.	Cristalização e identificação polimórfica do fármaco Cimetidina. Trabalho de Conclusão de Curso.	Portal eduCapes	O polimorfismo pode ocasionar desvios de qualidade durante o processo produtivo e influenciar o desempenho dos medicamentos.
	MATOS, Jivaldo et al. 2012.	Polimorfismo na produção de medicamentos.	Revista de Ciências Farmacêuticas Básicas e Aplicada.	O artigo apresenta os aspectos básicos do fenômeno do polimorfismo e suas implicações na produção e controle de medicamentos, com ênfase no polimorfismo dos fármacos.
	ARAUJO, Gabriel Lima Barros et al. 2012	Polimorfismo na produção de medicamentos.	Revista de Ciências Farmacêuticas Básica e Aplicada	Dois polimorfos de um composto podem exibir disparidades significativas em sua estrutura cristalina e características, assemelhando-se a compostos distintos, sendo essas discrepâncias evidentes no estado sólido do fármaco. Uma vez que a solução é obtida, as diferentes formas tornam-se indistinguíveis.
	SILVEIRA, Alexsander Augusto et al. 2019	Polimorfismo de fármacos no controle de qualidade de medicamentos: Uma revisão bibliográfica.	Revista Eletrônica Acervo Saúde	Moléculas quirais, embora quimicamente idênticas, não são superponíveis com suas imagens espelhadas. Além disso, a utilização de racematos, uma mistura de estereoisômeros, em rotas de síntese mais simples pode resultar em diferenças significativas nas atividades biológicas ou na intensidade da ação farmacológica.
	STORPIRTIS, Sílvia et al. 2004.	A equivalência farmacêutica no contexto da intercambialidade entre medicamentos genéricos e de referência: bases técnicas e científicas.	Revistas. CFF	A variabilidade genética pode exercer uma influência direta sobre diversas características do fármaco e do medicamento. A estrutura cristalina do medicamento determinará sua taxa de dissolução, tendo um efeito direto em sua absorção e disponibilidade biológica, assim como na estabilidade da molécula.
	COSTA, Leandro Lozano. 2005	Avaliação do polimorfismo de fármacos utilizados para produção de medicamentos genéricos no Brasil.	Repositório digital	Diversas pesquisas têm indicado que a alteração da estrutura cristalina do medicamento, mediante a adição de adjuvantes particulares, eleva a energia livre do cristal e a entropia, diminuindo a entalpia de fusão e ampliando a velocidade de dissolução da formulação farmacêutica, o que pode exercer considerável influência nas propriedades físico-químicas e na dinâmica de absorção do fármaco a partir do produto finalizado.

Entende-se polimorfismo a capacidade de um mesmo composto no estado sólido de se cristalizar em duas ou mais formas em que as moléculas se encontram em diferentes arranjos tendo propriedades químicas, físicas e farmacocinéticas comprometidas, a biodisponibilidade de um fármaco e consequentemente sua eficácia também é influenciada. Dessa forma, medicamentos com fármacos polimórficos podem ser recolhidos do mercado por influenciar na solubilidade e estabilidade do medicamento [8].

Para a produção de um novo medicamento, a primeira fase de desenvolvimento é a pré-formulação nesta fase é avaliado suas características físicas e químicas, como a presença ou não de formas polimórficas [9]. De modo geral, para o desenvolvimento de um novo medicamento, são realizados ensaios que visam determinar a qualidade e avaliar a pureza dos fármacos, esses ensaios são essenciais para as propriedades físico-químicas da substância. A identificação, detecção e o controle do polimorfismo em todas as etapas na elaboração do medicamento, desde a síntese da substância farmacologicamente ativa até a estocagem do produto nas gôndolas das farmácias é de extrema importância, podendo influenciar na absorção [10].

Os testes para detecção de polimorfismo nos medicamentos podem ser caracterizados e diferenciados pelas suas propriedades físico-químicas empregando métodos analíticos onde podemos citar a análise do ponto de fusão, espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (FTIR), difração de raios-x em pó (PXRD), calorimetria exploratória diferencial (DSC) e etc. Considerado um dos métodos mais antigos, o ponto de fusão é uma propriedade física que auxilia na sua análise de pureza e estabilidade, sendo características importantes na determinação da qualidade das substâncias [11].

A técnica analítica de espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) é usada para identificar materiais orgânicos, ao passar a radiação eletromagnética do infravermelho na amostra da substância permite visualizar as vibrações moleculares que ocorrem através das energias nas ligações químicas, tornando visíveis os arranjos do composto cristalizado e caso houver alguma alteração em sua arquitetura química, identifica-se assim o polimorfismo na substância do fármaco [4].

Existem vários exemplos de medicamentos com polimorfismo que influenciam na absorção, o primeiro caso identificado foi o ritonavir da Abbott no ano de 1998, um antirretroviral utilizado para tratar infecções causadas pelo vírus HIV, que atua como inibidor de protease viral, disponibilizado no mercado em duas formas farmacêuticas, cápsulas gelatinosas e em líquido. As cápsulas apresentaram falhas na dissolução e alterações na farmacocinética e farmacodinâmica, sendo identificada a presença de duas formas cristalinas [12]. Sendo um dos fatores para que esse medicamento fosse retirado do mercado, trazendo prejuízos financeiros e deixando os pacientes que o utilizava sem acesso ao tratamento, pois ao ser examinado, o ritonavir apresentou graves problemas de solubilidade, por consequência do surgimento da segunda forma cristalina, identificado através da microscopia e difração de raios-X [13].

A influência do polimorfismo na biodisponibilidade é considerada a principal ramificação desse fenômeno na esfera farmacêutica, ocorre quando há uma correlação entre a velocidade de dissolução dentro do organismo e a velocidade de absorção. Os parâmetros primários afetados in vivo são a concentração plasmática máxima (Cmax) e o tempo necessário para atingi-la (tmax). Essa circunstância reflete as implicações do polimorfismo na solubilidade, uma vez que a forma mais estável (com menor energia livre) tende a apresentar menor solubilidade. Como resultado, geralmente observa-se uma redução na velocidade de dissolução e, por conseguinte, uma diminuição na velocidade de absorção [14].

Dois polimorfos de um composto podem exibir disparidades significativas em sua estrutura cristalina e características, assemelhando-se a compostos distintos, sendo essas discrepâncias evidentes no estado sólido do fármaco. Uma vez que a solução é obtida, as diferentes formas tornam-se indistinguíveis [14].

Assim, é possível antecipar variações na resposta farmacológica e terapêutica devido à presença de polimorfos em formulações sólidas e até mesmo em suspensões líquidas [4]. Um aspecto crucial é a tendência do polimorfo menos estável de se converter no mais estável (transição polimórfica), processo influenciado pelo tempo de armazenamento, temperatura, método de compressão e tamanho das partículas [15].

Diversas pesquisas têm indicado que a alteração da estrutura cristalina do medicamento, mediante a adição de adjuvantes particulares, eleva a energia livre do cristal e a entropia, diminuindo a entalpia de fusão e ampliando a velocidade de dissolução da formulação farmacêutica, o que pode exercer considerável influência nas propriedades físico-químicas e na dinâmica de absorção do fármaco a partir do produto finalizado [16].

A variabilidade genética pode exercer uma influência direta sobre diversas características do fármaco e, por conseguinte, do medicamento. É importante salientar que a estrutura cristalina do medicamento determinará sua taxa de dissolução, tendo um efeito direto em sua absorção e disponibilidade biológica, assim como na estabilidade da molécula. Essas modificações podem se refletir na intensidade do efeito terapêutico esperado do medicamento, devido às alterações na extensão e velocidade de absorção do fármaco, potencialmente resultando em falhas no tratamento, aumento da toxicidade e ocorrência de eventos adversos [15].

A ausência de verificação do polimorfo durante a formulação pode resultar em um produto ineficaz devido à comprometida dissolução do fármaco e, consequentemente, sua biodisponibilidade. Além disso, a estereoquímica das moléculas é um fator crucial a ser considerado, destacando a importância do controle da síntese de substâncias farmacológicas. A maioria das moléculas biológicas é quiral, existindo normalmente como um único estereoisômero [16].

Moléculas quirais, embora quimicamente idênticas, não são superponíveis com suas imagens espelhadas. Além disso, a utilização de racematos, uma mistura de estereoisômeros, em rotas de síntese mais simples pode resultar em diferenças significativas nas atividades biológicas ou na intensidade da ação farmacológica [4].

3 METODOLOGIA

Este estudo trata-se de uma Revisão Integrativa de Literatura, que envolve a elaboração de uma análise abrangente da literatura, visando identificar artigos disponíveis em bases de dados eletrônicas [5]. Este é um método de natureza descritiva, caracterizado por descrever informações sobre um assunto, com finalidade de identificar, registrar e analisar características e aspectos de um fenômeno ou processo [6].

A presente pesquisa segue as seis fases do processo de elaboração de Revisão Integrativa de Literatura: 1° Etapa – Identificação do tema e seleção da questão de pesquisa para a elaboração da revisão integrativa. 2° Etapa – Procura da melhor evidência. 3° Etapa – Avaliação crítica das evidências. 4° Etapa – Integração das evidências. 5° Etapa – discussão dos resultados. 6° Etapa – Apresentação da síntese do conhecimento produzido; revisão/síntese do conhecimento [7].

A coleta de dados ocorreu entre abril e junho. A elaboração da pergunta norteadora é a parte que direciona o estudo, ela determina os métodos que irão ser inclusos, quais os recursos utilizados para a identificação e os conhecimentos coletados através dos estudos designados. Diante disso foi elaborada a questão norteadora: “Qual a interferência do polimorfismo na absorção dos medicamentos”?

Na segunda etapa busca na literatura os estudos foram pesquisados nas bases de dados Scientific Electronic Library Online (SciELO) e Literatura Internacional em Ciências de Saúde (MEDLINE). Foram utilizados para busca os descritores (DECs): polimorfismo, medicamentos e absorção.

Como critérios de inclusão foram adotados, artigos completos disponíveis online e na íntegra e publicados em português, entre os anos de 2019 à 2024, que apresentaram relevância sobre o tema, assim, esse período de tempo tem valor temporal, garantindo que os artigos incluídos sejam mais atualizados refletindo os avanços mais recentes do campo de estudo. Como critérios de exclusão, foram considerados: artigos duplicados, de baixa relevância, em idioma estrangeiro e fuga do objetivo.

Na terceira etapa foram recolhidos os artigos previamente selecionados e coletados utilizando a ferramenta de matriz de síntese. Na quarta etapa organizou-se a integração das evidências dos artigos selecionados, para tal elaborou-se quadros sínteses que possibilitou a análise das informações e categorização dos conteúdos analisados. A análise e síntese dos resultados foram realizadas de forma descritiva. Estabeleceu-se a relação entre os achados e a questão da pesquisa. Para a apresentação desta pesquisa, realizou-se uma síntese de elementos enriquecedores e relevantes da temática.

Figura 1. Fluxograma das etapas de seleção dos artigos.

4 RESULTADOS E DISCUSSÕES OU ANÁLISE DOS DADOS

Portanto, para elucidar este estudo, retomamos a questão da pesquisa: “Qual a interferência do polimorfismo na absorção dos medicamentos?”, de acordo com a metodologia de Revisão Integrativa de Literatura em artigos selecionados e fazendo a elaboração de quadros sínteses, que possibilitou a análise das informações e categorização dos conteúdos analisados, gerando os resultados previamente esperados. Como foi descrito pelos quadros sínteses, a composição dos medicamentos é alterada pela interferência do polimorfismo, registrando através dos métodos de pré-formulação a fase de avaliação, vendo em suas características físicas e químicas, se há ou não a presença de formas polimórficas, interferindo na biodisponibilidade do fármaco e consequentemente em sua absorção. As análises minuciosas com os testes descritos corroboram uma afirmativa para a problemática em questão.

Dessa forma, foi concluído que há interferência do polimorfismo na absorção do medicamento, podendo afetar na solubilidade e estabilidade. Por exemplo, diferentes formas cristalinas podem ter taxas de dissolução variadas no trato gastrointestinal, afetando a absorção do fármaco pelo organismo. Além disso, o polimorfismo dos medicamentos pode influenciar a biodisponibilidade do fármaco, alterando sua concentração plasmática e, portanto, sua eficácia terapêutica, o que torna necessário e de extrema importância à fase de testes no controle de qualidade dos medicamentos. Visando assim, diminuição das perdas na indústria farmacêutica, perdas de matéria-prima, tempo de estudo e pesquisa, sendo retirados lotes de determinados medicamentos, como foi citado anteriormente o ritonavir da Aboot que apresentou duas formas cristalinas; como também perda para o paciente em tratamento, resultando na ineficácia terapêutica e sem poder atingir o sucesso do tratamento concluído.

REFERÊNCIAS

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ANTUNES, Rita de Campos. Impactos das característica intra- e inter- individuais na farmacocinética dos fármacos, 2023.
NATARAJAN, Dhayananth; PONNUSAMY, Kalaichelvi; KARUNAKARAN, Radhakrishan T.; SHANMUGAM, Karthika. Influência da escolha do solvente e das condições operacionais na forma e tamanho do cristal de clorzoxazona. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas 2023; 59: e20918.
SILVEIRA A. A. da; Pereira A. E. T.; Oliveira I. S. de; Carvalho F. S. de; Khouri A. G.; Souza Álvaro P. S. Polimorfismo de fármacos no controle de qualidade de medicamentos: uma revisão bibliográfica. Revista Eletrônica Acervo Saúde, n. 29, p. e791, 9 ago. 2019.
CROSSETTI, Maria da Graça Oliveira. Revisão integrativa de pesquisa na enfermagem o rigor cientifico que lhe é exigido. Revista gaúcha de enfermagem, v. 33, p. 8-9, 2012.
NUNES, Ginete Cavalcante; NASCIMENTO, Maria Cristina Delmondes; LUZ, Maria Aparecida Carvalho. Pesquisa científica: conceitos básicos. ID on line. Revista de psicologia, v. 10, n. 29, p. 144-151, 2016.
TEIXEIRA, Elizabeth. et al. Rodrigues. Integrative Review of Step-by-step Literature and Convergences with Other Review Methods. Rev Enferm UFPI, v. 2, p. 3-7, 2014.
QUEIROZ, Luis Henrique S. et al. Controle de qualidade de medicamentos: Caracterizações estrutural, espectroscópica e térmica da glimepirida.
FRIES, Aline T.; PEREIRA, Daniela C.; HASS, Laura MMK; Compreendendo o polimorfismo e sua influência na indústria farmacêutica. Salão do Conhecimento, 2011.
BRANDÃO, André Luiz Alves. Influência do polimorfismo na farmacotécnica de cápsulas no setor magistral. Revista Racine 91 [S. d.]
NIJHAWAN, M. et al.. Cocristais farmacêuticos de posaconazol para melhoria de propriedades físico-químicas. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas , v. 58, p. e191024, 2022.
SOUZA, Álvaro et al. Polimorfismo de fármacos no controle de qualidade de medicamentos: uma revisão bibliográfica. Revista Eletrônica Acervo Saúde, 2019.
SANTOS, Gabriel da Costa. Cristalização e identificação polimórfica do fármaco Cimetidina. Trabalho de Conclusão de Curso. Universidade Tecnológica Federal do Paraná, 2019.
ARAUJO, Gabriel Lima Barros et al. Polimorfismo na produção de medicamentos. Revista de Ciências Farmacêuticas Básica e Aplicada, v. 33, n. 1, 2012.
STORPIRTIS, Sílvia et al. A equivalência farmacêutica no contexto da intercambialidade entre medicamentos genéricos e de referência: bases técnicas e científicas. Infarma, v. 16, n. 9-10, p. 51-56, 2004.
COSTA, Leandro Lozano Avaliação do polimorfismo de fármacos utilizados para produção de medicamentos genéricos no Brasil. Dissertação (mestrado profissionalizante). UFRGS. Faculdade de Farmácia. Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas. 2005.
SILVEIRA A. A. da; Pereira A. E. T.; Oliveira I. S. de; Carvalho F. S. de; Khouri A. G.; Souza Álvaro P. S. Polimorfismo de fármacos no controle de qualidade de medicamentos: uma revisão bibliográfica. Revista Eletrônica Acervo Saúde, n. 29, p. e791, 9 ago. 2019.

¹Faculdade Integrada Cete-FIC, Garanhuns, Brasil. Email: athalia.iraci@hotmail.com

²Faculdade Integrada Cete-FIC, Garanhuns, Brasil. Email: cintiarodri02@gmail.com

³Faculdade Integrada Cete-FIC, Garanhuns, Brasil. Email: nataliafalcao00@gmail.com

⁴Faculdade Integrada Cete-FIC, Garanhuns, Brasil. Email: joelioferreira@hotmail.com

⁵Faculdade Integrada Cete-FIC, Garanhuns, Brasil. Email: yago.martins.ml@outlook.com