THE IMPORTANCE OF THERMAL ANALYSIS IN THE STABILITY OF MEDICINES
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.12214696
João Victor Santana de Melo1, Carla Jaqueline Brás da Silva2, Enoch Williams Cardoso Baia3, Isabella Fernanda Claudino Cavalcante4, Yago Matheus Martins de Lima5
RESUMO
Na indústria farmacêutica são realizados estudos de estabilidade, os quais baseados em evidências, determinam a validade e garantem a qualidade dos medicamentos. Dentre as formas de avaliar e monitorar o produto estão os estudos de acelerada, longa duração e de acompanhamento. Esses estudos consistem em verificar a influência de fatores como temperatura e umidade sob o medicamento. As análises térmicas são de grande relevância para indústria farmacêutica no que se refere a estabilidade de medicamentos. Técnicas de calorimetria de varredura diferencial (DSC) e Termogravimetria (TG) são aplicadas para analisar a estabilidade de fármacos. Através desses métodos de análise é possível identificar polimorfismos moleculares e impurezas, por meio da cinética de degradação garantindo a segurança dos medicamentos.
Palavras-chave: Análise térmica; Calorimetria diferencial; Estabilidade de medicamentos; Termogravimetria.
1 INTRODUÇÃO
As análises térmicas desempenham um papel crucial na indústria farmacêutica, garantindo a qualidade, estabilidade e segurança dos medicamentos. Essas técnicas permitem avaliar as propriedades físicas e químicas dos compostos, especialmente sua resposta a variações de temperatura [3]. Técnicas como a DSC e a TG são aplicáveis ao estudo de estabilidade térmica dos medicamentos. Através dessas técnicas é possível detectar mudanças na estrutura molecular dos fármacos, devido a degradação provocada pela exposição ao calor e umidade. Nas formulações e desenvolvimento que ao compreender como os medicamentos respondem ao calor, os formuladores podem otimizar as formulações para melhor estabilidade e eficácia [1].
A seleção de excipientes adequados e a determinação das condições ideais de armazenamento, identificação de impurezas nas quais as análises térmicas podem revelar a presença de impurezas ou contaminantes nos medicamentos, pois esses componentes muitas vezes exibem perfis térmicos distintos dos ingredientes ativos [5].
A integração de técnicas térmicas nos processos de controle permite uma avaliação rápida e precisa da pureza, uniformidade, integridade dos medicamentos produzidos em larga escala e validação dos processos de fabricação, garantindo que os medicamentos sejam produzidos de acordo com especificações rigorosas e regulamentações governamentais e economia de tempo e recursos já que as técnicas oferecem resultados rápidos e são altamente automatizadas, permitindo uma análise eficiente de grandes volumes de amostras [2’3].
2 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA OU REVISÃO DA LITERATURA
A estabilidade de medicamentos envolve manter suas especificações durante o ciclo de vida do produto. As propriedades são avaliadas considerando fatores como temperatura, umidade e composição química. Nesse contexto os efeitos de ciclos de temperatura variável devem simular as condições reais de uso, avaliando eficácia, segurança e qualidade do produto. Ciclos de exposição a uma temperatura de 40°C por até 4 dias e ciclos com exposição a 15°C por 3 dias, são exemplos de possíveis variáveis aplicadas. Os dados obtidos após cada ciclo, servem como base para avaliação de riscos e impactos ao produto [4].
Se diferentes formas cristalinas afetarem o desempenho do produto, é essencial monitorar possíveis mudanças durante a validade, usando técnicas como análise térmica, por exemplo, as análises de TG e DSC. A partir desses estudos as condições de armazenamento são estabelecidas e na bula do medicamento deve ser indicada a sensibilidade do produto a determinada condição. As estratégias como formulações temporárias e uso de excipientes são utilizadas para lidar com desafios potenciais [4].
A TG é utilizada para medir a variação de massa em função da temperatura em uma atmosfera controlada sob um programa de aquecimento, para fins farmacêuticos, seu uso é descrito na caracterização, determinação de pureza e de umidade, identificação de pseudopolimorfismo, na avaliação da estabilidade de fármacos e medicamentos e em estudos de cinética de degradação [6].
A DSC é uma técnica importante na pesquisa farmacêutica para estudar as interações entre drogas e membranas, que são fundamentais nesse campo, também registra a diferença de calor entre uma amostra e uma referência conforme a temperatura ou o tempo, fornecendo insights sobre as mudanças de fase nas membranas lipídicas induzidas pelo calor e como essas mudanças são afetadas pela presença de substâncias farmacológicas [5’8’10]. Na área farmacêutica é utilizada na caracterização térmica e determinação da pureza de fármacos, estudos de compatibilidade entre os constituintes da formulação e identificação de polimorfismo com determinação das entalpias de cada forma cristalina [9].
A DSC é um método termodinâmico que monitora a absorção direta de energia térmica em uma amostra durante mudanças controladas de temperatura é usado para rastrear mudanças nas transições de fase, como a capacidade térmica do tampão e da proteína. É importante confirmar a estabilidade da linha de base antes da análise da proteína, devido a variações nas células de amostra e de referência e também pode caracterizar conexões de longo alcance e eventos cooperativos em proteínas desnaturadas através da avaliação das capacidades de calor absoluto, a figura 1 ilustra o processo descrito [3].
Figura 1: Diagrama esquemático da célula porta amostras DSC.
Devido à crescente globalização da indústria farmacêutica, normas internacionais estabelecidas em compêndios oficiais garantem a consistência nos estudos de estabilidade. Essa padronização afeta de forma positiva os estudos, proporcionando dados robustos quanto as condições de armazenamento e ao prazo de validade dos medicamentos. Pesquisas referente a análises térmicas têm sido publicadas na área aplicada à indústria farmacêutica. Os artigos publicados elucidam que os dados obtidos por análise térmica estão diretamente relacionados com a qualidade final de um produto farmacêutico, seja quanto à eficácia terapêutica do medicamento ou à estabilidade do mesmo ao longo do prazo de validade, além disso, muitos órgãos regulamentadores de insumos e produtos farmacêuticos já descrevem a importância da análise térmica e dos parâmetros de qualidade dela provenientes [7].
Tabela 1: Artigos e normas utilizados
| Autor e Ano | Titulo | Revista | Sintese |
| Zambrano, p. et al. 2024 | Differential scanning calorimetry in drug-membrane interactions. | Biochemical and biophysical research communications. | O estudo discute o papel crucial da DSC na análise das interações entre drogas e membranas na pesquisa farmacêutica. A DSC permite medir as mudanças de calor em amostras em comparação com uma referência, fornecendo informações sobre as alterações térmicas nas membranas lipídicas e como são influenciadas pelas substâncias químicas farmacológicas. |
| Bruni, g. et al. 2021. | Zaltoprofen/4,4′-bipyridine: a case study to demonstrate the potential of differential scanning calorimetry (dsc) in the pharmaceutical field. | Journal of pharmaceutical sciences. | O sistema zaltoprofeno 4,4′-bipiridina produz dois cocristais com maior solubilidade e taxa de dissolução em comparação com o fármaco puro, tanto em água quanto em solução disponível ph 4,5. A análise da profundidade DSC permite desenvolver um modelo termodinâmico preciso, considerando aspectos qualitativos fornecidos em excelente concordância com os resultados experimentais. |
| Kumar, b. et al. 2022. | Differential scanning calorimetry has emerged as a key analytical tool in the thermal analysis of pharmaceutical formulations | Current pharmaceutical design | Nos últimos anos, compreender como os medicamentos reagem ao estresse térmico se tornou crucial no desenvolvimento de produtos farmacêuticos. As técnicas de análise térmica são essenciais nesse processo, incluindo DTA, TGA, TMA, TOA, DSC, TMDSC, Sol Cal e mTA, com destaque para a DSC. Ela é amplamente utilizada para estudar propriedades como ponto de fusão, pureza, polimorfismo e estabilidade. Ela fornece dados termodinâmicos importantes e continua na vanguarda das ciências analíticas térmicas farmacêuticas devido ao desenvolvimento tecnológico. |
| ANVISA. 2019 | Guia de estudos de estabilidade medicamentos guia no28/2019 -versão 1 agência nacional de vigilância sanitária | Agência nacional de vigilância sanitária | A resolução enfatiza que o estudo de estabilidade busca evidenciar como a qualidade de um IFA ou medicamento se altera ao longo do tempo devido a fatores ambientais como temperatura, umidade e luz. O estudo acelerado tem como objetivo selecionar formulações e embalagens estáveis, complementando os dados dos estudos de longa duração para determinar o prazo de validade e condições ideais de armazenamento e transporte. |
| Li, k. l.; castillo, a. l. 2020 | Formulation and evaluation of a mucoadhesive buccal tablet of mefenamic acid | Brazilian journal of pharmaceutical sciences | O estudo visa avaliar comprimidos bucais mucoadesivos contendo ácido mefenâmico, destacando as vantagens da administração oral, como melhoria na adesão do paciente e prevenção da passagem pelo trato gastrointestinal e metabolização hepática inicial. Foram realizados testes de qualidade e in vitro para avaliar o produto, incluindo análises de compatibilidade entre ingredientes por meio da DSC e espectroscopia no infravermelho. |
| Jendrzejewska, i. et al. 2020 | X-ray and thermal analysis of selected drugs containing acetaminophen | Molecules | Estudos recentes utilizando análises radiográficas e térmicas confirmaram a presença de paracetamol em todos os medicamentos examinados, consistentes com os padrões conhecidos. A cristalização do paracetamol na forma monoclínica foi confirmada, e foram observadas várias intensidades de linha, indicando uma orientação preferida dos cristalitos. A análise térmica corroborou os resultados da análise de raios x. |
| Askin, s. et al. 2020. | A simultaneous differential scanning calorimetry-x-ray diffraction study of olanzapine crystallization from amorphous solid dispersions. | Molecular pharmaceutics | Dispersões sólidas amorfas de medicamentos em polímeros miscíveis em água ou hidrofóbicos são comuns para melhorar a dissolução. No entanto, a recristalização dos medicamentos apresenta desafios. Um estudo recente usou difração de raios x síncrotron e calorimetria DSC para acompanhar a formação sequencial de polimorfos de olanzapina em diferentes polímeros. Descobriu-se um novo polimorfo (forma iv) de olanzapina em polivinilpirrolidona. |
| Lee, s. m. et al. 2020. | The effect of initiator encapsulation on methyl methacrylate polymerization by isothermal differential scanning calorimetry | Journal of microencapsulation | Microcápsulas com iniciadores de hidroperóxido de cumeno ou peroxi-2-etil-hexanoato de terc-butila foram preparadas e investigadas em sua influência na polimerização do metacrilato de metilo. A encapsulação dos iniciadores retardou a reação, reduziu o fluxo máximo de calor e a taxa de reação, resultando em menor conversão. |
| Skotnicki, m. et al. 2022 | Application of advanced thermal analysis for characterization of crystalline and amorphous phases of carvedilol. | Journal of pharmaceutical and biomedical analysis | O comportamento térmico do carvedilol foi estudado usando análise térmica avançada e DSC. Foram estabelecidas funções teóricas para descrever a capacidade térmica do carvedilol cristalino em diferentes faixas de temperatura. A caracterização detalhada dos processos de fusão e transição vítrea foi realizada, destacando a amorfização fácil do carvedilol por resfriamento do líquido. |
| Agner, t. et al. 2020. | Thermal performance of nanoencapsulated phase change material in high molecular weight polystyrene. | Polímeros. | Realizou-se uma nova nanoencapsulação de n-hexadecano em nanopartículas de poliestireno de alto peso molecular para armazenamento de energia térmica. Usando um líquido iônico como catalisador, as características das nanopartículas, incluindo tamanho, morfologia, peso molecular e desempenho térmico, foram medidas. As nanopartículas mostraram-se esféricas e uniformes, variando de 138 nm a 158 nm de diâmetro, com uma distribuição estreita de tamanho. A entalpia de fusão aumentou de 19 j/g para 72 j/g com o aumento do teor de n-hexadecano de 20% para 50% em peso. Além disso, as nanopartículas demonstraram reversibilidade térmica após 100 ciclos térmicos, atribuída em parte aos altos pesos moleculares do polímero alcançados. |
3 METODOLOGIA
Este estudo é uma revisão integrativa segundo as normas feita por Souza et al. (2010), realizando uma análise baseada na literatura cientifica, a fim de obter uma compreensão concreta sobre tema principal do trabalho.
Para o direcionamento do estudo foi estabelecido uma pergunta norteadora: Como a análise térmica contribui para a garantia da qualidade e estabilidade dos produtos na indústria farmacêutica? Foram utilizadas a seguintes bases de dados (PUBMED), (BVS), (LILACS) e (SCIELO) Para realização das pesquisas utilizamos alguns Descritores de Ciências da Saúde DesC, como: differential thermal analysis, pharmaceutical raw material, chemical phenomena e calorimetry, differential scanning, Além dos descritores foi utilizado o operador booleano “AND”.
Foram excluídos artigos duplicados, artigos não correspondentes com o assunto e periódicos incompletos e pagos. O tipo de verificação usado para elaborar este estudo trata-se da análise de conteúdo descrita por Bardin (1977), que consiste em um exame detalhado sobre os dados obtidos, para assim ter um maior entendimento e elaborar de hipóteses sobre o tema. Foi estabelecido um período temporal do corte do nosso estudo do ano de 2019 ao ano 2024 e realizado uma análise minuciosa sobre as informações de interesse dos documentos pesquisados sobre o tema, as quais foram submetidas a um exame de dados no que se refere ao A Importância das Análises Térmicas na Estabilidade de Medicamentos.
Figura 2– fluxograma prisma para elencação dos artigos da revisão
4 RESULTADOS E DISCUSSÕES OU ANÁLISE DOS DADOS
As análises térmicas desempenham um papel fundamental na asseguração da qualidade e estabilidade dos medicamentos, sendo importante para a indústria farmacêutica ao detectar problemas de estabilidade e propor soluções. Medicamentos que não mantêm sua estabilidade apresentam um sério risco aos pacientes, podendo perder sua eficácia ou, ainda pior, tornar-se perigosos, destacando assim a relevância das análises térmicas na prevenção desses problemas e na proteção da segurança pública. Avanços tecnológicos têm aprimorado a precisão das técnicas analíticas térmicas, o que melhora significativamente a capacidade de avaliar a estabilidade dos medicamentos de forma eficaz.
Além de garantir a conformidade com os regulamentos, as análises térmicas ajudam as empresas farmacêuticas a assegurar seus produtos. Discutir esse tema contribui para a formação contínua de profissionais do setor e para aumentar a conscientização sobre a importância dessas análises nas indústrias farmacêuticas.
5 CONCLUSÃO/CONSIDERAÇÕES FINAIS
As análises térmicas emergem como pilares fundamentais na garantia da qualidade e segurança dos medicamentos na indústria farmacêutica. Ao investigar as propriedades físicas e químicas dos compostos, especialmente sua resposta às variações de temperatura, técnicas como a DSC e a TG fornecem percepções valiosas sobre a estabilidade dos fármacos. Estudos ou técnicas fornecem dados robustos para que alterações farmacotécnicas sejam realizadas no caso de desvios da qualidade, na fase de desenvolvimento do fármaco, para que as formulações se tornem mais estáveis.
Além de auxiliar na seleção de excipientes e determinação das condições ideais de armazenamento, as análises térmicas revelam impurezas e contaminantes que podem comprometer a qualidade dos medicamentos. A estabilidade dos medicamentos é uma preocupação central, e a simulação de condições reais de uso, incluindo ciclos de temperatura variável, desempenha um papel crucial na avaliação dos riscos e impactos ao produto ao longo de seu ciclo de vida. A monitorização contínua das mudanças nas formas cristalinas e nas transições de fase garantem a manutenção das especificações do produto.
Estudos robustos de estabilidade fortalece ainda mais a confiabilidade dos dados obtidos pelas análises térmicas, oferecendo garantias sólidas quanto às condições de armazenamento e prazo de validade dos fármacos. É inegável que as análises térmicas são indispensáveis na busca pela excelência na indústria farmacêutica, proporcionando uma base sólida para a produção de medicamentos de alta qualidade e eficácia terapêutica.
REFERÊNCIAS
1 Zambrano, Pablo; Moreno, Marcela; Petit, Karla; Colina, José; Rzeminska, Malgorzata; Suwalsky, Mário; Strzalka, Kazimierz. Differential scanning calorimetry in drug-membrane interactions. Biochemical and biophysical research communications, v. 709, p. 149806–149806, 1 maio 2024.
2 Bruni, Giovanna; Maggi, Lauretta; Monteforte, Francesco; Ferrara, Chiara; Capsoni, Doretta; Berbenni, Vittorio; Milanese, Chiara; Girella, Alessandro; Fiuli, Valeria; Mustarelli, Piercarlo; Marini, Amedeo. Zaltoprofen/4,4′-Bipyridine: A Case Study to Demonstrate the Potential of Differential Scanning Calorimetry (DSC) in the Pharmaceutical Field. Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 110, n. 11, p. 3690–3701, 1 nov. 2021.
3 Passi, Indu; Salwan, Sushant; Ganti, Subrahmanya; Kumar, Bhupinder. Differential Scanning Calorimetry has Emerged as a Key Analytical Tool in the Thermal Analysis of Pharmaceutical Formulations. Current Pharmaceutical Design, v. 28, n. 37, p. 3082–3084, out. 2022.
4 Guia de Estudos de Estabilidade medicamentos guia No28/2019 -Versão 1 Agência Nacional de Vigilância Sanitária. [s.l: s.n.]. Disponível em: <https://pesquisa.anvisa.gov.br/upload/surveys/15455/files/Guia%20de%20Estudos%20de%20Estabiliade(1).PDF>.
5 Li, Karen; CastilloAgnes. Formulation and evaluation of a mucoadhesive buccal tablet of mefenamic acid. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 56, 2020.
6 Jendrzejewska, Izabela; Goryczka, Tomasz; Pietrasik, Ewa; Klimontko, Joanna; Jampilek, Josef. X-ray and Thermal Analysis of Selected Drugs Containing Acetaminophen. Molecules, v. 25, n. 24, p. 5909, 13 dez. 2020.
7 Askin, Sean; Gonçalves, Andrea; Zhao, Min; Williams, Gareth; Gaisford, Simon; Craig, Duncan. A Simultaneous Differential Scanning Calorimetry-X-ray Diffraction Study of Olanzapine Crystallization from Amorphous Solid Dispersions. Molecular Pharmaceutics, v. 17, n. 11, p. 4364–4374, 2 nov. 2020.
8 Lee, Seok; Kim, Mi; Jung, Parque; Cheon, Kang; Lee, Kee. The effect of initiator encapsulation on methyl methacrylate polymerization by isothermal differential scanning calorimetry. Journal of Microencapsulation, v. 37, n. 3, p. 183–192, 1 maio 2020.
9 Skotnicki, Marcin ; Czerniecka-Kubicka, Anna ; Neilsen, Graça ; Woodfield, Brian F ; Pyda, Marek. Application of advanced thermal analysis for characterization of crystalline and amorphous phases of carvedilol. J Pharm Biomed Anal, p. 114822–114822, 2022.
10 Agner, Tamara; Zimermann, Amadeo; Machado, Fabricio; Amaro, Brenno; Neto, Silveira; Henrique, Pedro; Araújo, Hermes; Sayer, Claudia. Thermal performance of nanoencapsulated phase change material in high molecular weight polystyrene. Polímeros, v. 30, p. e2020013, 18 set. 2020.
1Discente do Curso Superior de Farmácia da Faculdade Integrada CETA João Victor Santana de Melo. e-mail: joão-victor-santana@hotmail.com
2Discente do Curso Superior de Farmácia da Faculdade Integrada CETA Carla Jaqueline Brás da Silva. e-mail: carlajaquelinebrasdasilva@gmail.com
3Discente do Curso Superior de Farmácia da Faculdade Integrada CETA Enoch Williams Cardoso Baia. e-mail: cardosoenoch@gmail.com
4Discente do Curso Superior de Farmácia da Faculdade Integrada CETA Isabella Fernanda Claudino Cavalcante. e-mail: isabellacavalcnte@gmail.com
5Docente do Curso Superior de Farmácia da Faculdade Integrada CETA Yago Matheus Martins de Lima. Especialista. e-mail: yago.martins.ml@outlook.com