REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7993441
Ana Caroline Gama Meireles 1.
Prof. Ademilton Costa Alves.2.
RESUMO
INTRODUÇÃO: Entre os medicamentos para o tratamento da COVID- 19, recentemente, foram incorporados os da classe dos anticoagulantes. Nesse gupo, os que vêm sendo testados e apresentando algum tipo de eficácia, são os do grupo da heparina, principalmente. Ela é um medicamento polissacarídeo polianiônico sulfatado, pertencente à família dos glicosaminoglicanos e de potencial anticoagulante. Isso significa que o fármaco atua impedindo a formação de coágulos sanguíneos.
OBJETIVOS: Realizar uma revisão integrativa sobre o uso da heparina no tratamento de pacientes acometidos pela COVID-19.
MÉTODOS: Trata-se de uma revisão integrativa de caráter exploratório do tipo bibliográfico e de perspectiva qualitativa. A busca foi realizada por meio de pesquisa a periódicos e consecutivamente uma leitura dos títulos, resumo e trabalhos completos. Utilizando-se descritores associados, previamente consultados nos Descritores em Ciências da Saúde da BIREME (DECS), em idioma português e inglês, de 2020 a 2022, representados pelos termos, “SARS-CoV-2”; “COVID-19”; e “Heparina”. Recorreu-se ao operador lógico “AND”, para combinação dos descritores e termos utilizados para rastreamento das publicações. As buscas foram realizadas nas bases de dados SCIELO e PUBMED.
RESULTADOS: Com este estudo foi possível observar 1.091 publicações com os descritores utilizados, ao realizar o corte temporal dos estudos entre 2020 a 2023 permaneceu-se os 1.091 supracitados e após seleção por idioma em inglês e português constatou-se 1.050 trabalhos, em seguida foi realizada seleção de artigos completos e gratuitos e elegeu-se 929 artigos. Posteriormente selecionou-se publicações no formato de ensaio clínico randomizado e controlado; meta-análise; e triagem clínica, no qual direcionou-se para a avaliação de elegibilidade 36 estudos. Por fim, foram inclusos somente 7 artigos científicos como objeto de estudo nesta pesquisa
CONCLUSÃO: Identificou-se que a terapia medicamentosa com os fármacos do grupo da heparina para o tratamento de pacientes diagnosticados com COVID-19 mostrouse relevante, especialmente, a heparina de baixo peso molecular (HBPM). Percebeuse, entretanto, potenciais riscos no que concerne a terapia com esse tipo de medicamento, especialmente, a trombocitopenia; hipercoagulabilidade; e em alguns casos, um quadro clínico de hemorragias. E ainda, observou-se a recomendação desse tipo de droga não ser administrado em pacientes idosos, ou indivíduos que realizaram cirurgia recentemente, ou que possuem algum tipo de trauma, devido as possibilidades de complicações. Expressando, assim uma possível indicação de uso desse agrupamento de fármacos, mas com seus devidos direcionamentos e limitações a serem avaliados.
Palavras-chave: Heparina; SARS-CoV-2; Tratamento.
ABSTRACT
INTRODUCTION: Among the drugs for the treatment of COVID-19, those of the anticoagulant class were recently incorporated. In this group, those that have been tested and showing some type of efficacy are mainly those from the heparin group. It is a sulfated polyanionic polysaccharide drug, belonging to the glycosaminoglycan family and with anticoagulant potential. This means that the drug works by preventing the formation of blood clots.
OBJECTIVES: To carry out an integrative review on the use of heparin in the treatment of patients affected by COVID-19.
METHODS: This is an integrative, exploratory, bibliographical review with a qualitative perspective. The search was carried out by searching journals and consecutively reading the titles, abstracts and full papers. Using associated descriptors, previously consulted in the BIREME Health Sciences Descriptors (DECS), in Portuguese and English, from 2020 to 2022, represented by the terms, “SARS-CoV-2”; “COVID-19”; and “Heparin”. The logical operator “AND” was used to combine the descriptors and terms used to track the publications. The searches were carried out in the SCIELO and PUBMED databases.
RESULTS: With this study, it was possible to observe 1,091 publications with the descriptors used, when performing the temporal cut of the studies between 2020 and 2023, the 1,091 mentioned above remained and after selection by language in English and Portuguese, 1,050 works were found, then it was selection of complete and free articles was carried out and 929 articles were selected. Subsequently, publications in the format of randomized and controlled clinical trials were selected; meta-analysis; and clinical screening, in which 36 studies were assessed for eligibility. Finally, only 7 scientific articles were included as an object of study in this research.
CONCLUSION: It was identified that drug therapy with drugs from the heparin group for the treatment of patients diagnosed with COVID-19 proved to be relevant, especially low molecular weight heparin (LMWH). It was noticed, however, potential risks regarding therapy with this type of medication, especially thrombocytopenia; hypercoagulability; and in some cases, a clinical picture of hemorrhages. Furthermore, there was a recommendation that this type of drug should not be administered to elderly patients, or individuals who have recently undergone surgery, or who have some type of trauma, due to the possibility of complications. Thus expressing a possible indication for the use of this group of drugs, but with their due directions and limitations to be evaluated.
Keywords: Heparin; SARS-CoV-2; Treatment SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO
Na cidade de Wuhan, província de Hubei, China, em 31 de dezembro de 2019, casos de pneumonia de etiologia desconhecida foram relatados ao governo. Quarenta e quatro pacientes tiveram pneumonia durante o período de 31 de dezembro de 2019, a 3 de janeiro de 2020 (FERREIRA et al., 2020).
Rapidamente as autoridades chinesas confirmaram que a causa era um novo coronavírus que não tinha sido identificado, diferente de outros coronavírus, como a síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV) em 2012 a 2015 e a síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV) em 2003 (YE et al., 2020). O patógeno foi identificado como um novo vírus RNA envelopado (DIAS et al., 2020). São vírus RNA da ordem dos Nidovirales da família Coronaviridae. A subfamília é a Orthocoronaviridae, composta por quatro gêneros diferentes (BRASIL, 2020).
Tanto o novo coronavírus agente etiológico, quanto a doença de caráter pandêmico causada por ele, a COVID-19, são, atualmente, um dos assuntos mais estudados no mundo devido ao fato de terem causado e continuarem causando milhões de mortes mundialmente (SALAMME et al., 2021). Esse patógeno, designado como vírus da síndrome respiratória aguda grave é o responsável pelo surto da pneumonia viral (NASCIMENTO et al., 2020).
Em 11 de fevereiro de 2020, a doença causada por esse vírus foi nomeada oficialmente como “COVID-19” pela Organização Mundial de Saúde – OMS. Ao mesmo tempo, a Comissão Internacional de Classificação de Vírus anunciou que o novo coronavírus foi nomeado “SARS-CoV-2” (YE et al., 2020). Posteriormente, em 11 de março de 2020, foi caracterizado como uma pandemia pelo diretor geral da OMS (TEICH et al., 2020). No Brasil, o primeiro relato de COVID-19 aconteceu em 25 de fevereiro, em um paciente que retornou ao país após uma viagem à Itália (FALAVIGNA et al., 2020).
O histórico de eventos da COVID-19 descreve diferentes apresentações clínicas com gravidade variável, desde infecção assintomática até óbito por disfunção orgânica múltipla. Recentemente, a OMS definiu o complexo processo patológico e esse vírus como doença causada pelo coronavírus (NASCIMENTO et al., 2020), e declarada pela OMS como uma emergência internacional de saúde pública (DIAS et al., 2020).
O SARS-CoV-2 entra nas células via receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), que está presente nos alvéolos. A forma grave da infecção é caracterizada por uma resposta inflamatória imunológica intensa, evidenciada pela presença de neutrófilos, linfócitos, monócitos e macrófagos. Necrópsias minimamente invasivas revelam dano alveolar difuso, formação de membrana hialina e infiltrado inflamatório intersticial mononuclear, com trombose em microcirculação. Foram relatados nesses pacientes níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias (interleucinas 1 e 6, fator de necrose tumoral e interferon-γ) no sangue, uma condição denominada “tempestade de citocinas” (NASCIMENTO et al., 2020).
Considera-se que a grave inflamação pulmonar da doença pelo coronavírus 2019 seja associada diretamente à regulação desse complexo de citocinas (SAVIOLI et al., 2020). Recentemente entre os medicamentos para o tratamento da COVID-19 foram incorporados os da classe dos anticoagulantes, e os que vêm sendo testados e apresentando algum tipo de eficácia, principalmente, são os da classe da heparina. A heparina é um medicamento polissacarídeo polianiônico sulfatado, pertencente à família dos glicosaminoglicanos e à classe dos anticoagulantes. Isso significa que o fármaco atua impedindo a formação de coágulos sanguíneos (ALMO; PEDRO, 2020).
Sabe-se que o Coronavírus possui uma glicoproteína estrutural de superfície chamada S1, que se liga ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2, possibilitando a sua entrada na célula hospedeira, dessa forma, a heparina se ligará a proteína viral estrutural induzindo uma mudança nessa proteína impedindo a endocitose, ou seja, a entrada desse vírus (MONTEIRO et al., 2021). O uso da heparina pode auxiliar no tratamento da COVID-19, reduzindo em 70% a entrada do novo coronavírus nas células sadias do organismo (NEVES, 2020).
Deste modo, a presente pesquisa mostra-se relevante, uma vez que pretende ampliar o arcabouço teórico e científico acerca da temática em questão, compreendendo a necessidade de um melhor conhecimento sobre como combater as consequências vasculares da COVID-19 e a eficácia do tratamento realizado com determinados anticoagulantes, em particular, a heparina. Faz-se necessário um levantamento bibliográfico sobre esse assunto, com o intuito de adquirir e fornecer informações para órgãos e unidade de saúde e a população em geral, permitindo caracterizar os possíveis benefícios e malefícios provenientes desse tratamento. Nesse sentido, a pesquisa atual pretende subsidiar e fomentar a construção de novos estudos, de modo a fortalecer pesquisas científicas acerca da temática em questão.
Sendo assim, o trabalho tem como objetivo realizar uma revisão integrativa sobre o uso da heparina no tratamento de pacientes acometidos pela COVID-19.
2 MATERIAIS E MÉTODOS
2.1 Critérios para levantamento de artigo
Trata-se de uma revisão integrativa de caráter exploratório do tipo bibliográfico e de perspectiva qualitativa. A busca foi realizada por meio de pesquisa a periódicos e consecutivamente uma leitura dos títulos, resumo e trabalhos completos. Utilizando- se descritores associados previamente consultados nos Descritores em Ciências da Saúde da BIREME (DECS), em idioma português e inglês, de 2020 a 2022, representados pelos termos, “SARS-CoV-2”; “COVID-19”; e “Heparina”. Recorreu-se ao operador lógico “AND”, para combinação dos descritores e termos utilizados para rastreamento das publicações. As buscas foram realizadas na base de dados SCIELO e PUBMED. Com a realização do levantamento bibliográfico no período de 01 de março à 15 de maio de 2023.
Entre os critérios de exclusão, foram eliminados os artigos incompletos; de revisão; resumos expandidos; papers e outros que não estavam contemplados nos critérios de inclusão, conforme o método de filtragem diferenciado para cada termo abordado existente em cada base de dados. E no final foram considerados apenas artigos que expunha o tratamento específico com heparina em pacientes acometidos pela COVID-19.
3 RESULTADOS
Das duas bases de dados elencadas, somente na PubMed foi possível a seleção final dos artigos científicos, conforme os critérios metodológicos estabelecidos. A partir dos descritores padronizados e corte temporal dos estudos entre 2020 a 2023 confirmou-se um montante inicial de 1.091 publicações. E após seleção pelos idiomas inglês e português, constatou-se 1.050 trabalhos. Em seguida, foi realizada a seleção dos artigos completos e gratuitos, com 929 artigos elegidos. Posteriormente, selecionou-se publicações no formato de ensaio clínico randomizado e controlado; meta-análise; e triagem clínica, no qual direcionou-se
para a avaliação de elegibilidade 36 estudos. Por fim, foram inclusos somente 7 artigos científicos como objeto de estudo nesta pesquisa, sendo oriundos dos critérios metodológicos previamente estabelecidos como mostra o Fluxograma 1:
No Quadro 1 é possível observar a procedência, título do trabalho, autores e ano, periódicos, e as considerações relevantes dos 07 artigos científicos inclusos nesta revisão integrativa.
Quadro 1 – Artigos utilizados na revisão integrativa
| Procedência | Título do Trabalho | Autores /Ano | Periódico | Considerações relevantes do trabalho |
| PUBMED | Eficácia da heparina terapêutica versus heparina profilática na morte, ventilação mecânica ou admissão na unidade de terapia intensiva em pacientes moderadamente doentes com covid-19 internados no hospital: ensaio clínico randomizado RAPID | Sholzberg et al., 2021 | BMJ. | Percebeu-se que em pacientes moderadamente doentes com COVID-19 e níveis aumentados de dímero D internados em enfermarias hospitalares, a heparina terapêutica não foi significativamente associada a uma redução no desfecho primário, mas a chance de morte em 28 dias diminuiu. O risco de sangramento maior pareceu baixo neste estudo. |
| PUBMED | Eficácia e segurança da anticoagulação de dose plena de heparina em pacientes COVID-19 hospitalizados não criticamente doentes: uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados controlados multicêntricos | Pilia et al., 2022 | J Trombólise Trombólise. | Identificou-se que a anticoagulação em dose total com heparina foi associada a uma taxa mais baixa de eventos trombóticos maiores, sem diferenças no risco de sangramento e mortalidade em pacientes hospitalizados não críticos com COVID-19. |
| PUBMED | A Proteína de ligação à heparina em COVID-19-A estudo de coorte observacional prospectivo severo | Mellhammar et al., 2021 | PLoS One. | A heparina de baixo peso molecular (HBPM) pode ser usada em um ambiente clínico como um tratamento que permite um prognóstico positivo na minimização dos sintomas da COVID-19. |
| PUBMED | Efeito de doses baixas ou altas de heparina de baixo peso molecular na geração de trombina e outros parâmetros de hemostasia em pacientes gravemente enfermos com COVID-19 | Chistolini et al., 2020 | Br J Hematol. | Os resultados sugerem que pacientes críticos com COVID-19 desenvolvem um estado de hipercoagulabilidade que também está presente durante a administração de HBPM. |
| PUBMED | Eficácia e segurança da heparina de dose terapêutica vs heparina profilática padrão ou em dose intermediária para tromboprofilaxia em pacientes hospitalizados de alto risco com COVID-19: ensaio clínico randomizado HEP-COVID | Spyropoulos et al., 2021 | HOLOS, Ano 37, v.4, e11808 | A heparina de baixo peso molecular é o principal anticoagulante utilizado no tratamento antitrombótico profilático da COVID-19. Entretanto vale salientar que existem problemas quanto ao uso da heparina como: limite de disponibilidade e riscos de causar sangramentos e/ou trombocitopenia induzida por heparina. |
| PUBMED | Trombocitopenia induzida por heparina em pacientes com COVID-19: uma revisão sistemática e meta-análise | Uaprasert et al., 2021 | Sangue Adv. | Evidenciou-se neste estudo que a grande parte dos pacientes diagnosticados com COVID-19 que receberam terapia medicamentosa com heparina desenvolveram tromboembolismo. |
| PUBMED | Anticoagulação profilática com heparina de baixo peso molecular na COVID-19: estudos de coorte na Dinamarca e na Suécia | Lund et al., 2022 | Clin Microbiol Infect | Não foi encontrado nenhum benefício na mortalidade com HBPM profilática e nenhum risco aumentado de sangramento entre pacientes com COVID-19 recebendo HBPM profilática. |
4 REVISÃO INTEGRATIVA
Sholzberg et al., (2021) através de um ensaio clínico randomizado objetivaram analisar os efeitos da heparina terapêutica comparando-a com a heparina profilática entre pacientes com COVID-19 dispondo de quadro clínico moderado. Assim, 465 adultos foram internados em enfermarias hospitalares com níveis aumentados de dímero D, estes foram aleatoriamente designados para dose terapêutica de heparina (n = 228) ou dose profilática de heparina (n = 237). Os autores relatam que somente dois pacientes que receberam heparina terapêutica apresentaram tromboembolismo, enquanto seis pacientes que receberam heparina profilática tiveram tromboembolismo. Esses pesquisadores ressaltaram que esse trabalho identificou uma redução na mortalidade e um baixo risco de sangramento em pacientes que receberam heparina terapêutica.
Em uma outra pesquisa promovida por Pilia et al., (2021), com base em um estudo de meta análise, foi evidenciado que o uso de heparina de baixo peso molecular (HBPM), quando comparado ao da heparina não fracionada sistêmica (HNF), reduziu significativamente os eventos trombóticos maiores em pacientes hospitalizados não críticos com COVID-19, sem diferenças no risco de eventos hemorrágicos e mortalidade.
Em concordância com esta análise, no ensaio clínico randomizado de Spyropoulos et al., (2021) percebeu-se também que a dose terapêutica de HBPM reduziu o tromboembolismo grave e a morte em comparação com a tromboprofilaxia de heparina padrão institucional entre pacientes internados com COVID-19 com níveis muito elevados de dímero D.
No entanto, a superdose de heparina com doses intermediárias ou terapêuticas em pacientes com COVID-19 também está associada a taxas semelhantes de complicações trombóticas e hemorrágicas que podem estar associadas a piores resultados, conforme as informações ressaltadas por Pilia et al., (2021) e Spyropoulos et al., (2021).
Corroborando com as pesquisas anteriores, Mellhammar et al., (2022) explicitam através de uma pesquisa observacional prospectiva que a HBPM desempenha um papel para disfunção orgânica no COVID-19 e, portanto, pode ser um possível alvo terapêutico. Logo, compreendeu-se que a heparina é um potente inibidor do vírus, especialmente, na prevenção da formação de coágulos.
Chistolini et al., (2020) em um estudo de coorte no qual foram incluídos 14
pacientes diagnosticados com COVID-19 (51,9%) tratados com baixa dose de HBPM (100 UI/kg/dia) e 13 (48,1%) com alta dose de HBPM evidenciaram que os indivíduos tratados com heparina a partir do uso de dose maior de HBPM, como profilaxia tromboembólica, tiveram menor incidência de complicações trombóticas. Ainda, três pacientes que receberam baixa dose de HBP foram observadas duas embolias pulmonares e uma isquemia aguda do miocárdio (IM).
Para Uaprasert et al., (2021) as complicações da administração da heparina mostram-se relevante, uma vez que ao realizarem o estudo identificaram registros de incidências combinadas de trombocitopenia induzida por heparina (TIH), especialmente em pacientes com quadro sintomatológico crítico da COVID – 19, foram maiores em pacientes críticos com a doença, em comparação com pacientes não críticos. Ainda, os resultados da pesquisa apontam também que o tempo médio desde o início da terapia com heparina até o diagnóstico de TIH foi de 13,5 dias, registro que pode ser útil para um possível uso controlado do fármaco em uma relação custo x benefício temporal.
Para Lund et al., (2022) é importante enfatizar os riscos que envolvem à implementação de heparina para o tratamento de SARS-CoV-2, especialmente, acerca do sangramento e trombocitopenia induzida por heparina. No estudo foi evidenciado que o uso de heparina como anticoagulante terapêutico está associado a um risco de 10 a 15% de sangramento significativo, especialmente em pacientes com idade avançada, trauma ou cirurgia recente, ressuscitação cardiopulmonar, internação mais longa e diminuição da contagem de glóbulos brancos e plaquetas.
Spyropoulos et al., (2021); Uaprasert et al., (2021) e Lund et al., (2022). relataram que os possíveis riscos para o tratamento de pacientes portadores da COVID-19 a partir da heparinoterapia necessita de uma mais ampla avaliação de sua utilização e de suas possíveis limitações. Mas, reinteram que existe a possiblidade de algum tipo de efeito adverso, em especial no desenvolvimento de TIH impulsionado pelo desenvolvimento de anticorpos específicos para a proteína do fator plaquetário 4, que leva à trombocitopenia com risco de vida e ao desenvolvimento paradoxal de trombose.
5 CONCLUSÃO
A partir dos achados literários elencados para esta revisão integrativa, identificou-se que a terapia medicamentosa com os fármacos do grupo da heparina para o tratamento de pacientes diagnosticados com COVID-19 mostrou-se relevante, especialmente, a heparina de baixo peso molecular (HBPM). Percebeu-se, entretanto, potenciais riscos no que concerne a terapia com esse tipo de medicamento, especialmente, a trombocitopenia; hipercoagulabilidade; e em alguns casos, um quadro clínico de hemorragias. E ainda, observou-se a recomendação desse tipo de droga não ser administrada em pacientes idosos, ou indivíduos que realizaram cirurgia recentemente, ou que possuem algum tipo de trauma, devido as possibilidades de complicações. Expressando, assim uma real indicação de uso desse agrupamento de fármacos, mas com seus devidos direcionamentos e limitações a serem, previamente e rigorosamente, avaliados.
REFERÊNCIAS
ALMO, André; PEDRO, Vladimir. Heparina: anticoagulantes no tratamento da COVID-19. 14, Maio 2020. Disponível em: https://app.uff.br/riuff/bitstream/1/21470/ 1/7%20Heparina%20%20anticoagulantes%20no%20tratamento%20da%20COVID19.pdf. Acesso em: 23 mar. 2023.
BRASIL, Ministério da Saúde – Guia de Vigilância Epidemiológica “Emergência de Saúde Pública de Importância Nacional pela Doença pelo Coronavírus 2019. Brasília – DF, abril 2020.
CHISTOLINE, A et al., Efeito de doses baixas ou altas de heparina de baixo peso molecular na geração de trombina e outros parâmetros de hemostasia em pacientes críticos com COVID-19. Br J Hematol 2020 agosto;190(4):e214-e218. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32779783/. Acesso em: 10 mai. 2023.
DIAS, Viviane. et al. Orientações sobre diagnostico, tratamento e isolamento de pacientes com Covid-19. Journal of Infection Control ISSN 2316-5324| Ano IX.
Volume 9. Numero 2. Abr/Jun. 2020. p. 4-13 Disponível em: http://www.abennacional.org. br/site/wpcontent/uploads/2020/05/Journal_Infection_Control.pdf. Acesso em: 23 mar. de 2023
FALAVIGNA, Maicon et al. Diretrizes para o tratamento farmacológico da COVID19. Consenso da Associação de Medicina Intensiva Brasileira, da Sociedade Brasileira de Infectologia e da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia.
Revista Brasileira de Terapia Intensiva 2020;32(2), p. 167. Disponível em: https://www. scielo .br/j/rbti/a/6Vw95XMj4kZdWWvXWqLgDRb/?lang=pt. Acesso em: 23 mar. de 2023
FERREIRA, Luiz et al. Description of Covid-19 Cases in Brazil and Italy. Sn Comprehensive Clinical Medicine, p. 1, 2020.Disponível em: https://lin.ks.springercom/content/pdf/10.1007/s42399-020-00307-y.pdf. Acesso em: 23 mar. de 2023
LUND, Lars Cristian et al., Anticoagulação profilática com heparina de baixo peso molecular na COVID-19: estudos de coorte na Dinamarca e na Suécia. Clin Microbiol Infect, 2022 set;28(9):1291.e1-1291.e5. Disponível em:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35306190/. Acesso em: 10 mai. 2023.
MELLHAMMAR, L et al., Heparin binding protein in severe COVID-19-A prospective observational cohort study. PLoS On. 2021 Apr 6;16(4):e0249570. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33822821/. Acesso em: 16 mai. 2023.
MONTEIRO et al. O Uso de Anticoagulantes na Covid-19. Revista Multidisciplinar em Saúde. v. 2 n. 2 (2021): Edição Especial: Anais de Eventos. Disponível em: https ://editoraime.com.br/revistas/index.php/rems/article/view/944. Acesso em: 23 mar. de 2023
NASCIMENTO, Jorge et al. Covid-19 e Estado de Hipercoagulabilidade: Uma Nova Perspectiva Terapêutica. Disponível em: https://www.scielo.br/j/abc/a/trcCw g8ncqpMwRgn8Hq7Bbw/?lang=pt. Acesso em: 23 mar. de 2023
PILIA, Eros et al., Efficacy and safety of heparin full-dose anticoagulation in hospitalized non-critically ill COVID-19 patients: a meta-analysis of multicenter randomized controlled trials. J Thromb Thrombolysis. 2022 Oct;54(3):420-430. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35922578/. Acesso em: 15 mai. 2023.
SALEMME, Vinicios et al. Analise dos Fármacos Disponíveis para o Tratamento Farmacológico de Pacientes com COVID-19. International Journal of Health Management Review, v. 7, n. 2, 2021, p. 1. Disponível em: https://www. ijhmreview.org/ijhmreview/article/view/259. Acesso em: 24 abr. 2023
SAVIOLI, Felicio et al. Há uma justificativa para o uso de heparina nos pacientes graves com COVID-19?. EDITORIAL ISSN: 1679-4508 Publicação Oficial do Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (São Paulo) 2020;18:1-2. Disponível em: https://doi.org/10.31744/einstein_journal/2020ED5758. Acesso em: 28 abr. 2023.
SHOLZBERG, Michele et al., Eficácia da heparina terapêutica versus heparina profilática na morte, ventilação mecânica ou internação em unidade de terapia intensiva em pacientes moderadamente enfermos com covid-19 internados no hospital: ensaio clínico randomizado RAPID. BMJ.14 de outubro de 2021;375:n2400. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34649864/. Acesso em: 15 mai. 2023.
SPYROPOULOS, Alex C. et al., Eficácia e segurança da heparina em dose terapêutica versus heparina profilática padrão ou em dose intermediária para tromboprofilaxia em pacientes hospitalizados de alto risco com COVID-19: ensaio clínico randomizado HEP-COVID. JAMA Intern Med 1º de dezembro de 2021;181(12):1612-1620. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34617959/. Acesso em: 10 mai. 2023.
UAPRASERT, N et al., Trombocitopenia induzida por heparina em pacientes com COVID-19: uma revisão sistemática e meta-análise. Sangue Adv. 9 de novembro de 2021. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34543382/. Acesso em: 12 mai. 2023.
YE, Qing et al. Epidemiological analysis of COVID‐19 and practical experience from China. Journal of medical virology, 01 de April 2020. Disponível em : https:// onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jmv.25813 . Acesso em: 12 abr. 2023.
1 Acadêmico do Curso de Farmácia, Universidade CEUMA.
2 Docente do Curso de Farmácia, Universidade CEUMA.